HU198622B - Process for producing stable, injectable, antemetic composition - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-(2-butanon-3-il)-oxi-benzamid hányás ellenes hatású anyagok injekcióra alkalmas vizes oldatának előállítására, mely formált alak stabilizáló anyagként gyógyszerészetileg elfogadható, vízzel elegyedő egy- vagy többértékű alkoholt tartalmaz, amely az oldat polaritását csökkenti. A készítmény kívánt esetben tartósító adalékot is tartalmaz.

A gyógyszerek stabilizálására alkalmazott eljárások igen sokfélék lehetnek a gyógyszer jellegétől függően. Jól ismert példa a könnyen oxidálható gyógyszerhez való redukálószer adagolása. Az aszkorbinsav oxidációval szembeni stabilizálása olyan oldószerelegy alkalmazásával történik, amelynek oldott oxigéntartalma alacsony. Bizonyos érzéstelenítő hatású észterek bomlását (hidrolízisét) koffein adagolással akadályozzuk meg, mert ez az észterekkel komplexet képez. A .parabén típusú szerek, mint például a metil-parabén, etil-parabén, propil-parabén és butil-parabén ismert stabilizáló anyagok, amelyeket számos gyógyszerészeti formált alakban alkalmaznak. A 4 328 213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban például (V. Ecker és munkatársai, benyújtva 1982. májuB 4.) injektálható labetalol formált alakot írtak le, amelyben a fenti anyagokat alkalmazzák stabilizálószerként.

A találmány szerinti eljárásban készült stabil formált alakban felhasznált hányás ellenes hatású szerek ismert anyagok és például a 2 160 871 A számú brit közzétett szabadalmi leírásban (közzétéve 1986. január 2.) leírták őket; a szabadalmi leirést referenciaként adjuk meg.

A metoclopramid jól ismert hányás ellenes hatású szer, amelynek szerkezete a találmány szerinti eljárásban leírt hatású szerekéhez hasonló, azzal az eltéréssel, hogy a 2-helyzetben metoxicsoportot tartalmaz. A Physicians’Desk Reference, 36. kiadás, 1982, 156-6 old., közleményben leírták, hogy az abban az időben forgalmazott injektálható metoclopramid formált alakban nátrium-metabiszulfitot alkalmaztak stabilizálószerként.

A 2 158 714 A számú brit közzétett szabadalmi bejelentésben (közzétéve 1985. november 20.) ugyancsak leírták, hogy az injektálható metoclopramid formált alakot nétrium-metabiszulf ittál stabilizálják. A metoclopramidot rákellenes terápiában ciszplatinéval együtt alkalmazták és kimutatták, hogy a ciszplatina összeférhetetlen a nátrium-metabiszulfittal. Ugyancsak megállapították, hogy meglepő módon a nétrium-metabiszulfit az injektálható metoclopramid formált alakból a stabilitás befolyásolása nélkül elhagyható.

K. Ikeda Chem. Pharm. Bull., 8, 504 (1960, közleményében kimutatta, hogy bizonyos barbiturátok megnövekedett stabilitást mutatnak kisebb dielektromos állandójú viz->

-etanol vagy víz-metanol oldatokban mint vizes oldatokban.

K. Ikeda Chem. Pharm. Bull., 8, (1960) közleményében kimutatta, hogy bizonyos barbiturátok megnövekedett stabilitásúak etilénglikol, propilénglikol, glicerin, glükóz, mannit és szacharóz vizes oldatában. De ez a tanulmány kimutatta, hogy a stabilitás megnövekedése nem egyedül a közeg dielektromos állandójának megváltozásával indokolható.

Ezen túlmenően idézi E. S. Amis és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 63, 2621 (1940) közleményét, amelyben a brómtimolkék alkalíkus lebomlását írták le. Amis és munkatársai kimutatták, hogy a negatív kétértékű festék ion és hidroxid ion közötti reakció egyezésben van a metanol-víz és etanol-viz elegyben az elmélettel, de a glicerin-viz elegyben az aktiválási energia a dielektromos konstanssal kapcsolatos elmélettel ellentétes.

A. D. Marcus és munkatársai a J. Am. Pharm. Assoc., 48, 77 (1959) közleményükben leírták, hogy .a gyógyszerészetben á'formált alakokban igen sokféle oldószert alkalmaznak széleskörűen, de igen kevés az információ arról, hogy ezek az oldószer rendszerek milyen hatást fejtenek ki az aktív hatóanyagok stabilitására. Kimutatták, hogy azt a hatást, amit a víz egy részének nemvizes oldószerre való kicserélése okoz, megmagyarázhatatlannak minősíteni téves, és ez a nem vizes oldószerek hiányos ismeretéből ered, amelyek, kiilönösen a hidroxil-tartalmúak, képesek résztvenni vagy befolyásolni a szolvolitikas reakciókat. A kloramfenikol viz-propilénglikol elegyben hidrogén ion katalízissel lejátszódó hidrolízisét tanulmányozták és kimutatták, hogy vizes oldathoz propilénglikolt adagolva a kloramfenikol szolvolizisének sebessége megnőtt. A találmány szerinti hatóanyag stabil alakját eddig nem ismertették.

A találmány tárgya eljárás stabil, injektálható vizes formált alak előállítására, amely az (I) képletű hányinger csökkentő hatású vegyület nem toxikus gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját, és stabilizáló szerként egy gyógyszerészetileg elfogadható vízzel elegyedő egy- vagy tőbbértékű alkoholt tartalmaz, amely utóbbi az oldat polaritását (dielektromos állandóját) csökkenti. Előnyösen alkalmazható szerves hidroxilcsoport tartalmú stabilizáló anyag az etanol, a propilénglikol és a glicerin, amelyek közül a legelőnyösebb a glicerin. Az (I) képletű anyag különösen előnyösen alkalmazható gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója a hidroklorid só. Az (I) képletű hatóanyag a 4-amino-2-[(butanon-3-il)-oxi]-5-k lór-N- [ 2- (d ie til-amino )-e til ]-benzamid.

Az (1) képletű vegyület vizes, izotóniás (az izotóniás feltételeket nátriumklorid éa/vagy dextróz segítségével biztosítva) és puffereit (0,1 mólos citrát és foszfát pufferek, pH=7,5 és 6,5) formált alakjai, amelyek 5 mg/kg mennyiségű (I) képletű szabad bá3

HU 198622 Β zis formájú hatóanyaggal ekvivalens hatóanyagot tartalmaznak, alkalmatlannak bizonyultak a hosszú stabil tárolásra. Az izotóniás és pufferolt formált alakok jellemzően hatásosságuk 33% illetve 40%-át vesztik el 8 héten át 56 °C-on való tárolás során. Az (I) képletű hatóanyag esetében például azt találtuk, hogy intramolekuláris ciklizáció során bomlik, amelyben a (II) képletű vegyület keletkezik, amelyet izoláltunk és azonosítottunk.

Az 1. és 2. táblázatokban közöljük az (I) képletű vegyület stabilitási adatait izotóniás sóoldat formált alakban illetve citrát puffer alkalmazásával készült formált alakban.

1. táblázat (I) képletű vegyület (5 mg/ml) stabilitása vizzel és izotóniás sóoldattal készült formált alakban 56 °C-on

Idő (hét)	Maradó % (a) (viz)	Maradó % (a) (izotóniás sóoldat)
Kezdeti	100.0	100.0
1	97.4	96.0
2	95.5	91.6
4	90.8	83.5
8	80.5	66.9
(a) A	megadott adatok két	vizsgálat ered-
menyének átlagértékei.
	2. táblázat
(I) képletű vegyület (5 mg/ml) stabilitása 0,01 mólos citrát pufferekben 5,7 és 6,5 pH
	értéken és 56 °C	:-on
Idő	Maradó % (a)	Maradó % (a)
(hét)	(pH 5,7)	(pH 6.5)
Kezdeti	100.0	100.0
1	94.8	93.6
2	87.8	87.9
4	77.2	77,5
8	58.9	60.3

(a) A megadott adatok két vizsgálat eredményének átlagértékei.

A találmány szerinti eljárásban ügy találtuk, hogy az (I) képletű vegyületből stabil, injektálható vizes formált alak készíthető gyógyszerészetileg elfogadható hidroxilcsoport tartalmú szerves oldószer vagy vízben oldható polihidroxil alkohol adagolásával, amely az oldat dielektromos állandóját (polaritását) csökkenti.

Előnyösen alkalmazható hidroxilcsoport tartalmú stabilizálószerek az etanol, a pro4 pilénglikol és a glicerin, amelyek közül különösen előnyős a glicerin.

A hidroxiltartalmú stabilizálószer menynyisége 5%~75% lehet az alkalmazott vegyület típusától függően. Az alkalmazott stabilizálöszer mennyiség előnyösen 5%-30%, különösen előnyösen 10%-20%. Például azt találtuk, hogy a 75% etanolt tartamazó formált alakok a legstabilabbak közé tartoznak, azonban a már kis mennyiségű etanol intravénás adagolásából eredő potenciális káros mellékhatások miatt előnyösebbnek látjuk kisebb mennyiségű etanol alkalmazását, sőt más hidroxilcsoport tartalmú oldószer, mint például glicerin, alkalmazását. Még a glicerin is, amennyiben nagy dózisban alkalmazzák, nem kívánt mellékhatásokat okozhat, és emiatt a stabilizálószer legelőnyösebb alkalmazási koncentrációja körülbelül 10%.

Az (I) képletű vegyület mennyisége a stabil formált alakban 1-50 mg/ml, sőt az adott vegyülettől függően még ennél is nagyobb lehet. Előnyösen legalább 1 mg/ml maximum 40 mg/ml hatóanyagtartamú formált alakokat alkalmazunk.

A végső formált alak pH értéke 4-7, előnyösen 5,0-6,7 közötti érték. A formált alak pH értéke legelőnyösebben 6,0-6,5 közötti.

Kívánt esetben körülbelül 9 mg/ml tartósító benzilalkoholt adhatunk a formált alakhoz. Ez különösen kívánatos, amennyiben a formált alakot többszörös dózis formában csomagoljuk.

Az (I) képletű hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit bármely, a gyógyszerészeiben szokásosan alkalmazott savval készíthetjük. Előnyösen alkalmazható sók a szulfátok, maleátok, tartarátok, citrátok és hidrokloridok, amelyek közül a hidroklorid a legelőnyösebb.

Az alkalmazható hidroxilcsoport tartalmú stabilizálószerek például az etanol, a propilénglikol és glicerin amelyek valamennyien csökkentik a formált alak dielektromos állandóját. Úgy véljük, hogy a stabilizáló hatás legalább részben a formált alak csökkentett dielektromos konstansának tudható be, azonban nem kívánunk semmilyen elméletet ezzel kapcsolatban felállítani.

Az (I) képletű aktív hatóanyag dózisa függ az anyag minőségétől, a kezelt beteg korától, tömegétől és általános egészségi állapotától valamint a betegség súlyosságától, és azt a kezelőorvos határozza meg. A gyomorban adagolt rákellenes szerekkel együtt járó hányinger és hányás megelőzésére az (I) képletű aktív hatóanyagot általában körülbelül 1 mg/kg körülbelül 50 mg/kg testtömeg dózisban adagolják naponta több alkalommal.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk.

HU 198622 Β

1. példa

3. példa

Alkotó anyag

Mennyiség/ml

Alkotó anyag

Mennyiség/ml (I) képletű vegyület hidroklorid ja glicerin nátriumhidroxid (0,01 n) injekcióban alkalmazható víz

5.51 mg 200 mg mikro 1 1.00 ml—

-re kiég.

5-(I) képletű anyag hidroklorid ja etilalkohol nátriumhidroxid (0.01 n) injekcióhoz alkalmas víz

5.51 mg 200 mg mikro 1 1.00 mire kiég.

Formálási eljárás

Alkalmas reakcióedénybe feleslegben vett injekcióra alkalmas vizet teszünk. Forráspontig melegítjük és 10 percig forraljuk. Lehűlés közben befedjük a tartályt és a vízen nitrogént buborékoltatunk át, valamint nitrogénáramot biztosítunk a felszín felett. Kivesszük a tartályból a víz egy részét, a tartályban hagyjuk a formált alakhoz szükséges víz mennyiségének körülbelül 75%-át. Folyamatos keverés közben beadagoljuk a szükséges glicerin mennyiséget és egységes elegyet hozunk létre. Beadagoljuk az aktív hatóanyagot és a nátriumhidroxid oldatot. Kiegészítjük az oldatot a végső térfogatra, sterilizáló membránszűrőn átszűrjük és nitrogénáram alatt steril ampullákba töltjük.

2. példa

Alkotó anyag Mennyiség/ml (I) képletű vegyület hidroklorid propilénglikol nátriumhidroxid (0.01 n) injekcióra alkalmas víz

5.5x1 mg 200 mg 70 mikro 1

1.0 ml-re kiég.

Formálási eljárás

Alkalmas edénybe injektálható vizet mérünk. Forráspontig melegítjük és 10 percig forraljuk. Hűtés közben lefedjük a tartályt, nitrogént buborékoltatunk a vízbe és nitrogént vezetünk a felszín fölé. Kivesszük a víz egy részét úgy, hogy a formáláshoz szükséges víz körülbelül 75%-a maradjon a tartályban. Keverés közben a vízhez adjuk a szükséges teljes propilénglikol mennyiséget és egységes elegyet hozunk létre. Ezután adagoljuk az elegyhez az aktív hatóanyagot és a nátriumhidroxid oldatot. Az oldatot a vízzel a kívánt térfogatra egészítjük ki és sterilizáló membránszűrőn leszűrjük. Ezután steril ampullákba töltjük nitrogén atmoszféra alatt.

Formálási eljárás ¹⁵

Alkalmas tartályba injektálható vizet mérünk és forráspontig melegítjük, majd 10 percig forraljuk. Hűtés közben lefedjük a tartályt és nitrogéngázt buborékoltatunk a vízbe, valamint nitrogéngázt vezetünk a felszín fölé. Kivesszük a viz egy részét úgy, hogy a formáláshoz szükséges vízmennyiség körülbelül 75%-a maradjon a tartályban. Ezután keverés közben hozzáadjuk a teljes szükséges etanol mennyiséget és egységes elegyet hozunk létre. Az elegyhez hozzáadagoljuk az aktív hatóanyagot és a nátriumhidroxid oldatot majd a térfogatot megfelelő mennyiségű vízzel a kívánt értékre egészít30 jük ki. A kapott oldatot sterilizáló membránszűrön leszűrjük és nitrogén atmoszférában steril ampullákba töltjük.

4. példa

Alkotó anyag Mennyiség/ml (I) képletű anyag 40 hidrokloridja glicerin nátriumhidroxid (0.01 injektálható víz 45

44.1 mg 200 mg

n) pH 6.0-6.2·

-ig

1.00 ml-re kiég.

Formálási eljárás

Alkalmas tartályba bemérünk injektálható vizet és forráspontig melegítjük majd 10 percig forraljuk. Hűtés közben lefedjük az edényt, nitrogént buborékoltatunk át a vizen és nitrogéngázt vezetünk a felszín fölé, Ki55 vesszük a víz egy részét úgy, hogy a formáláshoz szükséges viz körülbelül 75%-a maradjon a tartályban. Keverés közben beadagoljuk a teljes glicerin mennyiséget és egységes elegyet hozunk létre. Ezután adagoljuk (50 be az aktív hatóanyagot és a nátriumhidroxid oldatot. Kiegészítjük vizzel az oldatot a végső térfogatra majd átszűrjük sterilizáló membránszűrőn, és nitrogén atmoszférában steril ampullákba töltjük,

HU 198622 Β

5. példa

8. példa

Alkotó anyag

Mennyiség/ml

Alkotó anyag Mennyiség/ml

(I, képletű vegyület	5
hidrokloridja	11.0 mg
glicerin	350 mg
nátriumhidroxid (0.01 n)	pH 6.0-6.2
injektálható viz	1.00 mire kiég. 10

(I) képletű vegyület hidrokloridja glicerin benzilalkohol nátriumhidroxid (1.0 n) injektálható víz

27.56 mg 100.0 mg 9.0 mg pH 6.3+0.2 1.00 ml-re kiég.

Formálási eljárás
Alkalmas tartályba	injektálható vizet	15
mérünk és forráspontig	melegítjük majd 10
percig forraljuk. Hűtés	közben lefedjük a
készüléket és nitrogént	buborékoltatunk a
vizen keresztül, valamint	nitrogént vezetünk
a felszín fölé. Ezután kivesszük a viz egy részét úgy, hogy a szükséges teljes víz-	20
mennyiség körülbelül 755f	l-a maradjon a tar-
tályban. Keverés közben	adjuk a vízhez a
glicerin teljes mennyiségét, majd a kapott
egységes elegyhez adjuk	hozzá az aktiv ha-	25
tóanyagot és a nátriumhidroxidot. Kiegészít-
jük az oldatot a kívánt	végsó térfogatra és
átszűrjük sterilizáló membránszűrön. Végül
nitrogén atmoszférában töltjük.	steril ampullákba	30
6. példa
Alkotó anyag	Mennyiség/ml	35
(I) képletű vegyület hidrokloridja	1.1025 mg
glicerin	100 mg
benzilalkohol	9.0 mg	-10
nátriumhidroxid (1.0 n)	pH 6.3±0.2
injektálható víz	1.00 ml-re
	kiég.	45
7. példa
Alkotó anyag	Mennyiség/ml
(I) képletű anyag hidrokloridja	11.025 mg	50
glicerin	100 mg
benzilalkohol	9.0 mg
nátriumhidroxid (1.0 n)	pH 6.3+0.2
injektálható víz	1.00 ml-re	55
	kiég.

A 6., 7. és 8. példák formálási eljárása

Egy tartályba bemérjük a szükséges összes injektálható vízmennyiség 80%-át és nitrogént rétegezünk föléje. Ezután keverés közben feloldjuk a glicerint, a benzilalkoholt és az (I) képletű vegyületet. Az adagolás közben a homogenitást keveréssel biztosítjuk és a folyamatos nitrogénáramot fenntartjuk. Az oldat pH értékét 1 n nátriumhidroxid oldat adagoláséval 6,3±0,2 értékre állítjuk . be. Az oldat térfogatát injektálható vízzel a kivánt térfogatra kiegészítjük és a teljes oldódás eléréséig tovább keverjük. Sterilizáló membránszűrőn az oldatot leszűrjük és a szűrletet steril tartályba gyűjtjük, majd nitrogén atmoszférában steril ampullákba töltjük és az ampullákat leforrasztjuk.

Az alábbi 3. és 4. táblázatban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított formált injektálható alakok stabilitási adatait.

3. táblázat (I) képletű vegyület (5 mg/ml) etanol-viz elegyekben készült formált alakjának stabilitása 56 °C-on

Etanol/-	Számított	Maradó	Maradó
/víz	dielekt-	aktív	aktív
(térf/-	romos	anyag %	anyag »
/térf)	állandó	(4 hét)	(8 hét)
0/100	78.5	94.9	89.4
25/75	64.9	98.7	97.5
50/50	51.4	99.5	99.1
75/25	37.8	99.6	99.6

HU 198622 Β

4, táblázat (I) képletű vegyület (5 mg/ml) stabilitása propilénglikol-viz és glicerin-víz elegyben 56 °C-on

Oldó- szer	Számított dielekt- romos állandó	Maradó aktív anyag % (4 hét)	Maradó aktív anyag % (8 hét)
Víz	78.5	94.9	88.1
25% (t/térf) propilénglikol	67.3	97.7	96.8
5% (t/térf) glicerin	76.3	95.1	90.9
15% (t/térf) glicerin	71.8	96.5	94.2
25% (t/térf) glicerin	71.4	96.8	95.3

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a 4-amino-2-[(2-butanon-3-il)-oxi]-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy stabilizálószerként etanolt, propilénglikolt vagy glicerint alkalmazunk 5-30 t/térf% mennyiségben.

20 (E: 1986. 04. 07.)

3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-

4 t/térf% hatóanyagot alkalmazunk.

(E: 1987. 03. 10.)

25 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formált alak pH értékét 5,0-6,7 közötti értékre állitjuk be.

(E: 1986. 04. 07.)

5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal

30 jellemezve, hogy a formált alakban az (I) képletű vegyületet hidroklorid só formában alkalmazzuk és a pH érték 6,0-6,5 közötti.

(E: 1986. 04. 07.)

5 - (I) képletű vegyület - hányás ellenes hatóanyag gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója stabil injektálható vizes' oldat formált alakjának előállítására mely kivánt esetben tartósító adalékot is tartalmaz, azzal

10 jellemezve, hogy a hatóanyagot az oldat dielektromos állandóját csökkentő gyógyszerészetileg elfogadható vízzel elegyedő egy vagy többértékü alkohollal, mint stabilizálószerrel keverjük össze.

15 (E: 1986. 04. 07.)

6. A 2. vagy 5. igénypont szerinti eljárás,

35 azzal jellemezve, hogy a formált alakban a glicerint 10 térf% mennyiségben alkalmazzuk. (E: 1987. 03. 10).

7. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formált alakban tartósító

40 adalékként benzilalkoholt alkalmazunk.

(E: 1986. 04. 07.)

8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formált alakban 9 mg/ml mennyiségű benzilalkohol tartósító adalék45 anyagot alkalmazunk.