KR900002745B1 - 안정 주사용 진토제 조성물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 용액의 극성을 저하시키고 약리적으로 허용되며 물과 혼합될 수 있는 하드록시 유기용매 또는 수용성 폴리히드릭알코올 또는 당류를 안정제로 함유하는 4-아미노-5클로로-N-[2-디에틸아미노에틸]-2-(치환)알콕시]벤즈아미드 진토제(鎭吐劑)의 안정 주사액 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
의약의 형태에 따라 그 의약의 안정화 방법도 여러가지로 달라질 수 있다. 쉽게 산화되는 의약에 환원제를 첨가시키는 것은 이미 잘 알려진 방법이다. 아스코르브산은 용해된 산소함량이 적은 혼합용매를 사용함으로써 산화를 방지하여 왔다. 몇몇 마취제 에스테르의 분해(가수분해에 의해서)는 에스테르와 착염을 형성하는 카페인을 첨가시킴으로써 억제시킬 수 있다. 일련의 "파라벤(Paraben)"보존제 예컨대 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 부틸파라벤은 여러가지 제약 조성물에 사용되고 있는 잘 알려진 안정제이다. 예를들면, 브이. 엑커(V. Ecker)의 공동발명자의 미국특허 제 4,328,213호 (1982년 5월 4일자 특허)에는 주 사용 레배탈롤(labetalol) 제제를 안정화 시키기 위한 이들의 용도에 대하여 기재되어 있다.
여기에 기재된 안정제에 사용된 진토제는 공지의 화합물이요, 예를들어 1986년 1월 2일자 공고된 영국 특허출원 2,160,871호에 기재되어 있다.
메토클로프라미드(metoclopramide)는 2-위치에 메툭시기를 갖는것을 제외하고는 본 발명에 사용된 진토제와 협사한 구조를 가진 잘 알려진 진토제이다. 의사용 탁상 참고서(The Physicians' Desk Reference) 1982년 제36판, 1565-6년에는 나트륨비술파이트로써 안정화시킨 메토클로프라미드의 주사액에 관하여 기재 되어 있다.
1985년 11월 20일자 공개된 영국 특허출원 제 2,158,714호에는 주사용 메토클로프라미드 제제가 나트륨비술파이트에 의해서 안정화 되었다는 사실이 기재되어 있다. 여기에는 메토클로프라미드는 암 치료용 시스플라티늄(cisplatinum) 화학요법제와 연결되어 사용되며 시스플라티늄이 나트륨 메타비술파이트와 배합될 수 없다는 사실이 발견되었다고 기술되어 있다. 또한 놀랍게도 나트륨 메타비술파이트가 안정성에 크게 영얗을 끼치지 않고 주사용 메타클로프라미드 제제로부터 제거될 수 있다는 사실이 발견되었다고 언급되어 있다.
Chem. Pharm. Bull., 8, 504(1960)에 케이. 이께다씨는 바르비투르산염(barbiturate) 수용액에 비해서 유전률이 낮은 물- 에탄올 또는 물- 메탄올 용액에서 어떤 바르비투레이트의 안정성이 증대되었다는 연구결과를 보고 하였다.
또한, Chem. Pharm. Bull., 8., (1960)에서 케이. 이께다씨는 같은 바르비투르산염이 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글루코오즈, 만니톨 및 슈크로오즈의 수용액에서 안정성을 증대시킨다고 보고 있었다. 그런데 그의 연구에서 안정화가 매질의 유전률의 변화로 인한것만을 아니다는 사실이 밝혀졌다. 또한, 그는 브롬티몰청(bromthymol blue)의 알칼리 분해에 대한 J.Am.Chem.Soc. 중의 이.에스.아미스(E.S.Amis)외 공동연구자의 논문에 대하여 언급하였다. 아미스외 공동연구자는 마이너스 이가염료이온과 히드록시이온간의 반응은 메탄올-물과 에탄올-물 중에서는 유전상수에 관한 이론에 따라 반응하였으나 글리세롤-물의 혼합물에서는 활성화에너지가 유전률 이론에 역행한다는 사실을 발견하였다.
J.Am.Pharm.Assoc.,48,77(1959)에서 에이.디.마르커스(A.D.Marcus)외 공동연구자는 의약품 중에서의 혼합용매의 광범위한 용도와 활성성분의 안정성에 따른 이러한 용매계의 영향에 관한 정보가 비교적 적다는 사실에 대하여 언급하였다. 이들은 물의 일부를 비수성 용매로 대체시키면 만병통지약이 된다는 생각은 착각이며 이 사실은 아마비수성 용매의 성능에 대한 인식부족, 특히, 포함된 히드록시, 그렇지 않으면 용매화 분해 반응에 대한 인식부족에 기인된다는 것을 지적하였다. 물-프로필렌 글리콜 용액중에서 클로람페니콜의 수소이온 촉매 용매화 분해의 연구에서 이들은 그 수용액에 프로필렌 글리콜을 첨가시키면 클로람페니콜의 용매화 분해율을 증가시킨다는 사실을 발견하였다.
본 발명은 안정제로서 용액의 극성(유전률)을 감소시키는 약리학적으로 허용되고 물과 혼합할 수 있는 히드록시 유기용매 또는 수용성 폴리히드릭 알코올 또는 당류를 함유하는 하기 일반식(I)을 가진 진토제 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 비독성의 산부가염의 안정 수용액의 제조방법에 관한 것이다.
상기식에서, R1,R2및 R3는 각각 수소 또는 메틸기이고, R4는 수소, 탄소원자 수가 1-4개인 직쇄 또는 가지를 가진 알킬기 이거나 또는 R3가 수소일때 R4는 페닐이 될 수 있다. 적합한 유기히드록시 안정제로서는 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세롤과 만니톨등이 있다. 일반식(I)의 화합물들 중에 약리학적으로 특히 적합한 산부가염은 염삼염이다. 일반식(I)중의 가장 적합한 화합물은 R1,R2및 R3수소이고, R2가메틸인 화합물, 즉 4-아미노-2-(2-부탄올-3-일)옥시-5-클로로-N-[2-디에틸 아미노)에틸]벤즈아미드(Ia)이다. 매 ml당 일반식(I)의 화합물의 유리염기 5mg 당량을 함유하는 수성, 등장성(염화나트륨과/또는 텍스트로즈로서 조정한 등장성)이고 완충된(0.1M 시트레이트 및 인산염 완충액, pH 5.7및 6.5) 제제 중의 일반식(I)의 화합물은 장기간동안 보존하는데 부적합한 것으로 밝혀졌다. 대표적인 등장 제제 및 완충제제는 56。c 에서 8주동안 저장한 후에 각각 이들의 효능의 33% 와 40% 를 잃었다. 예를들면, 화합물(Ia)은 분자간 환화반응을 통하여 분해되어 단리 및 확인된 하기 일반식 (II)을 형성한다는 사실을 발견하였다.
다음 표 1 및 2는 등장성 염수중에서 또한 시트레이트 완충액중에서 화합물(Ia)에 대한 안정성 시험의 결과를 나타낸 것이다.
[표 1]
(a) 상기 수치는 2가지 시료의 평균치이다.
[표 2]
(a) 상기 수치는 2가지 시료의 평균치이다.
본 발명에 따라, 용액의 유전률(극성)을 감소시키기 위해 약리학적으로 허용되는 히드록시 유기용매 또는 수용성 폴리히드록 알코올 또는 당류를 첨가시킴으로써 일반식(I) 화합물의 주사용 안정 수성액제를 얻을 수 있음이 발견되었다. 적합한 히드록시 안정제는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 만니톨이며 가장 적합한 것은 글리세롤이다.
첨가될 히드록시 안정제의 양은 실질적으로 사용된 화합물에 따라 약 5% 에서 약 75% 까지 변화시킬 수 있다. 그러나, 약 5% 내지 약 30% 인 때가 적합하며, 약 10% 내지 약 20% 인 때가 가작 적합하다. 예를 들어 75% 의 에탄올을 함유하는 조성물이 가장 안정하기는 하나, 썩 많지않은 양의 에탄올을 정맥내 투여해도 부작용이 일어날 수 있기 때문에 훨씬 적은 양의 에탄올을 사용하거나 글리세롤과 같은 상이한 히드록시 용매를 사용하는 것이 좋다. 심지어 글리세롤이라도 많이 투여하면 부작용을 야기시킬 수 있으며 이 때문에 안정제를 약 10% 의 농도로 사용하는 것이 가장 바람직하다.
안정제제 1ml당 화합물(I)의 양은 특정 화합물에 따라서 1mg에서 약 50mg까지, 혹은 그 이상으로 변화시킬 수 있다. 적어도 1mg/ml 그리고 최고 약 40mg/ml로 사용하는 것이 바람직하다.
최종 조성물의 PH는 약 4 내지 약 7이어야 되며, 약 5.0 내지 6.7이 바람직하고, 가장 적합한 PH는 약 6.0 내지 약 6.5이다.
상기 제제에 임의로 보존제인 벤질 알코올 약 9mg/ml를 첨가시킬 수 있다. 이것은 만약 이 제제가 수회용 복용형태로 포장되어 있다면 특히 바람직스럽다.
일반식(I)을 가지는 화합물의 약리학적으로 허용되는 산부가염은 제약 분야에서 통상적으로 사용되는 어떠한 산으로부터도 유도될 수 있다. 적당한 염류는 황산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염 및 염산염 등이며, 가장 적합한 염은 염산염이다.
여기에 사용된 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 및 만니톨과 같은 히드록시 안정 화합물은 모두 상기제제의 유전률을 감소시킨다. 본 발명자들은 안정효과가 적어도 부분적으로는 본 제제의 감소된 유전률에 기인된다고 믿지만, 특정이론에 얽매일 의도는 갖고있지 않다.
일반식(I)의 화합물의 투여량은 특정 활성성분, 연령, 체중, 환자의 일반적인 건강상태, 질병의 증상에 따라 달라질 수 있으며 의사의 처방에 따라야 한다. 구토성 암의 화학요법제와 관련하여 매스꺼움과 구토를 예방하기 위하여 일반식(I)의 화합물을 1일에 수차례 약 1mg/kg 내지 약 50mg/kg양으로 투여할 수 있다.
본 발명의 실시예를 들면 다음과 같다.
[실시예 1]
성분 양/ml
화합물(Ia)의 염산염 5.51mg
글리세롤 200mg
수산화나트륨(0.01N) 65μ1
주사용수 적량을 가해 총1.00ml로 한다.
[제조방법]
적 합한 혼합기에 주사용수를 뱃치 용량(batch volume : 이하 1회 용량링라 함)보다 약간 많은 양으로 첨가시켰다. 물을 가열하여 10분동안 끓였다. 냉각시키는 동안 뚜썽을 덮고 물속에서 질소기포를 발생시킨 다음 상부의 질소가스를 배기시켰다. 물의 일부를 수거하여 혼합 요기에 물을 1회 용량의 약 70% 만 남긴다. 정량적으로 글리세롤을 첨가하면서 완전한 혼합이 이루어 질때까지 계속해서 교반시킨다. 활성성분과 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 용액을 최종용량으로 만든다음 살균막을 통하여 여과시키고 질소를 채운 살균용기에 충전시킨다.
[실시예 2]
성분 양/ml
화합물(Ia)의 염산염 5.51mg
글리세롤 200mg
수산화나트륨(0.01N) 70μ1
주사용수 적량을 가해 총1.00ml로 한다.
[제조방법]
적합한 혼합기에 주사용수를 1회 용량보다 약간 많은 양으로 첨가시켰다. 물을 가열하여 10분동안 끓였다. 냉각시키는 동안 뚜껑을 덮고 물속에서 질소기포를 발생시킨 다음 상부의 질소가스를 배기시켰다. 용기중에 1회 용량의 70% 만 남도록 물의 일부를 제거한다. 정량적으로 프로필렌 글리콜을 첨가하면서 완전한 혼합이 이루어질 때까지 계속해서 교반시킨다. 활성성분과 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 용액을 최종 용량으로 만든다음 살균막을 통하여 여과시키고 질소를 채운 살균용기에 충전시킨다.
[실시예 3]
성분 양/ml
화합물(Ia)의 염산염 5.51mg
글리세롤 200mg
수산화나트륨(0.01N) 55μ1
주사용수 적량을 가해 총1.00ml로 한다.
[제조방법]
적합한 혼합기에 주사용수를 1회 용량보다 약간 많은 양으로 첨가시켰다. 물을 가열하여 10분동안 끓였다. 냉각시키는 동안 뚜껑을 덮고 물속에서 질소기포를 발생시킨 다음 상부의 질소가스를 배기시켰다. 물의 일부를 수거하여 혼합용기에 물을 1회 용량의 약 70% 만 남긴다. 정량적으로 에틸 알코올을 첨가하면서 완전한 혼합이 이루어질 때까지 계속해서 교반시킨다. 활성성분과 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 용액을 최종 용량으로 만든다음 살균막을 통하여 여과시키고 질소를 채운 살균용기에 충전시킨다.
[실시예 4]
성분 양/ml
화합물(Ia)의 염산염 44.1mg
글리세롤 200mg
수산화나트륨(0.01N) PH 6.0 - 6.2로 조절
주사용수 적량을 가해 총1.00ml로 한다.
[제조방법]
적합한 혼합기에 주사용수를 1회 용량보다 약간 많은 양으로 첨가시켰다. 물을 가열하여 10분동안 끓였다. 냉각시키는 동안 뚜껑을 덮고 물속에서 질소기포를 발생시킨 다음 상부의 질소가스를 배기시켰다. 물의 일부를 수거하여 혼합용기에 물을 중에1회 용량의 약 70% 만 남긴다. 정량적으로 글리세롤 첨가하면서 완전한 혼합이 이루어질 때까지 계속해서 교반시킨다. 활성성분과 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 용액을 최종 용량으로 만든다음 살균막을 통하여 여과시키고 질소를 채운 살균용기에 충전시킨다.
[실시예 5]
성분 양/ml
화합물(Ia)의 염산염 11.0mg
글리세롤 350mg
수산화나트륨(0.01N) PH 6.0 - 6.2로 조절
주사용수 적량을 가해 총1.00ml로 한다.
[제조방법]
적합한 혼합기에 주사용수를 1회 용량보다 약간 많은 양으로 첨가시켰다. 물을 가열하여 10분동안 끓였다. 냉각시키는 동안 뚜껑을 덮고 물속에서 질소기포를 발생시킨 다음 상부의 질소가스를 배기시켰다. 물의 일부를 수거하여 혼합용기에 물을 중에1회 용량의 약 70% 만 남긴다. 정량적으로 글리세롤 첨가하면서 완전한 혼합이 이루어질 때까지 계속해서 교반시킨다. 활성성분과 수산화나트륨 용액을 첨가한다. 용액을 최종 용량으로 만든다음 살균막을 통하여 여과시키고 질소를 채운 살균용기에 충전시킨다.
[실시예 6, 7 및 8의 제조방법]
적당한 용기에 주사용수를 필요량의 80% 정도넣고 질소로써 충전시켰다. 교반하면서 글리세롤, 벤질 알코올 및 화합물(Ia)을 첨가하여 용해시켰다. 균일하게 교반하면서 계속해서 질소 NF로써 충전시켰다. IN 수산화나트륨 용액을 첨가시켜 용액의 PH를 6.3 0.2로 조절하였다. 주사용수로 이 요액을 소망하는 1회 용량이 되도록 조절하고 완전히 용해될 때 까지 교반하였다. 살균된 여과막을 사용하여 용액을 무균적으로 여과하고 살균된 여과용기에 여액을 수립하였다. 용액을 살균된 앰플내에 넣고 질소를 충전시킨다음 앰플을 밀봉하였다.
다음 표 3과 4는 본 발명의 몇몇 주사용 안정제제에 대한 안전성 데이타이다.
[표 3]
[표 4]
Claims (4)
- 제 1 항에 있어서, 안정제가 에탄올, 프로필렌, 글리콜, 및 글리세롤 중에서 선택되고 약5% -약30% (W/V)의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물의 제조방법.
- 제 2 항에 있어서, 구조식(Ia)의 화합물이 약 0.1-약4% (W/V)의 양으로 존재함을 특징으로 하는 조성물의 제조방법.
- 제 4 항에 있어서, pH 가 약6.0-6.5임을 특징으로하는 조성물의 제조방법.
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