DE3413955A1

DE3413955A1 - Pharmazeutisches praeparat enthaltend co-dergocrine und einen calcium-antagonisten

Info

Publication number: DE3413955A1
Application number: DE19843413955
Authority: DE
Inventors: Des Erfinders Auf Nennung Verzicht
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1983-04-22
Filing date: 1984-04-13
Publication date: 1984-10-25
Also published as: DE3413955C2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Präparat
mit verbesserter anti-hypertensiver Wirkung, das eine Kombination zweier Wirkstoffe enthält, als auch die kombinierte Verwendung der Wirkstoffe und im besonderen die Verwendung der besprochenen Kombinationen zur Behandlung des erhöhten Blutdrucks.
Co-dergocrine, das ebenfalls bekannt ist als Dihydroergotoxin, ist eine bekannte, im Handel erhältliche pharmazeutisch aktive Verbindung. Tierversuche zeigen, dass Co-dergocrine die cerebrale Neurotransmission verändert und es bestehen auch Anzeichen dafür, dass es eine stimmulierende Wirkung auf Dopamin- und Serotoninreceptoren und eine blockierende Wirkung auf L-Adrenoreceptoren besitzt. Es verbessert eine beeinträchtigte cerebrale Stoffwechselfunktion, eine Wirkung, die sich in einer Veränderung der elektrischen Aktivität des Gehirns, insbesondere im Spektrum des Elektroenzephalogramms äussert.
Die günstige Wirkung auf das EEG wurde durch die Ergebnisse von Untersuchungen beim Menschen bestätigt. Es wurde ebenfalls gefunden, dass Co-dergocrine die Dauer der cerebralen Zirkulation verkürzt. In der Klinik wurde gefunden, dass Co-dergocrine geeignet ist, viele Symptome eines mentalen Verfalls, insbesondere altersbezogene Symptome beispielsweise auf dem Gebiet der Selbst-Fürsorge, des Sozialverhaltens, der emotionalen Zustände und der geistigen Leistung zu bessern.
Es wurde überdies gefunden, dass Co-dergocrine eine stabilisierende Wirkung auf den Tonus der Schädelgefässe besitzt. Im Hinblick auf sein pharmakologisches Profil hat Co-dergocrine ein weites Anwendungsgebiet bei der Behandlung einer beeinträchtigten geistigen Funktion, insbesondere bei den Alten gefunden.
Co-dergocrine ist chemisch gesehen ein Gemisch im Gewichtsverhältnis von 1 zu 1 zu 1 aus Dihydroergocryptin (2:1, a:ß), Dihydroergocornin und Dihydroergocristin, das in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes verwendet werden kann.
Eine für pharmazeutische Anwendung besonders bevorzugte Form ist das Co-dergocrine-methansulfonat (oder codergocrine mesylate" BAN), auch bekannt als Dihydroergotoxin-methansulfonat "ergoloid mesylates" (USAN) und Hydergin(R). Anstelle der Methansulfonate können ebenfalls andere pharm. verträgliche Säureadditionssalze wie Ethansulfonate, Fumarate, Maleinate, Tartrate, Hydrochloride usw. verwendet werden.
Die Calciumantagonisten umfassen eine bekannte Klasse von physiologisch aktiven Substanzen, die charakterisiert sind durch ihre calciumantagonistische oder Calcium-blockierende Wirkung. Eine grosse Anzahl dieser Verbindungen hat eine weite therap. Anwendung gefunden, insbesondere bei der Behandlung von cardiovaskulären Störungen oder Krankheiten, beispielsweise bei der Behandlung von caronarer Insuffizienz, Störungen der cerebralen Zirkulation, Hypertension und bei der Behandlung anderer Störungen der peripheren Zirkulation. Bevorzugt werden die Calciumantagonisten als Vasodilatotaren, beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension verwendet.
Gemäss der vorliegenden Erfindung wurde nunmehr gefunden, dass pharmazeutische Präparate, die a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon enthalten, überraschende und unerwartete pharmazeutische Eigenschaften mit einem speziell günstigen oder verbesserten pharmakologischen/ therapeutischen Profil besitzen. Insbesondere wurde gefunden, dass die gemeinsame Verabreichung einer Komponente a) und einer Komponente b) zu einer unerwarteten Verbesserung der vasodilatatorischen/antihypertensiven Wirkung führt wie dies sowohl den Resultaten von Tierversuchen als auch klinischen Tests zu entnehmen ist. Die gemeinsame Verabreichung der Komponenten a) und b),beispielsweise in Form eines pharmazeutischen Präparates, beispielsweise wie nachfolgend im einzelnen beschrieben, ist, wie oben ausgeführt, von speziellem Wert beispielsweise bei der Behandlung der Hypertension.
In Uebereinstimmung mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat, das als Wirkstoffe a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon enthält.
Bei der Herstellung des erfindungsgemässen Präparates wird als a) vorzugsweise ein pharmazeutisch annhembares Säureadditionssalz von Co-dergocrine, beispielsweise wie oben beschrieben verwendet.
Insbesonders bevorzugt als Komponente a) ist das Co-dergocrine mesylat.
Für die Verwendung in den erfindungsgemässen Präparaten kommen als Calciumantagonisten diejenigen der Formel I in Betracht, worin A für die Reste der Formeln steht, R Wasserstoff, (C1-6)Alkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, (C3-6)Alkoxylakyl, (C3-6)Alkenyl, (C3-6)Alkinyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkylalkyl, (C7 g)Phenylalkyl oder (C9-12)Phenylalkenyl, worin der Phenylring unsubstituiert oder unabhängig voneinander durch Halagen, Hydroxy, (C1-4)Alkyl oder (C1-4)Alkoxy mono-, di- oder trisubstituiert ist und R2 und R5 unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-6)Alkyl, (C7 10)Phenylalkyl, (C3~7)Cycloalkyl oder (C4-8)Cycloalkylalkyl bedeuten, wobei, falls A für den Rest (b) steht, einer der Substituenten R2 und R5 auch für eine (C1-4)Hydroxyalkyl- oder eine Cyanogruppe stehen kann, R3 und R4 unabhängig voneinander für CN, COOR7, CORg, S(O)nR9 oder stehen, n jeweils 0, 1 oder 2 bedeuten, R6 Wasserstoof, Halogen, (C1-4)Alkyl, (C1-4)Alkoxy, (C1-4)Alkylthio, (C14)Alkylsulfonyl, Trifluormethyl, Nitro, Hydroxy, Azido, Amino, (C1-4)Alkylamino, Oi[(C1-4)akyl]amino, (C1-5)Alkanoylamino, (C2-5)Carbalkoxy, Aminocarbonyl, Trifluormethoxy, Cyano, Sulfamoyl, (C1-4)Alkylsufamoyl oder Di[(C1-4)alkyl]sulfamoyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel und m 0, 1 oder 2 ist, R7, R8 und Rg unabhängig voneinander für(C1-6)Alkyl, (C3 6)Alkenyl, (C3-6)Alkyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkylalkyl, Hydroxy-(C2-6)alkyl, (C3-6)Alkoxyalkyl, Hydroxy(C4-8)alkoxyalkyl, Amino-(C2-6)alkyl, (C1-4)Alkylamino(C2-6)alkyl, Di[(C1-4)alkyl]aminoalkyl, Phenyl, (C7-10)Phenylalkyl, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring, welcher als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält und der zusätzlich noch 1, 2 oder 3 Ringstickstoffatome enthalten kann, oder (C1-4)Alkyl, das durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, welcher als Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff-oder Schwefelatom enthält und der zusätzliche noch 1, 2 oder 3 Ringstickstoffatome enthalten kann, stehen, wobei, falls A für den Rest (b) steht, der Substituent R7 auch eine Trifluoräthylgruppe bedeuten kann, A für einen (C1-6)Alkylen-Rest steht, R1o und Ril unabhängig voneinander (C1,6)Alkyl, (C3 6)Alkenyl oder (C3-6)Alkinyl, (C3-7)Cycloalkyl, (C4-8)Cycloalkylalkyl, Hydroxy(C2-6)alkyl, (C3-6)Alkoxyalkyl, Hydroxy(C4-8)alkoxyalkyl, Amino(C2-6)alkyl, (C1-4)Alkylamino(C2-6)alkyl, Di-[(C1-4)-alkyl]aminoalkyl, Phenyl, (C7-10)Phenylalkyl bedeuten, oder R10 und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, welcher ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Sauerstoff oder Schwefel oder der Gruppe =N-R12 enthalten kann, worin R12 (C14)Alkyl ist.
Die Verbindungen der Formel I sind bekannt bzw. können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.
In der obigen Formel I enthält Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bedeutet es Methyl. Ein Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Alkylsulfonyl-Substituent mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen enthält vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Der Hydroxy-, Alkoxy-, Hydroxyalkoxy-, Amino- oder Alkylamino-Substituent der Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkyl- Reste In COOR7 ist vorzugsweise nicht an das a-Kohlenstoffatom, sondern vorzugsweise an das terminale Kohlenstoffatom gebunden. Ein Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Aminoalkyl- oder Alkylaminoalkyl-Substi-tuent enthält als Al kylenrest vorzugsweise einen Ethylen- oder Propylen-Rest, welcher durch Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkoxy, Amino bzw. Alkylamino substituiert ist. Der Alkylenrest der Cycloalkylalkyl Gruppen ist zweckmässigerweise Methylen. Halogen bedeutet Fluor, Chlor oder Brom und ist speziell Chlor. Der Cycloalkyl-Rest des Cycloalkylalkyls ist zweckmässigerweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Die Mehrfachbindung des Alkenyls, Alkinyls oder Phenylalkyls in R1 oder COOR7 ist vorzugsweise nicht in a,ß-Stellung. Alkenyl oder Alkinyl haben vorzugsweise 3 bis 5 Kohlenstoffatome.
Alkenyl ist zweckmässigerweise Allyl oder 2-Methylallyl. Alkinyl ist zweckmässig Propargyl. Phenylalkenyl besitzt vorzugsweise die Transkonfiguration und ist z.B. Cinnamyl. Wenn R1 gegebenenfalls substituiertes Phenylalkyl bedeutet, ist der Phenylrest vorzugsweise unsubstituiert. Wenn der Phenylrest di- oder trisubstituiert ist, sind die Substituenten vorzugsweise gleich. Wenn R7, R8 oder Rg einen heterocyclischen Ring bedeuten, ist dieser z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Piperidinyl. Morpholinyl oder Triazinyl.
Wenn R1o und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verbunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise gesättigt und kann z.B. ein Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, N-Alkylpiperazin- oder Morpholino-Ring sein.
R2 ist zweckmässigerweise identisch mit Rg.
R6 ist zweckmässigerweise Halogen, Alkyl, Alkoxy, Nitro oder Trifluormethyl und befindet sich vorzugsweise in ortho- oder meta-Stellung zur Bindungsstelle des Dihydropyridin-Restes. Falls A die Formel a) besitzt, ist R6 vorzugsweise Wasserstoff.

Besonders geeignete Verbindungen der Formel 1, worin A den Rest (a) bedeutet, zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung sind diejenigen, die in der nachfolgenden Tabelle angegeben sind (Y bedeutet in der Tabelle die Position des Dihydropyridin-Restes, an den der Rest (a) gebunden ist).

Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y

Nr.

1 H CH3 CN COO-i-Bu CH3 H O 4

2 H CH3 COOC2H5 SO2CH3 CH3 H O 4

3 H CH3 CN COOC2H5 CH3 H O 4

4 H CH3 CN COOC2H5 CH3 H S 4

5 H CH3 CN COOCH2CH(CH3)2 CH3 H S 4

6 H CH3 COOCH3 COC6H5 CH3 H O 4

7 H CH3 # COOC2H5 CH3 H O 4

8 H CH3 # COOC2H5 CH3 H S 4

9 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 CH3 H O 4

Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y

Nr.

10 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COO(CH2)2N(CH3)2 CH3 H S 4

11 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COOC2H5 CH3 H O 4

12 H CH3 COO(CH2)2N(CH3)2 COOC2H5 CH3 H S 4

13 H CH3 # COOC2H5 CH3 H S 5

14 H CH3 # COOC2H5 CH3 H O 5

15 H CH3 # COOCH3 CH3 H O 4

16 H # COOC2H5 COOC2H5 CH3 H O 4

17 H # COOCH3 COOCH3 CH3 H O 4

18 H # COOCH3 COOCH3 # H O 4

Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y

Nr.

19 H # COOC2H5 COOC2H5 # H O 4

20 H CH3 COO(CH2)2-C6H5 COOCH3 CH3 H O 4

21 H CH3 COOCH3 COOCH2C6H5 CH3 H O 4

22 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 H O 4

23 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 H S 4

24 H CH3 COOC(CH3)3 COOC(CH3)3 CH3 H S 4

25 H CH3 COOCH3 COOCH3 CH3 7-Cl O 4

26 H CH3 COOCH3 COOCH3 CH3 H S 4

27 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 5-OCH3 S 4

28 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 7-Cl S 4

29 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 H S 4

30 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 4-Cl S 4

Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y Nr.

31 H CH3 COC(CH3)3 COC(CH3)3 CH3 H S 4 32 H CH3 COCH3 COCH3 CH3 7-Cl O 4 33 H CH3 COCH3 COCH3 CH3 H S 4 34 H CH3 COC2H5 COC2H5 CH3 5-OCH3 S 4 35 H CH3 COC2H5 COC2H5 CH3 7-Cl S 4 36 H CH3 COC2H5 COC2H5 CH3 H S 5 37 H CH3 COC2H5 COC2H5 CH3 4-Cl S 5 38 H CH3 COCH3 COCH3 CH3 H O 4 39 H CH3 COCH3 COOC2H5 CH3 H O 4 40 H CH3 COCH3 COOC2H5 CH3 H S 4 41 H CH3 COOCH2CH(CH3)2 COOCH3 CH3 H O 4 42 H CH3 COOCH3 COOCH3 CH3 H O 4

Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y

Nr.

43 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 H O 5

44 H CH3 COOCH2CH(CH3)2 COOC2H5 CH3 H S 4

45 H CH3 COOCH2CH(CH3)2 COOC2H5 CH3 H O 4

46 H CH3 COOC(CH3)3 COOC(CH3)3 CH3 H O 4

47 H CH3 COOCH2CH(CH3)2 COOCH2CH(CH3)2 CH3 H O 4

48 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2H5 CH3 H O 4

49 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2H5 CH3 H S 4

50 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOC2H5 CH3 H S 5

51 H CH3 COOCH(CH3)2 COOCH3 CH3 H O 4

52 H CH3 COO(CH2)2OCH3 COOCH3 CH3 H O 4

53 H CH3 COO(CH2)2OCH(CH3)2 COOCH3 CH3 H O 4

54 H CH3 COO(CH2)2OC2H5 COOCH3 CH3 H O 4

54 H CH3 # COOCH3 CH3 H O 4

56 H CH3 COO(CH2)2OCH3 COOCH(CH3)2 CH3 H O 4

Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y Nr.

57 H CH3 COOCH3 COOC2H5 CH3 H O 4 58 CH3 CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 H O 4 59 n-C3H7 CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 H O 4 Als Verbindungen der Formel I, worin A für den Rest (b) steht gemäss der vorliegenden Erfindung.
könne die nachfolgenden Verbindungen verwendet werden : Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y m Nr.
60 H CH3 COOCH2CF3 COOCH3 CH3 o-Cl - - 1 61 H CH3 COOCH3 COOC2H5 CH3 2,3-di-Cl - - 2 62 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH2OH m-NO2 - - 1 63 H CH3 COOCH(CH3)2 COOCH3 -CN m-NO2 - - 1 64 H CH3 COO(CH2)2N COOCH3 CH3 m-NO2 - - 1 CH2-C6H5 65 H CH3 COOCH3 COOCH3 CH3 o-NO2 - - 1 66 H CH3 COO(CH2)2OC3H7 COO(CH2)2OC3H7 CH3 m-NO2 - - 1 Verbindung. R1 R2 R3 R4 R5 R6 X Y m Nr.
67 H CH3 COO(CH2)2OCH3 COOCH(CH3)2 CH3 m-NO2 - - 1 68 H CH3 COOCH3 COOCH2CH(CH3)2 CH3 o-NO2 - - 1 69 H CH3 COOC2H5 COOCH3 CH3 m-NO2 - - 1 70 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 o-CF3 - - 1 Als Verbindungen der Formel I, worin A Für den Rest (c) steht gemäss der vorliegenden Erfindung, können die nachfolgenden Verbindungen verwendet werden : 71 H CH3 COOC2H5 COOC2H5 CH3 o-SCH3 - - - Als Calciumantagonisten werden die Verbindungen der Formel I mit den Nummern 7, 21, 22, 39, 41, 45, 48, 51-57, 59, 60, 65, 66, 67 und 68 bevorzugt. Besonders bevorzugt werden die Verbindungen mit den Nummern 21, 22, 51, 54, 55, 65, 66 und 67, insbesondere bevorzugt wird jedoch die Verbindung Nr. 65 (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester) mit der Bezeichnung Nifedipin.
In dem Fall, in dem der Calciumantagonist gemäss b) Säureadditionssalze bildet, kann dieser gemäss der Erfindung sowohl in freier Form als auch in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes verwendet werden. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze umfassen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Acetate, Fumarate und Maleinate.
In dem erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparat sollen die Wirkstoffe gemäss a) und gemäss b) in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:50, vorzugsweise von 1:2,5 bis 1:25, ganz besonders von 1:5 bis 1:10 Gewichtsteile (a:b) anwesend sel Pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung enthalten die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis i) von etwa 0,5 bis etwa 10 mg von a); von etwa X,5 bis etwa 100 mg von b); vorzugsweise ii) von etwa 1,0 bis etwa 7,5 mg von a); von etwa 5,0 bis etwa 75 mg von b); besonders bevorzugt iii) von etwa 2,0 bis etwa 5,0 mg von a); von etwa 10 bis etwa 60 mg von b); ganz besonders bevorzugt iv) von etwa 2,0 bis etwa 4,0 von a); von etwa 10 bis etwa 30 mg von b); insbesondere v) etwa 2,0 oder etwa 4,0 mg von a); etwa 20 mg von b) Pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung in Form einer Einheitsdosis beispielsweise zur Verwendung bei der Behandlung der Hypertension und zur Verabreichung beispielsweise ix oder 2x bis 4x täglich, enthalten zweckmässigerweise die Komponenten a) und b) pro Einheitsdosis in den Anteilen, die oben unter i) bis v) angegeben sind.
Die Präparate gemäss der Erfindung können auf an sich bekannte Weise unter Verwendung bekannter galenischer Verfahren, beispielsweise durch Vermischen der Komponenten a) und b), gegebenenfalls zusammen mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen wie Füllstoffen, Granuliermitteln, Zersetzungsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln, Dispersionsmitteln, Netzmitteln, Farbstoffen und Konservierungsmitteln hergestellt werden.
Die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung befinden sich zweckmässigerweise in fester Form, beispielsweise in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten oder Kapseln, andererseits können sie sich auch in Form von Suspensionen oder Emulsionen befinden. Vorzugsweise werden sie in die Form von Einheitsdosen gebracht, insbesondere in Form von Einheitsdosen, die für orale Verabreichung, beispielsweise als Tabletten, Kapseln und ähnliches, geeignet sind. Solche Einheitsdosen können die Komponenten a) und b) getrennt enthalten, Beispiels weise in getrennten Schichten in einer Mehrschicht- oder Manteltablette oder in getrennten Räumen innerhalb einer Mehrkammer-Kapsel.
Die Komponente a) ist im Präparat gemäss der Erfindung vorzugsweise in Form einer festen Lösung anwesend, die man beispielsweise unter Verwendung des in der DE-OS 29 50 145 beschriebenen Verfahrens erhält.
Solche festen Lösungen werden hergestellt durch Auflösen der Komponente a) zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Polymeren und gegebenenfalls einem pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensteryläther in einem niederen Alkanol und Verdampfen des niederen Alkanols, wobei die gewünschte feste Lösung erhalten wird.
Zur Herstellung von festen Lösungen geeignete pharmazeutisch annehmbare Polymere sind insbesondere unvernetzte Poly-N-vinylpyrrolidon-2-Polymere mit einem mittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 100.000, insbesondere von 11.500 bis 40.000, besonders bevorzugt von 20.000 bis 30.000. Zur Verwendung in diesem Verfahren geeignete Alkanole sind insbesondere Methanol und Ethanol. Geeignete Polyoxyalkylen steryl äther sind vorzugsweise Polyoxyalkylen cholesteryl äther, insbesondere Polyoxyethylen cholesteryl äther und ganz besonders das im Handel unter dem Namen SOLULAN C-24 bekannte Produkt.
Die gemäss obigem Verfahren erhaltene, die Komponente a) enthaltende feste Lösung wird zweckmässigerweise getrocknet und in Pulverform gebracht, beispielsweise durch Vermahlen der getrockneten festen Lösung. Die pulverförmige feste Lösung wird danach mit der Komponente b) und gegebenenfalls weiteren pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen vermischt. Die so hergestellten pharmazeutischen Präparate können dann in die gewünschte Verabreichungsform gebracht werden, beispielsweise in Kapseln, Tabletten, Pellets oder Granulate. Solche Verabreichungsformen besitzen zweckmässigerweise einen enteralen Ueberzug, d.i. einen Ueberzug, der sich erst im Darm löst und damit gegen die Auflösung in Magensäften schützt und der gemäss den in der DE-OS 29 50 154 beschriebenen Verfahren aufgetragen werden kann.
Obzwar solche festen Verabreichungsformen im allgemeinen bevorzugt werden, umfasst die vorliegende Erfindung ebenfalls flüssige pharmazeutische Präparate, beispielsweise Injektionslösungen.
Gemäss dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates. Dazu werden die Komponenten a) und b) in eine wechselseitige Abhängigkeit gebracht, beispielsweise durch intensive Vermischung der Komponenten a) und b) zweckmässigerweise in Anwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägerstoffes, beispielsweise unter Durchführung der nachfolgenden Verfahrensschritte: 1. Auflösung der Komponente a) und eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren, polymeren Materials und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensteryläthers in einem niederen Alkanol; 2. Verdampfen des niederen Alkanols, wobei eine feste Lösung erhalten wird, die die Komponente a) und das besprochene polymere Material gegebenenfalls zusammen mit dem unter 1. besprochenen Polyoxyalkylensteryläther enthält; 3. Gewinnung der besprochenen festen Lösung in einem, im wesentlichen trockenen pulverförmigen Zustand; 4. Vermischen des unter 3. besprochenen trockenen Pulvers mit einer Komponente b) und 5. Formulierung des Gemisches erhalten gemäss Stufe 4 in eine feste Verabreichungsform beispielsweise in eine Tablette, Kapsel, ein Pellet oder Granulat und falls erwünscht 6. Anbringen eines erst im Darm löslichen Ueberzuges auf die unter 1. bis 5. besprochene feste Verabreichungsform.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Zurverfügungstellung einer Packung oder einer Verabreichungsvorrichtung, die die gemeinsame Verabreichung der Komponenten a) und b) ermöglichen. In diesen Packungen oder Verabreichungsvorrichtungen befinden sich die Komponenten a) und b) vorzugsweise in getrennten Einheitsdosen. Vorzugsweise enthalten die Packungen und die Verabreichungsvorrichtungen Hinweise für die gemeinsame Verabreichung der Wirkstoffe a) und b) in vorbestimmten täglichen Dosen. Diese Hinweise können beispielsweise direkt auf den Packungen oder den Verabreichungsvorrichtungen aufgedruckt sein.
Wie oben bereits ausgeführt, besitzen die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung die a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutische annehmbares Säureadditionssalz hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutische annehmbares Säureadditionssalz hiervon enthalten überraschend vorteilhafte pharmakologische/therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung und zeigen überdies ein besonders günstiges pharmakologisches/therapeutisches Profil, das sich beispielsweise in einer langandauernden Wirkung und in einer guten Verträglichkeit äussert.
Die aus der gemeinsamen Verabreichung der Komponenten a) und b) erhältlichen Vorteile zeigen sich in üblichen Tierversuchen, die beispielsweise unter Verwendung der von R. Hof et al. in Basic. Res. Cardiol. 75, [1980] 747-756 und 76, [1981] 630-638 und in J. Cardiovasc.
Pharmacol. 4, [1982] 352-362 beschriebenen Methoden mit Hilfe von "tracer" Mikrokugeln bei anästhetisierten Katzen durchgeführt werden.
In diesen Versuchen kann eine koronare Vasodilatation und eine Erniedrigung des Blutdruckes nach i.v. Verabreichung des pharmazeutischen Präparates gemäss der Erfindung gezeigt werden, wobei sich in dem Präparat die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:50 Gewichtsteilen, insbesondere 1:5 bis 1:10 Gewichtsteilen, bei Dosen von etwa 3 bis etwa 300 pg/Tierkörpergewicht befinden.
Die überraschende Wirksamkeit des Präparates gemäss der Erfindung kann ebenfalls bei der wachen spontan hypertonen Ratte gezeigt werden unter Verwendung der von G.M. Tschirki et al. in Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285 beschriebenen Methode. In diesem Test kann gezeigt werden, dass pharmazeutische Präparate gemäss der Erfindung, die die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:50, insbesondere 1:5 bis 1:10 Gewichtsanteile enthalten, eine Erniedrigung des Blutdrucks bewirken, falls sie in Dosen von etwa 1 bis etwa 100 ug verabreicht werden.
Es kann gezeigt werden, dass die therapeutische Aktivität des pharmazeutischen Präparates gemäss der Erfindung überraschend stark und langanhaltend ist verglichen mit der bei getrennter Verabreichung der Komponenten a) und b) bei entsprechenden Dosen erhaltenen Aktivität.
Die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung sind verwendbar zur Behandlung oder zur Prophylaxe der Hypertension, d.i. zur Verwendung als blutdrucksenkende Mittel.
Zusätzlich zeigen die Präparate gemäss der Erfindung überraschend vorteilhafte vasodilatatorische Wirkungen auf Kapilargefässe im Bereich der Halsschlagader, wobei die vasokonstriktorische Wirkung von Serotonin reduziert und die begleitende Dysregulation gehemmt wird. Die pharmazeutischen Präparate gemäss der Erfindung sind dementsprechend ebenfalls verwendbar zur Prophylaxe oder Behandlung von Migräne und vaskulärem Kopfschmerz, beispielsweise "cluster headache" und im besonderen zur Intervallbehandlung (Prophylaxe) der Migräne.
Die vorteilhaften Eigenschaften der Präparate gemäss der Erfindung können ebenfalls in klinischen Versuchen gezeigt werden, worin beispielsweise die Komponenten a) und b) getrennt oder kombiniert Versuchsgruppen von hypertonen Patienten verabreicht werden. In einer dieser Versuchsgruppen erhielten die Probanden Einheitsdosen enthaltend: i) 2 mg Co-dergocrine mesylat und 20 mg Nifedipin oder ii) 4 mg Co-dergocrine mesylat und 20 mg Nifedipin oder iii) 20 mg Nifedipin allein oder iv) 2 oder 4 mg Co-dergocrine mesilat allein.
Jeder Proband erhielt zwei Einheitsdosen täglich, die jeden Morgen und jeden Abend während der Dauer des Versuches verabreicht wurden. Die Dosen wurden p.o. zusammen mit etwas Nahrung und Flüssigkeit eingenommen. Die folgenden Parameter wurden von jedem Probanden in regulären Intervallen festgehalten, d.i. vor Verabreichung des Präparates gemäss der Erfindung und während der Versuches: - Blutdruck - Puls - Herzfrequenz - Herz/Zeit-Volumen - peripherer Widerstand - Herzschlagvolumen Die Messungen wurden auch nach Beendigung des Versuches durchgeführt.
Die vor und nach der Verabreichung des Präparats erhaltenen Resultate werden verglichen mit den während des Versuchs erhaltenen Resultaten und die Erfolge der jeweiligen Verabreichung (Einheitsdosen i), ii), iii) oder iv)) zueinander in Beziehung gesetzt. Dabei konnten die guten Wirkungen des erfindungsgemässen Präparates bestätigt werden. In Uebereinstimmung mit dem Vorhergehenden betrifft die vorliegende Erfindung ebenfalls eine Methode zur Behandlung oder Prophylaxe des erhöhten Blutdrucks oder der Migräne, die aus einer gemeinsamen Verabreichung von wirksamen Mengen von a) Co-dergocrine oder einem pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalz hiervon und b) eines Calciumantagonisten oder eines pharmazeutische annehmbaren Säureadditionssalzes hiervon besteht. Die gemeinsame Verabreichung der Komponenten a) und b) erfolgt vorzugsweise gleichzeitg, beispielsweise in Form eines pharmazeutischen Präparats wie oben dargestellt.
Die exakten täglichen Dosen der Komponenten a) und b) zur Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung hängen von dem gewählten Calciumantagonisten als auch von der Art der Verabreichung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate bei Verabreichung der oben beschriebenen Einheitsdosen [beispielsweise enthaltend von etwa 0,5 bis etwa 10 mg, vorzugsweise von etwa 1,0 bis etwa 7,5 mg, besonders bevorzugt von etwa 2,0 bis etwa 4,0 mg von a) und von etwa 0,5 bis etwa 100 mg, vorzugsweise von etwa 5,0 bis etwa 75 mg, besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 60 mg, ganz besonders bevorzugt von etwa 10 bis etwa 30 mg von b)] ix oder von 2x bis 4x täglich erhalten. Besonders bevorzugte tägliche Dosen der Komponente a) betragen von 2,0 bis 12,0 mg und der bevorzugten Komponente b) [Nifedipin] in der Grössenordnung von 10 bis 60 mg.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben das Herstellungsverfahren der Präparate gemäss der Erfindung.
Beispiel 1: Herstellung von Tabletten enthaltend 2 mg Co-dergocrine.ms und 20 mg Nifedipin.
Jede Tablette enthält: a) 2,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat b) 0,14 mg Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN(R) C-24) c) 4,5 mg Polyvinylpyrrolidon (unvernetzt) d) 20,0 mg l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (NIFEDIPIN) e) 15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN(R) C-24) f) 7,93 mg Cellulose q) 2,29 mg Maisstärke h) 109,07 mg Laktose i) 70,19 mg Cellulose j) 3,98 mg Aerosil h) 4,29 mg Magnesiumstearat 239,96 mg Total Die Komponenten a) bis c) sind in Form einer festen Lösung.
Die Komponenten d) bis g) sind in Form eines Granulats.
Die feste Lösung und das Granualat werden zusammen mit den weiteren Zusätzen h) bis k) tablettiert.
Die Tabletten werden wie folgt hergestellt: A) Herstellung der festen Lösung: In einen Kolben von 1 Ltr. Rauminhalt werden 15,0 g Co-dergocrine-methansulfonat, 1,5 g Polyoxyethylencholesterolether (Solulan(R) C-24) und 33,95 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol.
Gew. 25.000) und 250 ml Methanol gegeben. Der Kolben wird an einen Rotationsverdampfer angeschlossen. Bei einer Badtemperatur von 60° C wird bei rotierendem Kolben der Inhalt auf ca. 60 C erwärmt.
Dabei entsteht eine klare Lösung. Aus der Lösung wird bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 60e C soviel Lösungsmittel abgedampft, bis der Rückstand eine sirupartige Konsistenz erreicht hat. Diese Masse wird in eine Abdampfschale gebracht und etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur aufbewahrt. Danach erfolgt die Trocknung im Vakuum-Trockenschrank bei 30e C, ca. 1 Torr., ca. 12 Stunden, das Vermahlen und Nachtrocknen.
B) Herstellung des Granulates: 43,48 g 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin dicarbonsäuredimethylester und 34,13 g Polyoxyethylen-cholesterylether (SOLULAN C 24) werden in Methanol gelöst. In einem geeigneten Gefäss werden 17,39 g Cellulose und 5,0 g Maisstärke in der Wirkstofflösung suspendiert und das Gemisch zur Trockne eingedampft.
C) Herstellung der Tabletten: 19,17 g des gemäss B) hergestellten Granulats werden mit 2,79 g des gemäss A) hergestellten Pulvers (30%ige feste Lösung) von Co-dergocrine-methansulfonat, 45,81 g Laktose, 29,48 g Cellulose, 1,67 g Aerosil und 1,8 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten der oben genannten Zusammensetzung verpresst.
Die so erhaltenen Tablettenkerne werden gegebenenfalls anschliessend mit einer Lösung von Celluloseacetat-phthalat (CAP) 90,0 g Di-n-butylphthalat 22,5 g Aceton 240,0 g Aethanol 21,0 g Dichlormethan 526,5 g 900,0 g unter Verwendung einer Handsprühpistole und bei einem Sprühdruck von 1 bis 1,5 bar mittels des bekannten Intervallsprühverfahrens besprüht, bis die Tablettenkerne mit jeweils ca. 10 mg des Gemisches Celluloseacetatphthalat und Di-n-butylphthalat überzogen sind. Die so erhaltenen beschichteten Tabletten sind magensaftresistent.
Beispiel 2: Herstellung von Tabletten enthaltend 4 mg Co-dergocrine.ms und 20 mg Nifedipin Jede Tablette enthält: a) 4,00 mg Co-dergocrine-methansulfonat b) 0,28 mg Polyoxyethylen-cholesterolether (SOLULAN(R) C-24) c) 9,0 mg Polyvinylpyrrolidon (unvernetzt) d) 20,0 mg 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester (NIFEDIPIN) e) 15,57 mg Polyoxyethylen-cholesterolether (SOLULAN(R) C-24) f) 7,93 mg Cellulose g) 2,29 mg Maisstärke h) 105,14 mg Laktose i) 67,48 mg Cellulose j) 3,98 mg Aerosil k) 4,29 mg Magnesiumstearat 239,96 mg Total Herstellung der Tabletten: 19,17 g des gemäss Abschnitt B) des Beispiels 1 hergestellten Granulats werden mit 5,58 g des gemäss Abschnitt A) des Beispiels 1 hergestellten Pulvers (30%ige feste Lösung) von Co-dergocrine-methansulfonat, 44,16 g Lactose, 28,34 g Cellulose, 1,67 g Aerosil und 1,8 g Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten der im Titel genannten Zusammensetzung verpresst. Die so erhaltenen Tabletten werden gegebenenfalls anschliessend wie im Beispiel 1 beschrieben mit einer magensaftresistenten Celluloseacetatphthalat-Di-n-butylphthalatschicht überzogen.

Claims

Pharmazeutisches Präparat enthaltend Co-dergocrine und einen Calcium-Antagonisten Patentansprüche Pharmazeutisches Präparat enthaltend: a) Co-dergocrine oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz hiervon und b) einen Calciumantagonisten oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon.
2. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff a) Co-dergocrine-mesylat enthält.
3. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff b) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridin-dicarbonsäuredimethylester enthält.
4. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1:1 bis 1:50 Gewichtseinheiten befinden.
5. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1:2,5 bis 1:25 Gewichtseinheiten befinden.
6. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 1:5 bis 1:10 Gewichtseinheiten befinden.
7. Ein pharmazeutisches Präparat gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Komponenten a) und b) in einem Verhältnis von 2,0 oder 4,0 mg zu 20 mg befinden.
8. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, dass man eine Komponente a) und eine Komponente b) in einer wechselseitigen Abhängigkeit in eine Verabreichungsform bringt, beispielsweise durch intensives Vermischen der Komponenten a) und b) zweckmässigerweise in Anwesenheit eines pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittels oder Trägerstoffes beispielsweise unter Durchführung der nachfolgenden Verfahrensschritte: 1. Auflösung der Komponente a) und eines geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren, polymeren Materials und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Polyoxyalkylensteryläthers in einem niederen Alkanol; 2. Verdampfen des niederen Alkanols, wobei eine feste Lösung erhalten wird, die die Komponente a) und das besprochene polymere Material gegebenenfalls zusammen mit dem unter 1. besprochenen Polyoxyalkylensteryläther enthält; 3. Gewinnung der besprochenen festen Lösung in einem, im wesentlichen trockenen pulverförmigen Zustand; 4. Vermischen des unter 3. besprochenen trockenen Pulvers mit einer Komponente b) und 5. Formulierung des Gemisches erhalten gemäss Stufe 4 in eine feste Verabreichungsform beispielsweise in eine Tablette, Kapsel, ein Pellet oder Granulat und falls erwünscht 6. Anbringen eines erst im Darm löslichen Ueberzuges auf die unter 1. bis 5. besprochene feste Verabreichungsform.
9. Verwendung des pharmazeutischen Präparates gemäss den Ansprüchen 1 bis 7 zur Behandlung oder Vorbeugung des erhöhten Blutdrucks.
10. Verwendung des pharmazeutischen Präparates gemäss den Ansprüchen 1 bis 7 zur Behandlung oder Vorbeugung von Migräne und vaskulärem Kopfschmerz.