SE442265B - Fast, enteral-overdragen komposition i enhetsform for oral tillforsel innehallande en ergotalkaloid - Google Patents

Fast, enteral-overdragen komposition i enhetsform for oral tillforsel innehallande en ergotalkaloid

Info

Publication number
SE442265B
SE442265B SE7910227A SE7910227A SE442265B SE 442265 B SE442265 B SE 442265B SE 7910227 A SE7910227 A SE 7910227A SE 7910227 A SE7910227 A SE 7910227A SE 442265 B SE442265 B SE 442265B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
composition according
sterol
core
polyalkoxyalkylene
composition
Prior art date
Application number
SE7910227A
Other languages
English (en)
Other versions
SE7910227L (sv
Inventor
J Franz
L Patt
Original Assignee
Sandoz Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz Ag filed Critical Sandoz Ag
Publication of SE7910227L publication Critical patent/SE7910227L/sv
Publication of SE442265B publication Critical patent/SE442265B/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/48—Ergoline derivatives, e.g. lysergic acid, ergotamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

U' 7910227-3 2 Pelletterna eller granulaten kan, efter applicering av enteral-överdrag- ningen, användas som sådana eller föríyllning av kapslar, Lex. hårdgelatinkaps- lar. Lämpliga beredningsformer för kompositionerna enligt uppfinningen är därför tabletter, pelletter, granulat eller kapslar.
Uttrycket "ergotalkaloider" omfattar naturliga ergotalkaloider såsom ergotamin, ergokristin, o-ergokryptin, B-ergokryptin och ergokornin, syntetiska eller halvsyntetiska derivat därav såsom ergovalin, dihydroergotoxin (även känt som co-dergokrín) och dihydroergotamin, i fri basform eller i form av ett syraadditionssalt med farmaceutiskt godtagbara, organiska eller oorganiska syror såsom metansulfonsyra, maleinsyra, vinsyra eller saltsyra.
De aktiva medel, som är av speciellt intresse för användning vid uppfinningen, är föreningar med formeln l där R 1 är väte eller halogen Rz är väte eller C 1_4alkyl, RB är isopropyl, sek.-butyl, isobutyl eller bensyl, Ru är metyl, etyl eller isopropyl, och antingen R 5 är väte och R6 är väte eller metoxi eller R5 och 116 tillsammans betecknar en ytterligare bindning, eller blandningar därav.
När R I är halogen är denna företrädesvis brom.
Särskilt föredragna kompositioner enligt uppfinningen innehållereidi-V hydroergotoxin, bromkryptin eller dihydroergotamin i fri basform eller, före- trädesvis, i syraadditionssaltform som aktivt medel.
Eöredragna steroletrar för användning i kompositionerna enligt uppfin- ningen har ett hydrofil/lipoíil-balansvärde (HLB-grupptal) från ca 10 till ca 20, särskilt från 12 till 16. De är företrädesvis etrar av lanosterol, dihydrokolesterin « Éqoonfioifitifi* - »í-wfl-w-u-fß- 7910227-3 3 och, speciellt, av kolesterin, eller blandningar av sådana etrar. Speciellt lämpliga steroletrar är steroler företrade med ett medeltal av 8 upp till 75, företrädesvis 9 upp till 30 alkylenoxidenheter. Hydroxigruppen i den ândstående alkylenenheten i sådana steroletrar kan vara partiellt eller helt acylerad, t.ex. med acylrestgrup- per från alifatiska karboxylsyror såsom acetyl. Speciellt föredragna är sterolet- rar företrade med etylenoxid och/eller propylenoxidenheter.
Steroletrarna kan fås på konventionellt sätt genom töretring av sterol med motsvarande mängd epoxid och eventuellt acylering av de sålunda erhållna alkoholerna. De är delvis tillgängliga på marknaden och saluíörs exempelvis av firman Amerchol under varunamnet "Solulan". Exempel på "Solulan“-typer, som är tillgängliga pâ marknaden och är lämpliga för användning i kompositionerna enligt uppfinningen, är sådana som kan fås genom alkoxylering av t.ex. a) 1 mol kolesterin med ca 24 mol etylenoxid ("Solulan C-2l+") b) l ekvivalent lanolinalkoholer med ca 16 ekvivalenter etylenoxid ("Solulan l6") c) l ekvivalent lanolinalkoholer med ca 25 ekvivalenter etylenoxid ("Solulan 25") d) l ekvivalent lanolinalkoholer med ca 75 ekvivalenter etylenoxid ("Solulan 16") e) l ekvivalent lanolinalkoholer med ca 10 ekvivalenter propylenoxid ("Solulan PB--l0"), och också de f) partiellt acetylerade derivaten av l ekvivalent lanolinalkoholer etoxylerade med ca 10 ekvivalenter etylenoxid ("Solulan 98"), och g) de fullständigt acetylerade derivaten av 1 ekvivalent lanolinalkoholer etoxylerade med ca 9 ekvivalenter etylenoxid ("Solulan 97")- Uttrycket "ungefär" under a) till g) ovan anger att det givna antalet etylenoxid- eller propylenoxidekvivalenter är ett medelvärde, dvs. att vissa steroletrar har flera och andra färre etylenoxi- eller propylenoxigrupper.
Lanolinalkoholer är också kända som ullfettalkoholez' (Handbuch der Kosmetika und Riechstoífe, 2. Ed. 1950, Vol. l, sid llOl Clanistyn» och utgör en blandning av bl.a. kolesterin, dihydrokolesterin och lanosterol.
Uttrycket "enteral överdragning" omfattar varje farmaceutiskt godtag- bar överdragning som förhindrar frigöring av det aktiva medlet i magsäcken och sönderdelas tillräckligt i tarmkanalen (genom kontakt med ungefärligen neutral eller alkalisk tarmsaft) för att medge resorption av det aktiva medlet genom väggarna i tarmkanalen. Olika in vitro-tester för att avgöra om en överdragning klassas som en enteral överdragning har publicerats i olika länders farmakopé.
Mera speciellt avser uttrycket "enteral överdragning" enligt föreliggan- de uppfinning en överdragning, som förblir intakt i åtminstone l timme, t.ex. i 2 timmar, i kontakt med konstgjord magsaft såsom HC! med pH 1,2 vid 36 till 38°C, och som därefter sönderdelas inom 30 minuter i konstgjord tarmsaft, t.ex. 366 w...- ...w-...w i? .pni,,._mm_ A' n. orm YUI. my; ..fi 7910227-5 KH2PO4-buffrad lösning med pH 6,8.
Tjockleken på överdragningen kan variera och beror bl.a. på dess permeabilitet i vatten och syror och den önskade fördröjningseífekten. I allmänhet uppnås tillfredställande resultat med en överdragning med en tjocklek av 5 - 100 pm, företrädesvis 20 till XOum. Överdragningen väljs lämpligen bland makromolekylära polymerer. Lämpliga polymerer anges i t.ex. l-lagers l-landbuch der pharmazeutischer Praxis, 4:e upplagan Vol 7a, sid. 739 till 742 och 776 till 772 (Springer Verlag, 1971) och Remingtows Pharmaceutical Sciences, 13:e upplagan, sid. 1689 till 1691 (Mack Publ. Co., 1970), och dessa inbegriper t.ex. cellulosaesterderivat, cellulosaetrar, akrylhartser såsom metylakrylatsampoly- merer och sampolymerer av maleinsyra och ftalsyra-derivat.
De föredragna filmerna är tillverkade av cellulosaacetatftalat, sam- polymerer härledda från metylakrvlsyra och estrar därav, innehållande minst 140% metylakrylsyra, och speciellt hydroxipropylmetylcellulosaftalat. Ett exempel på ett lämpligt cellulosaacetatftalat är den marknadsförda produkten CAP (Eastman Kodak, Rochester N.Y., USA). Exempel på lämpliga hydroxipropylmetylcellulosa- ftalater är de marknadsförda produkterna HP 50 och HP 55 (Shinetsu, Tokyo, Japan).
Eftersom en överdragning, som väsentligen består av CAP, sönderdelas vid ett högre pl-l än t.ex. en beläggning väsentligen bestående av HP 50, så kommer frigöringen av det aktiva medlet från kompositioner försedda med den förra överdragningen att fördröjas mera än från kompositioner försedda med den senare överdragningen. På detta sätt kan man genom lämpligt val av överdrag- ningen uppnå en retardeffekt, som tar hänsyn till det aktiva medlets egenskaper på ett optimalt sätt.
Förfarandet enligt uppfinningen kan utföras på sätt analogt med kända metoder för applicering av en enteral-överdragning.
För framställning av överdragna tabletter, pelletter eller granulat kan man t.ex. gå så tillväga, att kärnorna sprayas med en lösning av enteral- överdragningen. 7 Lämpliga lösningsmedel för enteral-överdragningen är exempelvis orga- niska lösningsmedel, t.ex. en alkohol såsom etanol, en keton såsom aceton, halogenerade kolväten såsom CHZCIZ eller blandningar av sådana lösningsmedel, t.ex. etanol/aceton, 1:1. Man tillsätter lämpligen en mjukgörare såsom di-n- butylftalat till en sådan lösning. g Kärnorna värms lämpligen upp till 250 till lmoC, t.ex. med hjälp av varmluft av 40° till 70°C, före sprayningen. För att undvika klibbning av kärnorna kan sprayningsproceduren företrädesvis avbrytas med vissa intervall och .--»v~.~..-....4.~__.. ...___ . -___....¿.......,. eoosgoïfïitšïif* l0 720 7910227-3 kärnorna därefter åter värmas upp. Spraytrycket kan variera inom vida gränser, men i allmänhet uppnår man tillfredställande resultat med ett spraytryck från ca 1 till ca 1,5 bar. Det är dock även möjligt att gå tillväga utan avbrott i sprayningsproceduren, t.ex. genom automatisk reglering av den utsprutade mängden som funktion av temperaturen på utgående luft och/eller kärnor.
De enteral-överdragna kompositionerna enligt uppfinningen har den gynnsamma egenskapen, att man efter p.o.-administrering till människa uppnår den maximala koncentrationen av det aktiva medlet i blodplasma efter ca 4 till 6 timmar, medan den initiala toppen efter administrering av en konventionell komposition, t.ex. en tablett, uppnås redan efter 0,5 till 1 timme.
Den fördröjda frigöringseffekten hos kompositionerna enligt uppfin- ningen illustreras också genom bestämning av koncentrationen av det aktiva medlet (och metaboliter) i utsöndrad urin: den maximala koncentrationen i urinen uppträder ungefär 6 timmar efter administreringen, medan detta maximum uppnås efter ca 2 timmar vid administrering av en normal komposition.
Dessutom är plasmanivân efter administrering av kompositionerna enligt uppfinningen mellan 6 och 24 timmar efter appliceringen högre än efter administrering av en normal komposition, t.ex. en tablett. Detta illustreras av ytan under plasmanivån (AUC) och utgör ett mått på den utmärkta biotlllgänglig- heten hos kompositionerna enligt uppfinningen.
Följaktligen visar kompositionerna enligt uppfinningen en terapeutiskt .önskvärd retardeffekt, tillsammans med utmärkt blotillgänglighet, och de medger följaktligen behandling med en enhetsdos per dag.
Kompositionerna enligt uppfinningen, speciellt tabletterna, kan dess- utom överdras med ett yttre läkemedelsskikt. Detta yttre skikt kan, förutom ett aktivt medel såsom en ergotalkaloid, innehålla bärare och/eller fyllmedel, som är lösliga eller dispergerbara i tarmsafterna, t.ex. talk, mikrokristallin cellulosa, magnesiumstearat, mannitol, polyvinylpyrrolidon etc. Sådana kompositioner kan exempelvis användas när man har behov av en snabb igångsättning av aktiviteten.
Den höga initiala koncentrationen av ergotalkaloiden i blodet upprätthålls sedan genom den fördröjda frigöringen därav ut från kärnan l tarmkanalen.
Det optimala viktförhållandet ergotalkaloid/steroleter i kärnan beror i stor utsträckning på de fysikaliska egenskaperna hos den aktuella steroletern, de Sålunda begränsas mängden av de ovan nämnda steroletrarna av typen "Solulan 16", använda adjuvanterna och typen och storleken på kompositionen.
"Solulan 25" och "Solulan (2-24" av deras vaxartade karaktär. l allmänhet uppnås dock tillfredsställande resultat vid användning av det angivna viktförhållandet ergotalkaloid/steroleter från l:l till 1:25, företrädesvis från 1;2 Póflš aßyv-wfl" l5 . .35 7910227-3 6 till 1:8, speciellt 1:0. Området 1:2 till 1:8 är speciellt föredraget när kärnan föreligger i form av en fast lösning av ergotalkaloiden och speciellt när man använder polyvinylpyrrolidon som fast lösningsmedel.
Kärnorna kan kompounderas med konventionella excipienter, exempelvis bindemedel, Smörjmedel, fyllmedel och sönderdelande substanser. Lämpliga fyllmedel för framställning av tablettkärnor är Lex. silikagel, kalciumkarbonat, natriumkarbonat, laktos, stärkelse, talk. Lämpliga granulerings- och disintegre- ringsmedel är t.ex. stärkelse och alginsyra. Lämpliga bindemedel är exempelvis stärkelse och gelatin, och lämpliga smörjmedel är stearinsyra och talk.
Användning av kärnor i form av fast lösning utgör en speciell utföringsform av uppfinningen, och sådana kärnor kan framställas på följande sätt.
En ergotalkaloid, en steroleter och en farmaceutiskt godtagbar polymer, som är åtminstone delvis löslíg i ett vattenhaltigt medium, speciellt en polyalkylenglykol, polyvinylpyrrolidon, en sampolymer av vinylpyrrolidon och vinylacetat eller en blandning av dessa, blandas samman. i Lämpliga polyalkylenglykoler inbegriper polyetylenglykol och polypropy- lenglykol och deras sampolymerer med en molekylvikt av 200 till 20.000, företrädesvis 0.000 till 15.000, speciellt 6.000 till 13.000. Med "polyvinylpyrroli- don" avses icke tvärbunden poly-(N-vinyßpyrrolidon-2, lämpligen med en mole- kylvikt mellan 10.000 och l00.000, företrädesvis 11.500 till 00.000, speciellt .000 till 30.000. Sampolymeren av vinylpyrrolidon och vinylacetat innehåller företrädesvis 60 vikt-96 vinylpyrrolidon och 40 vikt-96 vinylacetat och har företrädesvis en molekylvikt av 30.000 till 100.000, speciellt 140.000 till 90.000.
Om så önskas tillsätts stabilisatorer såsom syror, företrädesvis metan- sulfonsyra, maleinsyra och vinsyra, för att justera kompositionens pH-värde. Det föredragna pl-Lområdet för kompositionen är pH 4-6, företrädesvis pH 4-5.
Viktförhållandet ergotalkaloid/steroleter/farmaceutiskt godtagbar poly- mer kan variera inom vida gränser, men i allmänhet uppnås tillfredsställande resultat med förhållanden mellan l:l-l0:0,l-l0, speciellt mellan l:2-8:0,l~l 0, och speciellt mellan l:2-5:0, 1-5.
För framställningen av de fasta lösningarna enligt uppfinningen används polymererna i fast form. I den händelse en av de använda polymererna är flytande vid rumstemperatur, tex. en polyalkylenglykol med en molekylvikt på ca 200, så är det uppenbart att en sådan polymer. inte används ensam utan i kombination med en: polymer, som är fast vid rumstemperatur. f- :ovan nämnda komponenterna löses genomjömrörning i ettlämplígt lösningsmedel, exempelvis i enl-lägre alkohol såsom etanol eller metanol, eller i . §__\___ i /wr-:A _ r- www “w ffi' '"'1'*'-~~ Lai) -šig,'."" -., »fj/U-“šf _ :æighfxél \\ 7910227-3 7 kloroform, vid en temperatur från 30 till 70oC, företrädesvis 40 till GOOC, och lösningsmedlet kan avlägsnas genom indunstning i vakuum vid samma temperatur.
Vid framställningen av lösningen är det också möjligt att tillföra endast en del av polymeren och de ytterligare komponenterna, om sådana används, och att tillsätta återstoden under indunstningen av lösningsmedlet. Den bildade klara lösningen får stelna vid rumstemperatur (15 till 25°C), och den fasta lösningen eller dispersionen kan sedan malas till ett fint pulver och torkas, lämpligen under vakuum vid 30°C, för att avlägsna alla spår av lösningsmedlet.
Den enligt ovan angivna förfarande erhållna fasta lösningen (komposi- tionens kärna) kompounderas sedan på känt sätt med farmaceutiskt godtagbara spädningsmedel eller bärare, eventuellt med en tillsatt mängd av en steroleter, varigenom den totala halten av steroleter i kärnan företrädesvis skall ligga inom ovan angivna gränser.
Uppfinningen illustreras i de efterföljande exemplen, i vilka alla temperaturer är angivna i Celsiusgrader.
Exempel 1 Tablettkärnor bestående av 3 g dihydroergotamin, 75 g kolesterin etoxylerat med ca 24 mol etylenoxid ("Solulan C-24") och 22 g dispers silikagel upphettas till 30° under 10 minuter med hjälp av varmluft av 50° i en över- dragningspanna, som roteras upprepade gånger. Tablettkärnorna sprutas sedan med hjälp av en sprutpistol med en lösning av 5,4 g hydroxipropylmetylcellulosa- ftalat (HPSO) och 1,35 g di-n-butylftalat i en l:l blandning av etanol och aceton vid ett sprutningstryck av 1 till 1,5 bar med användning av konventionella intervallspraybeläggningsmetoder. De sålunda erhållna överdragna tabletterna torkas sedan.
Exempel 2 Man förfar analogt med Exempel l, men använder 75 g lanolinalkoholer etoxylerade med ca 25 ekvivalenter etylenoxid ("Solulan 25") i stället för 75 g kolesterin etoxylerat med ca 24 mol etylenoxid. ____L_E> g dihydroergotoxin-metansulfonat, 1,05 g kolesterin som etoxylerats med ca 24 moletylenoxid, ("Solulan C-24"), 33,95g polyvinylpyrrolidon (med molekylvikt 25.000) och 250 ml metanol laddas i en enliters rundkolv. Kolven fästs på. en rotationsindunstare och roteras vid en badtemperatur av 60° tills kolvinnehâllet när 600, varvid man fått en klar lösning.
Badtemperaturen hålls vid 60° och lösningsmedlet indunstas under reducerat tryck tills återstoden har sirapsartad konsistens. Återstoden dekante- - - 'WWW-un v~v..._ _..>.
P°°R Qvszzïtf 7910227-3 8 ras i en indunstningsskål och får stelna i 2 timmar vid rumstemperatur. i Den fasta återstoden torkas i vakuumugn vid 30° och ca l torr i ca 12 timmar, mals till ett fint pulver och torkas igen. _ 26,8 g av den sålunda erhållna fasta lösningen blandas sedan' med följande adjuvanter: kiseldioxid 1,0 g lAerosi® 200, Degussa) polyvinylpyrrolidon 8,0 g (tvärbunden) majsstärkelse 20,0 g Talk 30,0 g "Solulan C-24" 30,0 g cellulosäranulat ' 42,0 g (Elcema G 250) laktos 122,0 g tills man får en homogen blandning, som sedan på konventionellt sätt pressas till fablerfkärnor om 140,0 mg (hårdhet io-zzw). ' De sålunda erhållna kärnorna sprayas sedan analogt med Exempel l med en lösning av cellulosaacetatftalat (CAP) 90,0 g di-n-butylftalat 22,5 g aceton 240,0 g etanol 21,0 g diklormetan 526,5 g ' 900,0 g tills kärnorna är överdragna med ca 10 mg av ceIlulosaacetatftalat/di-n-butyl- ftalatblandningen per' kärna. ' c_ _ _ i De sålunda erhållna, överdragna tabletterna är resistenta mot magsaf-t ter, eftersom kärnan förblir intakt efter behandling i l timme med konstgjord magsaft med pH = l,2. Sönderdelningstiden i konstgjord tarmsaft vid pH 5,5 är mer än l timme, ligger vid pH 6,0 mellan 23 och 28 minuter och är vid pH 6,8 mellan 12 och l6 minuter.
Exempel 4 Man íörfar analogt med Exempel 3, men sprayar de 140 mg tablettkär- norna med en lösning av 100,0 g hydroxipropylmetylcellulosaftalat (HP 50) och _ 28g di-n-butylftalat i en blandning av 6l6g etanol och 6l6g aceton tills kärnorna är gy-erdragna med ca 9_mg av hydroxipropylmetylcellulosaftalat/di-n- 7910227-3 9 butylftalatblandnlngen (förhållande 10:2) per kärna.
ExemEl 5 Analogt med Exempel 3 erhålls en fast lösning av l: g dihydroergotoxin- metansulfonat, 0,3 g "Solu1an 16" och 9,1 g polyvínylpyrrolidon (medelmolekylvikt 2000).
Denna fasta lösning blandas sedan med l-:iseldioxid 0,5 g polyvinylpyrrolidon 4,0 g (medelmolekylvikt zooo) majsstärkelse 10,0 g talk 15,0 g "So1ulan l6" . 15,0 g cellulosapulver 21,0 g (Emma c 250131 laktos 61,1 g och denna blandning pressas till tabletter om 140,0 mg.
De sålunda erhållna tablettkärnorna sprayas sedan analogt med Exempel 4 tills varje kärna är överdragen antingen med ca 10 mg eller med ca 15 mg av blandningen av hydroxipropylmetylcellulosaftalat och di-n-butylftalat.
Analogt med det i de ovanstående Exemplen beskrivna tillvägagångs- sättet får man tabletter enligt uppräkningen i Tabell I nedan.
Om Ib och Ic (se tabellen) används så är tablettkärnorna i form av fast lösning. ïöšsš Qvzan-t t 7910227-3 TABELL 1 EXGIHPP-l 6 'I 8 9 1.0 11 12 13 Ia Dihydroergot- 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 oxin-mesilat Dihydroergot- oxin-nxesilat 6-0 6,0 Ib Solulan C24 0,3 0,3 0,3 .0,3 0,3 0,4 Ic Polyvinyl- ' pyrrolidon 9,1 9,1 9,1 9,1 9,1 13,5 II Solulan C24 15,0 15,0 31,7 7,3 23,7 15,3 22,9 22,5 xisemioxid 2-,4 2,4' 0,5 0,5 0,5 0,5 3,6 3,6 Majsstärkelse 124,0 24,0 10.0 10,0 10,0 10,0 36,0 36,0 Cellulosa 72,0 72,0 21.0 21.0 21.0 21.0 108,1? 10310 Laktos 110,6 110,8 44,4 68,6 52,4 61,1166,4166,4 Magnesiurn- 2,4 2,4 3/6 3,5 stearat x°111a0n 4.0 4.0* 4.0 4.0 CE 5050 Polyvinylpyr- 9,1 13,5 rolidon (25) *Igalk 15,0 15,0 15,0 1191402* 26,0 7,0 7,2 9.0 9.0 9.0 7.2 7.2 Di-n-butyl- _fta1ar- 1,6 - - . - 1- 1-8 _ _ _96 gl) frotalvlkt .. 266,0 247,0 149,0 149,0 149,0 149.030 , 36 .0 (me) ' - x HPMCP = hydroxipropylmetylcellulosaftalat (1) kärnorna i dessa tabletter pressades till en hårdhet av 50-60N.
V W-w-...m .-_.____.
Pflßflïààiïïfif* 0 l0 7910227-3 11 ___P__EX°m el I” Idßlstfifæš ef: xtlfs läkemséelsëkik: lfllaßfsllëleifl- a) Kärnorna framställs analogt med Exempel 3 genom blandning av 26,8 g av en fast lösning (bestående av 8,0 g dihydroergotaminmesilat, 0,6 g "Solulan C- 24" och 18,2 g polyvinylpyrrolidon) tillsammans med 1,0 g högdispers silikagel, 8,0 g tvärbunden polyvinylpyrrolidon, 20 g majsstärkelse, 47,4 g "Solulan C-24", 42,0 g cellulosagranulat, 104,8 g laktos och 30,0 g talk tills blandningen är homogen. Blandningen pressas sedan till kärnor om 140,0 mg. b) De sålunda erhållna kärnorna sprayas med en lösning av 140,0 g hydroxi- propylmetylcellulosaftalat och 28,0 g di-n-butylftalat i en blandning av 616 g etanol och 616 g aceton tills kärnorna är överdragna med ca 10 mg per tablett. c) Det yttre läkemedelsskiktet framställs genom blandning av 4,0 g dihydroergotaminmesilat med 4,0g dispers silikagel, 6,0g magnesiumstearat, 166,8 g cellulosapulver, 40,0 g talk, 191,2 g majsstärkelse och 348,0 g kalcium- vätefosfat tills blandningen är homogen. Denna blandning pressas sedan med de överdragna tabletterna (enligt Exempel 14b) för framställning av tabletter med ett yttre läkemedelsskikt, med en totalvikt av 530,0 mg per tablett.
Exempel 15 Man förfar analogt med Exemplen l till 14 med användning av 4 mg bromkryptin, 4mg dihydroergovalin eller 4 mg dihydroergonin i stället för dihydroergotoxin eller dihydroergotamin, varvid man får tabletter innehållande motsvarande ergotalkaloid som aktivt medel.
Kliniska försök Exempel 16 Kompositionen enligt Exempel 4 jämfördes med en fast lösning av dihydroergotoxinmesylat och vínsyra (komposition A) och en konventionell komposition av dihydroergotoxinmesylat (komposition B).
Varje behandlad person fick 4 mg dihydroergotoxinmesylat.
Resultaten anges i nedanstående tabell 7910227-3 n Komposition Exempel 4 A B Koncentration í plasma efter å' ' o,o47fo,o12 * o,37eÉo,o7a o,21sÉo,os4 40' o oszfo o3s*** o 472+o * 1 0 1 " ,07O 0,506-0,049 . + ' uâx. koílc. lvl) o,e1s-o,o77 o,5o7“-”o,o71 o,s3aï'o,o31 p asma ng.m . . . _ + frå* + äidmiiiäiwsšlnås *Bi-MB °1°4~°-°fi Oflflfofl _ Biotillgänglighet .
Auc (0-2íefimmar)' 4,77sïo.41s* 3,ß7sfo,279 3,7s4fo,111 (ng. m1- ) " _. . . -'+ i: + % ïšsggdïäâmàrïrln 1,o1o-0,154 0,781-0,121 o,14oïo,o31 Signifikansen av skillnaderna mellan kompositionen enligt Exempel 4 och kompositionen B beräknades enligt Student T-Test (xp (_ 0,05, x i p 4 0,01 och ***p Den goda retarderingsefíekten och den utmärkta biotillgängligheten hos kompositionen enligt uppfinningen illustreras klart av siffrorna i tabellen ovan.
Vidare fann vi en klart sämre biotillgänglighet (60-7096 av komposition B) vid testning av en marknadsförd komposition av dihydroergotoxin, som retarderats på konventionellt sätt.
Analoga tester med andra kompositioner enligt uppfinningen ger liknande goda resultat. Dock visade en marknadsförd komposition av dihydro- ergotamin, retarderad på konventionellt sätt, en biotillgänglighet, som var ca 30- 11096 lägre än den som observerades med motsvarande icke-retarderad referens.
MP1”. ' ïšoonišàiïfslsifï

Claims (12)

10 15 20 25 7 9 1 0 2 2 7 - 3 13 PATENTKQA!
1. Fast, entered-överdragen komposition i enhetsdosform för oral till- försel, k ä n n e t e c k n a d av att dess kärna innehåller en ergotalkaloid och en polyalkoxialkylensteroleter i ett viktförhållande mellan ergotalkalold och polyal- koxialkylensteroleter, som ligger mellan l:l och 1:25.
2. Komposltion enligt patentkravet l, k ä n n e t e. c k n a d av att ergotalkaloiden är en förening med formeln I där R 1 är väte eller halogen, Rz är väte eller Cl_4alkyl, R 3 är isopropyl, sek.-butyl, isobutyl eller bensyl, Ra är metyl, etyl eller isopropyl, och antingen R 5 är väte och R 6 är väte eller metoxi eller R 5 och R 6 eller blandningar därav. tillsammans bildar en ytterligare bindning,
3. Komposition enligt patentkravet 1 eller 2, k ä n n e t e c k n a d av att ergotalkaloiden är dihydroergotamin, dihydroergotoxin eller bromergokryptin.
4. Komposítion enligt något av patentkraven l till 3, k än _n_ e gt e c k n a d av att polyalkoxialkylensteroletern har en hydrofil/lipofil i pallans, från lqiylllëo, speclell: från 12 nu le.
5. Komoosition enligt något av patentkraven l till 4, k ä n n e t e c k n a d av att steroldelen i polyalkoxialkylensteroletern är lanosterol, dihydrokolesterin och/eller kolesterin. PÛÖR QïÃÃflf'}"ie 10 15 20 25 30 7910227-3 lll
6. Komposition enligt något av patentkraven l till 5, k ä n n e t e c k n a d av att polyalkoxialkylensteroletern är en sterol íöretrad med ca 8 till ca 75 alkylenoxidenheter, speciellt med från ca 9 till ca 30 alkylenoxidenheter.
7. Komposition enligt något av patentkraven l till 6, k ä n n e t e c k n a d av att polyalkoxialkylensteroletern är en sterol företrad med etylenoxid eller propylenoxid.
8. Komposition enligt något av patentkraven 1 till 7, k ä n n e t e c k n a d av att enteral-överdragningen är vald bland cellulosaester- derivat, cellulosaetrar, akrylhartser eller sampolymerer av maleinsyra och ftalsyra-derivat.
9. - Komposition enligt patentkravet 8, k ä n n e t e c k n a d av att enteral-överdragningen är av cellulosaacetatftalat, hydroxipropylmetylcellulosaítalat, eller metakrylsyra och estrar därav innehål- lande minst 4096 metakrylsyra.
10. . Komposition enligt något av patentkraven l till 9, k ä n n e t e c k n a d av att enteral-överdragningen innehåller en mjukgörare, t.ex. di-n-butylftalat.
11. . Komposition enligt något av patentkraven l till 10, k ä n n e t. e c k n a d av att kompositionen är i form av tabletter, eventuellt ytterligare omgivna av ett yttre läkemedelsskikt, granulat, pelletter eller kapslar.
12. - Komposition enligt något av patentkraven l till ll , k ä n n e t e c k n a d av att kärnan föreligger i form av en fast lösning, varvid kärnan företrädesvis innehåller en polyalkylenglykol, polyvinylpyrrolidon och/- eller en sampolymer av vinylpyrrolidon och vinylacetat som fast lösningsmedel, och varvid viktíörhållandet i kärnan mellan ergotalkaloid:polyalkoxialkylem steroleter: fast lösningsmedel företrädesvis är mellan 1:l-l0:0, 1-10, särskilt l:2-8:O,l-10, speciellt l:2-5:0,l-5. lä - Komposition enligt patentkravet 12, k ä n n e t e c k n a d av att kärnan innehåller en stabilisator, varvid kärnan företrädesvis är stabiliserad genom justering av dess pH till pH 4-6 med en syra.
SE7910227A 1978-12-21 1979-12-12 Fast, enteral-overdragen komposition i enhetsform for oral tillforsel innehallande en ergotalkaloid SE442265B (sv)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH1302178 1978-12-21
CH1301978 1978-12-21
CH56779 1979-01-19
CH56679 1979-01-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE7910227L SE7910227L (sv) 1980-06-22
SE442265B true SE442265B (sv) 1985-12-16

Family

ID=27427929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE7910227A SE442265B (sv) 1978-12-21 1979-12-12 Fast, enteral-overdragen komposition i enhetsform for oral tillforsel innehallande en ergotalkaloid

Country Status (23)

Country Link
AT (1) AT372279B (sv)
AU (1) AU534051B2 (sv)
CA (1) CA1139222A (sv)
CH (1) CH642259A5 (sv)
CY (1) CY1330A (sv)
DE (1) DE2950154A1 (sv)
DK (1) DK154607C (sv)
FI (1) FI793888A7 (sv)
FR (1) FR2444463A1 (sv)
GB (1) GB2038181B (sv)
HK (1) HK37986A (sv)
HU (1) HU182577B (sv)
IE (1) IE49323B1 (sv)
IL (1) IL59003A (sv)
IT (1) IT1164029B (sv)
KE (1) KE3617D (sv)
MY (1) MY8500129A (sv)
NL (1) NL187229C (sv)
NZ (1) NZ192457A (sv)
PH (1) PH25178A (sv)
PT (1) PT70614A (sv)
SE (1) SE442265B (sv)
WO (1) WO1980001242A1 (sv)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3264867D1 (en) * 1981-04-27 1985-08-29 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4366145A (en) * 1981-06-24 1982-12-28 Sandoz, Inc. Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation
DE3413955A1 (de) * 1983-04-22 1984-10-25 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten
HU192050B (en) * 1983-04-22 1987-05-28 Sandoz Ag Process for production of medical preparative containing co-dergocrin and one piridin-dicarbonic acid diesthertype calcium-antagonist
HU198844B (en) * 1984-06-14 1989-12-28 Sandoz Ag Process for producing new galenic pharmaceutical composition ensuring retarded release of active ingredient
GB8426922D0 (en) * 1984-10-24 1984-11-28 Sandoz Ltd Galenic formulation
AT388101B (de) * 1985-02-05 1989-05-10 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung zur oralen verabreichung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
CN1003978B (zh) * 1987-09-05 1989-04-26 广州陈李济药厂 一种补脾益肠丸的制备工艺

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432593A (en) * 1963-09-18 1969-03-11 Key Pharm Inc Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation
DE2528257C2 (de) * 1974-07-04 1986-02-13 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue galenische Zubereitung
DE2546577B2 (de) * 1975-10-17 1981-04-02 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Feste Stoffe aus Polyvinylpyrrolidon und Ergotalkaloiden

Also Published As

Publication number Publication date
HU182577B (en) 1984-02-28
NL7909105A (nl) 1980-06-24
AU534051B2 (en) 1984-01-05
FR2444463B1 (sv) 1983-02-25
HK37986A (en) 1986-05-30
GB2038181B (en) 1983-05-11
IL59003A (en) 1982-12-31
NL187229C (nl) 1991-07-16
ATA803679A (de) 1983-02-15
DE2950154C2 (sv) 1989-05-11
CY1330A (en) 1986-06-27
KE3617D (en) 1986-04-18
FI793888A7 (sv) 1981-01-01
DE2950154A1 (de) 1980-07-10
DK529879A (da) 1980-06-22
GB2038181A (en) 1980-07-23
FR2444463A1 (fr) 1980-07-18
PT70614A (fr) 1980-01-01
PH25178A (en) 1991-03-27
SE7910227L (sv) 1980-06-22
IT1164029B (it) 1987-04-08
DK154607C (da) 1989-06-05
AU5403179A (en) 1980-06-26
IT7951153A0 (it) 1979-12-20
IE49323B1 (en) 1985-09-18
MY8500129A (en) 1985-12-31
WO1980001242A1 (fr) 1980-06-26
CA1139222A (en) 1983-01-11
AT372279B (de) 1983-09-26
IE792471L (en) 1980-06-21
CH642259A5 (de) 1984-04-13
NZ192457A (en) 1983-06-17
DK154607B (da) 1988-12-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108358917B (zh) 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
GB2055577A (en) Substained release pharmaceutical compositions
SE442265B (sv) Fast, enteral-overdragen komposition i enhetsform for oral tillforsel innehallande en ergotalkaloid
TW201642860A (zh) 布羅莫結構域抑制劑
CN115624525A (zh) 一种他克莫司缓释药物组合物及其制备方法
CN110958880B (zh) 固体分散制剂
JPH02655A (ja) 置換ジヒドロピリジンカルシウムチヤンネルブロツカー用の持続性解放放出系
US4411882A (en) Galenical compositions
HU210257B (en) Process for the preparation of pharmaceutical composition with anti-herpes effect containing castanospermine esters
CA2490978A1 (en) Controlled-release pharmaceutical formulations
JP2001511796A (ja) 環状四級アンモニウム化合物を経口投与するための乾燥形態の薬学的調合剤
JPH08325145A (ja) 安定なイソプロピルアンチピリン含有製剤
TW201821062A (zh) 溴結構域抑制劑
JP2007512287A5 (sv)
JPS643846B2 (sv)
CA3054817A1 (en) Methods and compositions for delivering mycophenolic acid active agents to non-human mammals
JPS6239523A (ja) 酵素阻害剤
US3627893A (en) Laxative compositions containing an acid addition salt of bis-(4-hydroxy-phenyl)-(quinolyl-2)-methane
CN108440446A (zh) 含有肟基片段的苯并噻嗪-4-酮类化合物及其制备方法
AU2020385054B2 (en) 1-(((2S,3S,4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
US20250213550A1 (en) Compounds and methods for treating inflammatory bowel disease
CS207455B2 (en) Method of preparation of the new therapeutic mixture
KR920002291B1 (ko) 항궤양 치료제
HK1023509B (en) Pharmaceutical formulations in dry form for the oral administration of a cyclic quaternary ammonium compound
CN112220785A (zh) 一种pde4抑制剂药物组合物及其制备方法与用途

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 7910227-3

Effective date: 19910704

Format of ref document f/p: F