JPS61103825A - ブロモクリプチン含有眼料用製材 - Google Patents

ブロモクリプチン含有眼料用製材

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JPS61103825A
JPS61103825A JP60238578A JP23857885A JPS61103825A JP S61103825 A JPS61103825 A JP S61103825A JP 60238578 A JP60238578 A JP 60238578A JP 23857885 A JP23857885 A JP 23857885A JP S61103825 A JPS61103825 A JP S61103825A
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JP
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lyophilizate
bromocributine
free
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ppw
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JP60238578A
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English (en)
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トーマス・カバナツク
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Sandoz AG
Original Assignee
Sandoz AG
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、新規製剤、特に例えば緑内障の処置におけ
る点眼剤に好適なブロモクリブチンを含有する新規製剤
に関するものである。
〔先行技術〕。
ブロモクリブチン（２−ブロモ−α−エルゴクリブチン
として公知であり［メルク・インデックスＣＭｅｒｃｋ
　　Ｉ　ｎｃｌｅｘ）第１０版、＋３８６参照］、メル
シート塩としてパルロデル（Ｐ　ａｒｌｏｄｅｌ）また
はプラビデル（Ｐ　ｒａｖｉｄｃｌ）の商標で市販され
ている）は、公知のドーパミン作用性剤である。最近ブ
ロモクリブチンは、０．００１〜１．０％の濃度で兎の
耳に局所点滴して用量および時間に関連した眼内圧力の
減少を引き起こすこと［ボッターら、フエデレーンヨン
・プロノーディンゲス（ＦｅｄＰｒｏｃ、）４１＠（４
）１０５７、アブストラクト４５９９（＋９８２）カレ
ント・アイ・リサーチ（Ｃｕｒｒ、Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、）
２巻（５）２８１−２８８（１９８１−８２）参照］、
ならびに１．２５Ｑの用量でひとボランティアに経口投
与すると瞳孔直径が変化せずに眼内圧力の顕著な減少を
もたらすこと［メッキら、ラノセット（Ｌａｎｃｅｃ）
　１９８３　／　Ｉ、１２５０−１２５１３ができるご
とから明らかなように、緑内障の処置において何望なａ
耐性のあることが示された。
しかしなから、この育望な有用性にしかかわらず、緑内
障の処置において実際にブロモクリブチ／を用いるのに
適した用量形態が無いため実用化は非常に困難であった
。すなわち、経口投与となると、ブロモクリブチンの効
力は例えば一般的なドーパミン作用性およびプロラクチ
ン分泌抑制活性のような他の医薬上の効果面が発揮され
ることになる。これは緑内障の処置のみを必要とする対
象にとっては明らかに望ましくないことでなる。
緑内障における投与用に明らかに選へるものとしては直
接点眼用の局所形態がある。しかしながら、実際に臨床
適用する場合、このような形態は安定性、患者のコンプ
ライアンスおよび耐性の必要基準ならびに一般患音の使
用可能性を満たすことを必要とする。ブロモクリブチン
の場合、これらの基準を満たす直接点眼剤に適した形態
の開発は、周知のように」二紀薬剤およびその酸付加塩
の；１′：溶性のノこめにはばまれている。特に、例え
ばメルシート形のブロモクリブチンは、例えば点眼製剤
のような点眼薬に用いられる従来からの媒質に実際的な
放出系を開発できる程充分には溶けないことが判明して
いる。すなわち、従来からの媒質中ではＪ離形または酸
付加塩形のブロモクリブチンは急速に沈澱するため、使
用する予定の点眼剤をその場で製造し、直ちに点眼しな
ければならない。
この問題については、ボッターらが、５％グルコース水
溶液に溶かしたブロモクリブチンを用いて実施した研究
（前出）において触れている。効果を達成するためには
急速な点眼が不可欠であった。
また、チオマーサル／ポリビニルピロリ−トン／メタン
スルホン酸／１０％Ｎ　ａ　ＣＱ担体からなろブロモク
リブチン点眼放出系を用いたその後の報告において［ラ
ノゼソト（Ｌａｎｃｅｔ）、１９８４年２月４日、２８
７〜２８８］、同蕃咎はそこで直面し　　　　　　　　
　　　　　　また不充分な患者の耐性に特に注目してい
る。
明らかにこのような系は、通常の臨床療法または■諸に
よる自己適用に全く適していない。これまでより長い期
間にわたる貯蔵を可能とし、また、前車で好便な使用お
よび投与ならびに許容し得る患者のコンプライアンスお
よび耐性を可能にする放出系の開発は、緑内障の処置に
おけるブロモクリブチンの実際の治療適用１ことって不
可欠なことである。適用可能な従来からの系が無いため
、前述の問題への新規で革新的なアプローチの研究が。
必要となる。
「発明の開示コ この発明によると、驚くべきことに、ブロモクリブチン
の凍結乾燥剤に保存剤として塩化ヘンザルコニウムを用
いると、等強性媒質中で再構成する（例えば溶解）と、
点眼剤に非常に適した、ずなわら、眼に適用した場合耐
性が良好であり、驚くべきことに、常温で、例えば数日
またはそれ以上の期間にわたるこれまでより長い期間に
わたって安定した製剤をらたらず凍結乾燥物を得られる
ことがわかった。
したがって、この発明は、点眼剤に好適て、それ自体長
期間例えば数カ月または数年にねノー−で貯蔵され得る
ため、貯蔵や輸送が適度に可能であり、医師または患者
により容易に点眼薬の最終形態を製造する（等優性担体
を用いて凍結乾燥物をもどす）ことができるブロモクリ
ブチン放出系（すなわち、凍結乾燥物および等優性担体
からなる）を提供するものである。さらに、もどして得
られる製剤は、例えば前述のようにそれ自体安定してい
るため、この発明の系もまた、特殊な投与技術（例えば
、点眼速度に関して）を必要とせず、結果的に薬剤の優
れんｆｉｌ用能および効果を伴なうことになる。この発
明の凍結乾燥物およびこれから直接製造し得る製剤は、
特にこれまで直面してきた小皆のコンプライアンス、耐
性およびａ耐性の問題を解決するしのである。
したがって、最ら広範な局面においてこの発明は次のも
のを提供する。
ｉ）活性成分としてブロモクリブチンまたはその酸付加
塩を含存する凍結乾燥物であって、この凍結乾燥物を等
張性担体中で再構成することにより、例えば緑内障の処
置における点眼剤に好適な安定した製剤をもたらし得る
もの。
勿論、この発明の凍結乾燥物をもどして得られる製剤が
点眼剤に適するものであるためには、個々の凍結乾燥物
の成分［例えば、ブロモクリブチンの酸付加塩形が１）
として用いられる場合、特定の塩形懸並びに他の成分、
例えば後述の成分■ｌ）およびｉｖ）　］と再構成に使
用する担体が再構成後の点眼剤にそれ自体適しているこ
と、すなわち、もどして到達した最終用量濃度の点眼剤
に適したものでなければならない。この基準を満たすブ
ロモクリブチン酸付加塩は、例えばメルシートのように
、眼に局所投与される薬剤として使用に適することが一
般に当業界で公知のらのを含む。
一般にこのような塩形態は、遊離化合物のものと同じか
または類似したオーダーの活性および生物学的利用能の
レベルを存する。
ウ　　　　　　　　　　　　　　この発明の凍結乾燥物
をもどして得られる製剤は安定、すなわち、５または７
日以上で例えば１０Ｂよでの期間にわたり周囲層１庭て
貯蔵ｕＪ能てあり、例えば変色または沈澱のような質低
１・の重要な現われもなく、特に例えば沈澱または分解
による活性成分の重大な喪失ももたらさない。すなわち
、この発明による製剤であって保存剤として塩化ヘノザ
ルコニウムを含有する製剤は、５℃で７ないし１４日、
２１日以内もしくはそれ以上の期間、または周囲温度で
５ないし７日、１０日以内もしくはそれ以上の期間安定
しており、例えば変色または沈澱のような観察し得る質
低下の重大な現われもなく、また特に例えば沈澱や分解
による例えばブロモクリブチンメンレートのような活性
成分の重大で決定的な喪失もなく、あったとしても、例
えば１０％ま几はそれ以下のオーダーである許容範囲内
の喪失ですむ。これは例えばチオマサルのような池の保
存剤を含むが他の点ではこの発明の凍結乾燥物と均等な
凍結乾燥物を再構成して得られる製剤の等量と対照的で
ある。
この発明による、保存剤として塩化ペンザルコ　　　　
　　　　　　　　　　コニウムを含有する凍結乾燥物を
もどして得られる製剤はまた、例えば動物における急性
眼刺激試験の結果によるか、または臨床試験において観
察らしくは患者により報告された眼の耐性により明らか
なように、例えばチオマーサルのような他の保存剤を含
有する凍結乾燥物をもどして得られん製剤と比べて、改
善された患者のコンプライアンスおよび特に著しく改善
された点眼後の耐性を何することを示している。
前述によると、この発明はさらに特異な態様として次の
ものを提供する・ ■）保存剤として塩化ベンザルコニウムを含有する前述
の凍結乾燥物、および、 ■）活性成分としてブロモクリブチンまたはその酸付加
塩、およびＩｌ）保存剤として塩化ヘンザルコニウムを
含有する凍結乾燥物であり、この凍結乾燥物が等張性担
体中で再構成され、例えば緑内障の処置における点眼薬
に適した製剤をもたらすことができるしの。
この発明の凍結乾燥物のうち、１）として好ましいのは
ブロモクリブチンメンレートである。この発明による好
ましい凍結乾燥物は、単−保存剤として塩化ベンザルコ
ニウムを含有゛４゛る。
［塩化ヘンザルコニウムは、一般式 ＣａＨｓ−ＣＨ−ＮＲ（ＣＨ３）’ｔ・ＣＱＣ式中、Ｒ
＝Ｇｏ−＋ｓアルキル）で普通示される第四級アノモニ
ウム塩の公知混合物に対して広く知られている名称であ
るーフィートラー・レキノコン・デル・ヒルフストッフ
ｘ　（Ｆｉｅｄｌｅｒ−Ｌｅｘｉｋｏｎ　　ｄｅｒＨ１
ｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）第２版Ｉ巻、ｐ１６９参照コ。
この発明による特に好ましい凍結乾燥物は、１１１）凍
結乾燥可能な酸、１）前記酸とのブロモクリブチン酸付
加塩、およびｉｖ）凍結乾燥マトリックス物質を含有す
る［ここて成分ｉ）、自ｌ）およびｉｖ）はいずれにせ
よ既に論した点眼剤としての適性基準を満たすものでな
ければならない。］。
この発明の凍結乾燥物中の非常に好ましい成分■ｌ）は
メタンスルボッ酸てあり、この場合１）はブロモクリブ
チンメンレートである。
好ましい成分ｉｖ）は、特にポリヒニルピロリドンのよ
うなポリマー性マトリックス物質である。
マトリックス物質として用いるのに通したポリビニルピ
ロリドンは公知であり、例えば爾標名「コリトノ（Ｋｏ
ｌｌｉｄｏｎ）　ｊて製剤用として商業的に入手可能で
あるーフィートラー・レキノコノ・デル・ヒルフストノ
フｘ　（Ｆｉｅｄｌｅｒ　　Ｌｅｘｉｋｏｎｄｅｒ　　
Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ）第２版、第［巻５２６および
５２７頁および第１巻７４８〜７５０頁参照。この発明
の凍結乾燥物中に用いる好ましいポリビニルピロリドン
は、西ドイツ国６７００ルトヒークノヤフエン／アール
・ノー在バスフ・アー・ゲー（ＢＡＳＦ　　ＡＧ）社か
ら人手し得る製品［コリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）Ｊ　
Ｉ　７　　ＰＦである。
成分ｉ）およびｌｉ）は、ｉ）中のａ離ブロモクリブチ
ンの量に基づき、この発明の凍結乾燥物中に好ましくは
約１：Ｏ，１〜２０、さらに好ましくは約１：０．５〜
１．５、最も好ましくは約１．ｌｐｐｗ（パーツ・バー
・ウェイト）の比率で存在する。
酸ｉｉｉ）は、好ましくはもどして得り製剤がｐＨ約３
５〜約４５、好適には約４．０を有するような量で存在
する。
成分１）および１１１）は、１）中の遊離ブロモクリブ
チンの鼠に括−ノさ、好適には約ｌ　（）　１〜１０、
好ましくは約１０１〜０５、さらに好ましくは約１：０
．３ｐｐｗの比率で存在する。成分ｌ）およびｉｖ）は
、ｉ）中の遊離ブロモクリブチンの量に基づき、好適に
は約１−２５〜５００、好ましくは約１５０〜２００、
さらに好ましくは約ｌ　１００　ｐｐｗの比率で存在す
る。
この発明の凍結乾燥物は、好適には約０１〜約５０、好
ましくは約０５〜約２．０、特に好ましくは約１．０重
量％の遊離ブロモクリブチンまたは等量の酸付加塩を含
有する。
点眼を目的とする場合、この発明の凍結乾燥物を好適に
は固定（ｆｉｘｅｄ）単位形態、すなわち、予め決めら
れた量の凍結乾燥物および予め決められＬ量の例えばブ
ロモクリブチンメンレートのような活性成分をそれぞれ
含有する分離形態に包装する。それぞれの固定単位を、
予定の容積の等張性担体を用いてらどし、点眼を目的と
した、予定の　　　　　　　　　　　　　　１濃度を存
する例えばブロモクリブチンメンレートのような活性成
分を含有する製剤を得る。
３固定単位は、例えば凍結乾燥物約１ｑに対して担体的
０．０５〜０．０１ｚｆ！、好ましくは凍結乾燥物約１
ｚｇに対して約０．０４、より好ましくは０．０２ｚｆ
！の割合で等張性担体中でにもどすために、凍結乾燥物
を約１．０〜約１１００ｚ含有する、のが好適である。
すなわち、好適な固定単位は、４または２ｘＱの担体中
でもとす場合は凍結乾燥物を１１００ｔ、または２また
はＩｄの担体中でらどす場合は凍結乾燥物５０ｘｙを含
有し得る。凍結乾燥物か例えば約１重１％の遊離ブロモ
クリブチンまたは等量の酸付加塩を含有する場合、得ら
れた点眼用製剤は等量の約０．０２５％または約ｏ０５
％の８Ｍブロモクリブチンを含有する。
好ましくは、らどした製剤を滴剤形態、例えば１回の滴
剤処置形熊で、各店か例えば約０．０５ｚσ、例えば約
０．０２〜約０．０８ｆｆｉ＆を含有している状態で投
与する。したがって、らどして得られた製剤が例えば１
．Ｏｚｌ！の容積を有する場合は、例えば約２０回の個
別処置に適している。らどしに製剤を例えば数日の期間
にイったって１（数の処置をするために一人の対象が便
用４゛る場合、製剤か処置期間を通して安定しているこ
とが非常に重要であり、この関係において、もどした製
剤の安定性という点でこの発明の意義が特に明らかな乙
のとなる。
前述しんような固定単位形態は、例えば単一アンプルま
たは例えば後述するようなツインチャンバからなる点眼
装置の別々のチャンバ中に必要量の凍結乾燥物を含有し
得る。
この発明の凍結乾燥物は、例えば前記成分Ｉ）および前
記成分ｉｌ）を、好適には面記成分ｉ目）および前記成
分ｉｖ）と共に例えば医某品用水のような水性媒質中で
緊密溶液または懸濁液とし、得られた溶液または懸濁液
を凍結乾燥することによる、当業界で公知の標準的凍結
乾燥技術にしたがい製造される。
点眼を目的とする場合、この発明の凍結乾燥物を例えば
等張性溶液のような等張性担体中てらとす。したかって
実際、この発明の凍結乾燥物を使用とずなイつら点眼を
行なう人、１りｊえば忠とに対し、（ψ結乾燥物を乙と
ずのに用いる等張性担体と一緒に渡すと都合がよい。
したがってさらに具体的には、この発明はまた、ａ）こ
の発明による凍結乾燥物およびｂ）点眼剤にｄしＬ等張
性担体を包含するキット、ペックまたはディスペンサー
装置を提供するものであり、ここで成分ａ〕およびｂ）
は前記キット、パックまたはディスペンサー装置に別々
に含まれている。
担体ｂ）は例えば等仮性の糖例えばグルコース溶液を含
み得る。好ましくは担体ｂ）は等強性塩溶液を含む。好
ましくは等仮性の塩化ナトリウム溶液である。
凍結乾燥物ａ）および担体ｂ）は好ましくは両方とら固
定単位形で前記キット、パックまたはディスペンサー中
に存在し、各固定単位を含むｂ）の量は１）の固定単位
をもどすのに充分な量である。ａ）およびｂ）のｆｆｉ
／相対比率は前述のものが好ましい。
好ましい前記キット、パンクおよびディスペンサー装置
は、例えば分離容器中に成分ａ）およびｂ）を含む。別
法としては、成分ａ）およびｂ）を一つの容器の分離し
た区画またはチャンバに入れて乙よい。好ましくは前記
キット、パックまｆ二はディスペンサー装置に、例えば
凍結乾燥物ａ）および担体ｂ）を別々の容器に入れてい
る場合、ピペットやこれに似た器具なと、ａ）およびｈ
）を−緒にすることを容易にする手段を備えさせる。ａ
）およびｂ）か一つの容器の分離区画またはチャンバに
入っている場合、例えば容器が、ツイノーチャノバンリ
ノジの筒と類似の、ツイノーチャノバ点眼装置の筒の形
をしていてもよく、使用前にａ）およびｂ）を分離して
おき、ａ）およびｂ）を容易に一緒にして振り、もどし
得るような手段を備える。このような容器は当業界では
よく知られている。一般に筒をそのまま供給し、一端に
放出装置すなわち薇眼器を付設するための手段を設け、
および／または他端にプラノジャーを、挿入するための
手段を設ける。一つの特別な形において、筒内で動き得
ろ例えばゴムやプラスチック材料のような弾力性のある
開墾　　　　　　　　　　　　　　Ｊにより、筒を２チ
ヤンバに分ける。簡の側部に導７″ｒをとり（＝ｊけ、
スポイトを支えるか受りとめる簡の後耶に向かって開墾
から移動さ（」・る。ブランシト−を発動する際、開墾
を導管に隣接した位置に移動させる。この位置で、導管
は２つのチャンバ間を結びつけ、さらにプランツヤ−を
発動させると、簡のスポイト端から遠いチャンバの内容
物をスポイト端に近接したチャンバへ押しやることにな
る。
ざらに遠位のチャンバからの内容物と近接したチャンバ
の内容物を混合後プランジャーを発動させると、スポイ
トを通って放出てきる。このためにはａ）を好ましくは
スポイト端に隣接したチャンバに入れ、ｂ）をスポイト
端から離れたチャンバに人ｊする。
前述しんことに加えて、この発明はまた、既に記載した
等仮性担体中で再構成しｌ；この発明による凍結乾燥物
からなる、点眼用製剤を提供するものである。
「実施例〕 以下、実施例によりこの発明をさらに詳しく説明する。
１　ブＣｌモタリブチノ林結乾燥物 成　　　分　　　　　　　　　　　　　　１ｉｔＡ）ブ
ロモクリブチツメル−ト　　　　１．８０６ｇＢ）医薬
品用水　　　　　　　　　　約２５０Ｃ）１０％メタン
スルホン酸　　　　　　４．８　　ｇＤ）コリドア（Ｋ
ｏｌｌｉｄｏｎ）１７ＰＦ　　　　　１５０．０　　ｇ
＊ Ｂ’）塩化ベンザルコニウム　　　　　　　１．５７５
ｇＥつ医薬品用水　　　　　　　　　　　２００ｇＦ）
医薬品用水　　　　　　ａ量加えて３．０　１２＊工程
中の損失のために５％過剰加える。
八を撹拌しなからＢに懸澗する。次にＣ１次いでＤを加
える。ＥｌをＥ′に軽くあたｆこめなから、容かし、Ｅ
　ｌ　＋　Ｅ２をＡ＋Ｂ＋Ｃ〒Ｄに加える。次いて、Ｆ
を目的とする最終容積になるまで加え、全体をミリボア
（Ｍ口１ｉｐｏｒｅ）、１４２開の濾過装置およびボー
ル・ウルチボア（Ｐ　ａｌｌ　　Ｕ　ＩＬｉｐｏｒｅ）
、ＮＭｏ、２ｍｍフィルターを用いて二重濾過し、０５
バールの圧力で第２濾過を行なう（起泡点＝２゜６バー
ル）。得られた濾液を１０順バイアル中に２　、０　Ｒ
Ｑの分量で満りし、ユノフロイド（［Ｊ５ｉｒｒｏｉｄ
）ＳＭＨ装置を用いて凍結乾燥する。バイアルをガスで
満たし、凍結乾燥器に密閉する。適度の滅菌状態下で全
工程を実施する。各バイアルはこの発明によるブロモク
リブチン凍結乾燥物を内包しており、その成分Ａ、Ｃ，
ＤおよびＥｌの量は次のようになる　Ａ）１．２０４ａ
ｐｌＪ（ｌ１４７ｚｇメル−ト−１＋ｙ９塩基／メンレ
ート量は５％の過剰分を含む）、Ｃ）０．３２所、Ｄ）
１００Ｎ９、Ｅ’）１．０２　等張性担体 前記凍結乾燥物をもどすのに用いる等張性担体として、
標準的な医薬品用等張性ＮａＣ（！溶液を用いる。これ
をバイアル中に固定単位形で入れるか、各バイアルは２
まｆこは４ｕＱ分逍を含んでし・る。
３２を用いた１の再構成 担体２を用いて凍結乾燥物ｌをもどすのは、例えばフリ
ンジやピペット手段により、また必要なら振りなからＩ
を含育するバイアル中に２を注ぎこむことにより行なわ
れる。得られた組成物は、ｐｔ（約３．６３を有する澄
明な無色溶液からなり、ブロモクリプチノ遊離塩１０度
は約０．０５％まＬは００２５％であり、点眼剤に適し
た乙のである。
４、安定性試験 もどしＬ後のこの発明による凍結乾燥物の安定性試験は
、例えば、凍結乾燥物１を２で記載した等張性担体１（
１℃分量に溶かしたものからなる試験組成物を用いた標
準的な方法により行うのが好都合である。このような組
成物は、実質的に安定、例えば明らかな質低下や沈澱を
起こすことらなく５℃では約３週間まで、また周囲温度
で約ＩＯ日間まで貯蔵しておくことが可能であることが
ねかつた。このような試験において、通常の高速液体ク
ロマトグラフィー技術により測定した結果、例えば分解
による活性成分の損失は、例えば約２１℃で１０日後ｌ
Ｏ％またはそれ以下のオーダー、または例えば約５℃で
２１日後５％またはそれ以下のオーダーであることが判
明している。
特許出願人　サンド・アクチェンゲゼルンヤフト　　　
　　　　　　　　　　　１代理人　弁理士　青　山　葆
　　他１名−１７′

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ｉ）活性成分としてブロモクリブチンまたはその
    酸付加塩 を含有し、等張性担体中で再構成すると点眼剤に好適な
    安定した製剤をもたらし得る凍結乾燥物。
  2. （２）ｉｉ）保存剤として塩化ベンザルコニウムを含有
    する、特許請求の範囲第１項記載の凍結乾燥物。
  3. （３）ｉ）活性成分としてブロモクリブチンまたはその
    酸付加塩、および ｉｉ）保存剤として塩化ベンザルコニウム を含有し、等張性担体中で再構成すると点眼剤に好適な
    安定した製剤をもたらし得る凍結乾燥物。
  4. （４）ｉｉ）単独の保存剤として塩化ベンザルコニウム を含有する、特許請求の範囲第３項記載の凍結乾燥物。
  5. （５）ｉｉｉ）凍結乾燥可能な酸、 ｉ）上記酸とのブロモクリブチン酸付加塩、およびｉｖ
    ）凍結乾燥マトリックス物質 を含有する、特許請求の範囲第３項記載の凍結乾燥物。
  6. （６）ｉ）がブロモクリブチンメシレートである、特許
    請求の範囲第３項記載の凍結乾燥物。
  7. （７）ｉｖ）がポリマー性マトリックス物質を含有する
    、特許請求の範囲第５項記載の凍結乾燥物。
  8. （８）ｉｖ）がポリビニルピロリドンを含有する、特許
    請求の範囲第７項記載の凍結乾燥物。
  9. （９）ｉｖ）がコリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）１７ＰＦ
    を含有する、特許請求の範囲第８項記載の凍結乾燥物。
  10. （１０）ｉ）およびｉｉ）が、ｉ）中の遊離ブロモクリ
    ブチン量に基づいて約１：０．１〜２．０ｐｐｗの比率
    で存在する、特許請求の範囲第３項記載の凍結乾燥物。
  11. （１１）ｉ）およびｉｉ）が、ｉ）中の遊離ブロモクリ
    ブチン量に基づいて約１０．５〜１．５ｐｐｗの比率で
    存在する、特許請求の範囲第１０項記載の凍結乾燥物。
  12. （１２）ｉ）およびｉｉ）が、ｉ）中の遊離ブロモクリ
    ブチン量に基づいて約１：１ｐｐｗの比率で存在する、
    特許請求の範囲第１１項記載の凍結乾燥物。
  13. （１３）ｉ）およびｉｉｉ）が、ｉ）中の遊離ブロモク
    リブチン量に基づいて約１：０．１〜１．０ｐｐｗの比
    率で存在する、特許請求の範囲第５項記載の凍結乾燥物
    。
  14. （１４）ｉ）およびｉｉｉ）が、ｉ）中の遊離ブロモク
    リブチン量に基づいて約１：０．１〜０．５ｐｐｗの比
    率で存在する、特許請求の範囲第１３項記載の凍結乾燥
    物。
  15. （１５）ｉ）およびｉｉｉ）が、ｉ）中の遊離ブロモク
    リブチン量に基づいて約１：０．３ｐｐｗの比率で存在
    する、特許請求の範囲第１４項記載の凍結乾燥物。
  16. （１６）ｉ）およびｉｖ）が、ｉ）中の遊離ブロモクリ
    ブチン量に基づいて約１：２５〜５００ｐｐｗの比率で
    存在する、特許請求の範囲第５項記載の凍結乾燥物。
  17. （１７）ｉ）およびｉｖ）が、ｉ）中の遊離ブロモクリ
    ブチン量に基づいて約１：５０〜２００ｐｐｗの比率で
    存在する、特許請求の範囲第１６項記載の凍結乾燥物。
  18. （１８）ｉｉｉ）およびｉｖ）が、ｉ）中の遊離ブロモ
    クリブチン量に基づいて約１：１００ｐｐｗの比率で存
    在する、特許請求の範囲第１４項記載の凍結乾燥物。
  19. （１９）約０．１〜約５．０重量％の遊離ブロモクリブ
    チンまたは等量の酸付加塩を含有する、特許請求の範囲
    第３項記載の凍結乾燥物。
  20. （２０）約０．５〜約２．０重量％の遊離ブロモクリブ
    チンまたは等量の酸付加塩を含有する、特許請求の範囲
    第１９項記載の凍結乾燥物。
  21. （２１）約１．０重量％の遊離ブロモクリブチンまたは
    等量の酸付加塩を含有する、特許請求の範囲第２０項記
    載の凍結乾燥物。
  22. （２２）固定単位形態である、特許請求の範囲第３項記
    載の凍結乾燥物。
  23. （２３）１単位当たり約１０〜約１００ｍｇの凍結乾燥
    物を含有する特許請求の範囲第２２項記載の凍結乾燥物
    。
  24. （２４）ａ）特許請求の範囲第３項記載の凍結乾燥物お
    よびｂ）点眼剤に好適な等張性担体を含有するかまたは
    成分とし、この成分ａ）およびｂ）がキット、パックま
    たはディスペンサーに個別に包含されている、キット、
    パックまたはディスペンサー装置。
  25. （２５）担体ｂ）がアニオン塩の等張性溶液を含む、特
    許請求の範囲第２４項記載のキット、パックまたはディ
    スペンサー装置。
  26. （２６）担体ｂ）が等張性塩化ナトリウム溶液を含む、
    特許請求の範囲第２５項記載のキット、パックまたはデ
    ィスペンサー装置。
  27. （２７）ａ）特許請求の範囲第３項記載の凍結乾燥物を
    ｂ）点眼剤に好適な等張性担体中で再構成したものを含
    む、点眼用製剤。
  28. （２８）ａ）およびｂ）を約１ｍｇ　ａ）：約０．０５
    〜０．０１ｍｌ　ｂ）の比率で含有する、特許請求の範
    囲第２４または２７項記載のキット、パック、ディスペ
    ンサー装置または製剤。
JP60238578A 1984-10-24 1985-10-23 ブロモクリプチン含有眼料用製材 Pending JPS61103825A (ja)

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