DD155519A5

DD155519A5 - Verfahren zur herstellung von 2-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure-3,5-diestern

Info

Publication number: DD155519A5
Application number: DD80226363A
Authority: DD
Inventors: Peder B Berntsson; Stig A Carlsson; Gaarder; Bengt R Ljung
Original assignee: Haessle Ab
Priority date: 1979-12-20
Filing date: 1980-12-19
Publication date: 1982-06-16
Also published as: NO803856L; EP0031801A3; ES497927A0; EP0031801A2; ES8306109A1; ZA807634B; ES8307221A1; JPS56127356A; MY8500404A; ES8204720A1; ES508031A0; ES8307220A1; SE7910521L; FI803984L; ES508024A0; ES508025A0; AU6542380A; DK539980A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure-3,5-diestern, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure-3,5-diester der allgemeinen Formel, worin R hoch 1 eine der Gruppen -CH tief 3, -CH tief 2 CH tief 2 OCH tief 3 und -CH(CH tief 3) CH tief 2 OCH tief 3 bedeutet, R hoch 2 eine der Gruppen -CH tief 3, C tief 2 H tief 5, -CH tief 2 CH tief 2 OCH tief 3 und -CH(CH tief 3)CH tief 2 OCH tief 3 bedeutet, wobei, wenn R hoch 1 -CH tief 3 ist,R hoch 2 die Gruppe -CH tief 3, -C tief 2 H tief 5, -CH tief 2 CH tief 2 OCH tief 3 oder -CH(CH) tief 3 CH tief 2 OCH tief 3 bedeutet, wenn R hoch 1 -CH tief 2 CH tief 2 OCH tief 3 ist, R hoch 2 die Gruppe -CH tief 2 CH tief 2 OCH tief 3 oder -CH(CH tief 3)CH tief 2 OCH tief 3 bedeutet, und wenn R hoch 1 -CH(CH tief 3)CH tief 2 OCH tief 3 ist, R hoch 2 die Gruppe -CH(CH tief 3)CH tief 2 OCH tief 3 bedeutet, und R hoch 3 eine Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, hergestellt.

Description

r-Λ- 22 63 6 3

Aktiebolaget Hassle, S-431 -83 Mölndal

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-T,4-dihy-

stern

• Priorität; Schwedische Patentanmel-

• dung Nr. 7910521-9 vom 20". Dezember 1979

Anwendungsgebiet der Erfindung - ·"' '-'

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten

22 636 3 2-Methyl--4-(2,3-dichlorphenyl)-1 ,4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäure-3,5-diester können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu blutdrucksenkenden Präparaten verarbeitet werden. .

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Verbindungen der Formel

H₃COOC

worin R eine Nitrogruppe oder Trifluormethylgruppe in 2- oder 3-Stellung ist, besitzen bekanntermaßen zerebrale gefäßerweiternde' Wirkung, Wirkung gegen Angina pectoris pde'r blutdrucksenkende Wirkung. '

Mittel, die die glatte Gefäßmuskulatur entspannen, können für die Behandlung von erhöhtem arteriellem Blutdruck verwendet werden, da solche Patienten an erhöhtem peripherem . Widerstand gegen den Blutfluß leiden. Verbindungen, die die Aktivität der glatten Gefäßmuskulatur stören, wurden. -. klinisch seit mehreren Jahren verwendet. Ihre Brauchbarkeit war jedoch oftmals begrenzt infolge unzureichender Wirksamkeit und/oder infolge nachteiliger Wirkungen. Nebeneffekte (außerhalb des kardiovaskulären Systems) waren oftmals mit Eigenschaften des Mittels verbunden, die nicht für die entspännende Wirkung auf die glatte Muskulatur relevant sind. Manchmal zeigten die gefäßerweiternden Mittel auch . eine negative Wirkung auf die Kontraktilität des Herzens.

Offenbar könnte die Entwicklung spezifisch die glatte Mus-

-3- 22 63 6 3 kulatur entspannender Mittel, die keine nachteiligen Wirkungen haben, einen therapeutischen Vorteil.für die Behandlung von erhöhtem Arterienblutdruck und für die Behandlung von ischämischen Herzkrankheiten und von akutem Herzversagen bieten. Außerdem könnten solche Mittel auch brauchbar bei der Behandlung anderer Erkrankungen mit übermäßiger Aktivierung der glatten Muskulatur der inneren Organe sein.

Ziel der Erfindung ; .

10

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit blutdrucksenkender Aktivität ohne störende Nebenwirkungen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur ^Herstellung blutdrucksenkender Verbindungen, die die peripheren Blutgefäße selektiv erweitern, ohne die Kontraktilität des Herzens zu beeinträchtigen. Diese Verbindungen sind 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-diester der allgemeinen Formel I

25

"R¹OOC

30

1 worin R eine der Gruppen -CH₃, -CH₂CH₂OCH₃ und -CH (CH-.) CH₀OCH.,, R² eine der Gruppen -CH.,, -C₀H₁-, - . . . -CH₂CH₂OCH₃ und -CH(CH₃)CH₂OCH₃ ist, wobei, wenn R¹ die Gruppe -CH-, bedeutet, R² eine der Gruppen -CH-,, -C₀Hj-, -CH₂CH₂OCH₃ und -CH(CH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, wenn R die

-4- 22 63 6 3

!Gruppe -CH₂CH₂OCH₃ bedeutet, R² eine der Gruppen -₂₂₃ und -CH (CH-.) CHpOCH₃ bedeutet, und wenn R die Gruppe -CH(CH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, R² die Gruppe -CH(OH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, und R³ eine Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Diese Verbindungen besitzen spezifische muskelentspannende Wirkung auf das periphere Gefäßsystem und haben keine nachteiligen Effekte.

Die Alkylgruppe R³ ist eine niedermolekulare geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl und Isopropyl, wobei die Bedeutung von Methyl für R³ ausdrücklich ausgeschlossen ist.

Die Alkoxyalkylgruppe R³ ist eine Alkoxyalkylgruppe mit . insgesamt bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxymethyl, 2-Methoxyäthyl und Äthoxymethyl.

Die Alkoxyalkoxyalkylgruppe R³ ist eine Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit insgesamt 3 bis 5 Kohlenstoffatomen _r wie (2-Meth oxy)-äthoxymethyl, Methoxymethoxymethyl,. Methoxyäthoxyäthyl und Äthoxyäthoxymethyl. .. -

Speziell bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind:

1. 2-Isopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,B-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester

2. 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester

3. 2-(2-Methoxyäthyl)-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4- . dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester

4. 2-Äthyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-i,4-dihydropyri-•35 din-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester

5. 2-(2-Methoxyäthoxy)-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthyl-S-me-

-thylester

2 2 636

6. 2-Methoxymethyl^4-(2,3-dichlorphenyl)-6-rnethyl-1 , 4-dihydropyridin-S/S-dicarbonsäure-S-(2-methoxyäthyl)-ester-5-methylester

Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten kardiovaskulären Erkrankungen verabreicht zu werden.

Die'biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet, und die verschiedenen durchgeführten Versuche werden nachfolgend aufgeführt und erklärt.

Die neuen Verbindungen bekommt man nach an sich bekannten Methoden. ·

a ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha

K M

H₃CC CCOR

1 worin R die obige Bedeutung hat, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa

NH

2. /

C=CH-C^ IHa

R³V OR²

worin R² und R³ die obige Bedeutung haben, umgesetzt oder 35 a²) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb

3 6 3

Hb

10 worin R³ und R² die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb

NH

C=CH-C^

CH.

IHb

-ι worin R die obige Bedeutung hat/ umgesetzt, oder

b ) eine Verbindung der Formel IV

IV

wird mit den Verbindungen der Formeln Va und IIIa

Cv OR

^C-CH^-C

NH₂ . - _ OR²

C=CH-C R³^ - "O

IHa

-7- 226363.

worin R¹, R² und R³ die obige.Bedeutung haben, umgesetzt oder

b²) eine Verbindung der obigen Formel IV wird mit Verbindüngen der Formeln Vb und HIb

₀ Vb

^R 10

NH

worin R , R² und R³ die obige Bedeutung haben, umgesetzt oder

1 1

c ) eine Verbindung der Formel Ha, worin R die obige Bedeutung hat, wird mit einer Verbindung der Formel VIa 20

O. 0 -

- /^ C-CH₂-C ^ VIa

worin R² und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umgesetzt oder

c²) eine Verbindung der Formel lib, worin R² und R³ die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIb . .

₂ VIb

CH ^¹

'3 35

worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Ammoniak umgesetzt oder

-β- .22 63 6 3

d) eine Verbindung der obigen Formel IV wird mit Verbindun gen der obigen Formeln Va und Vb, worin R / R² und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umgesetzt oder

' ;' .. ' ".-Λ .' .

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

. ^Ht. :A - ι,

worin Alkyl eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird mit einer Verbindung HaI-Alkyl¹ oder Hal-Alkyl'-O-Alkyl'', worin Alkyl¹ und Alkyl¹¹ eine niedermolekulare Alkylgruppe mit bis zu 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, zu einer Verbindung der Formel I, worin R³ eine Alkoxyalkylgruppe oder Alkoxyalkoxyalkylgruppe bedeutet, umgesetzt. Hai bedeutet irgendein Halogen, wie Jod, Brom, Chlor oder Fluor, vorzugsweise Jod. *

Die Umsetzung wird durch Auflösen der Hydroxyalkyl-1,4-dihydropyridinverbindung in Pyridin und Zugabe von metallischem Natrium oder Natriumhydrid, um das Natriumsalz der Verbindung zu ergeben, durchgeführt. Danach wird Toluol und - das Jodalkan zugesetzt, worauf die Umsetzung bei einer erhöhten Temperatur, 110° C, unter Rückfluß während 5 Stünden durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise behandelt, um das kristalline Endprodukt zu ergeben.

Die Erfindung betrifft auch irgendeine Ausführungsform des . Verfahrens, bei der man von einer als ein Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht, wobei man die fehlende Verfahrensstufe durchführt,

-9- 2 2 6 3 6 3

1 oder das Verfahren in irgendeiner Stufe abbricht, oder bei der man unter den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsmaterial bildet oder bei der eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes vorliegt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgarigsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) kann man je nach den physikalisch-chemischen Eigenschaften der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate auftrennen, wie beispielsweise mit Hilfe der Chromatographie und/oder fraktionierten Kristallisation.

Die erhaltenen Racemate können, nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie beispielsweise mit Hilfe von Umkri- stallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch eine Umsetzung mit optisch aktiven Säuren unter Bildung von Salzen der Verbindung und Trennung der so erhaltenen Salze, wie beispielsweise mit Hilfe der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereoisomeren Salze, aus denen die Antipoden durch Ein-' wirkung eines geeigneten Mittels freigesetzt werden können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind bei- . spielsweise . die L- und D-Form von Weinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure., Kampfersulfansäure oder Chininsäure. Bevorzugt wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien zur Durchführung der Umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von bevorzugten Endprodukten und besonders zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten führen. .

-ίο- 226363 Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das die aktive Komponente als freie Base in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalt.

So bedeutet die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung hier die freie Aminbase, selbst wenn die Verbin- · düngen allgemein oder speziell beschrieben sind, es sei dann, daß der Kontext, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, wie in den Ausführungsbeispielen, mit dieser breiten Bedeutung nicht in Einklang zu bringen ist. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäß-ig zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für die Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.

Bei. der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung in der Form von Dosierungs-'einheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyäthylenglycolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten gepreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, können die oben hergestellten Kerne mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder

-n- 22 63 6 3 dergleichen enthalten, kann. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmxttelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der enthaltenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger, 10' geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettgrundlage enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt -werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen mit einem Gehalt von etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% des beschriebenen Wirkstoffes, Glycerin und Propylenglycol. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt nach folgender Methode:

-12- 22 63 6 3 Die betreffenden festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsstoffe werden unter kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemittellösung gemischt und so befeuchtet, daß die Lösung gleichmäßig in der Masse ohne Uberfeuchtung eines Teils verteilt ist. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich angepaßt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen leicht als Aggregate aneinanderhaften, und das wirkliche Granulierverfahren erfolgt Inder Weise, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes von rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einem Blech ausgebreitet, das in einer Trockenkammer getrocknet wird. Dieses Trocknen findet während 10 Stunden statt und ist sorgfältig zu standardisieren, da der Dämpfungsgrad des Granulates von äußerster Bedeutung für das folgende Verfahren und für die Eigenschaften der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht kann ebenfalls angewendet werden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf ein Blech gelegt, sondern in einen-Behälter mit- einem-Netzboden gegossen.

Nach der Trockenstufe werden di_e Granalien so gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Bedingungen muß Pulver entfernt werden.

Zu dem sogenannten Endgemisch werden reibungsverhindernde Zerlegungsmittel und haftungsverhindernde Mittel zugesetzt. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.

Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Mundstücken versehen, worauf die geeignete Einstellung für das Gewicht der Tablet-

22 6 3 6-3

ten und den Kompressionsgrad ausgetestet wird. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosis in jeder Tabeltte und wird ausgehend von der Menge des thera- peutischen Mittels in den Granalien berechnet. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Große der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) etwas wie einen Kompromiß. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, wird mit der Herstellung der Tabletten begonnen, und diese erfolgt mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten je Stunde. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Packungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder irgendeinem anderen geeigneten Überzug beschichtet werden.

Die Tabletten werden gewöhnlich von Maschinen mit einer elektronischen Zähleinrichtung verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststoffröhrchen, doch auch aus Schachteln, Dosen und speziellen Dosierungspackungen.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, doch als Faustregel läßt sich sagen, daß sie 100 bis 1000 mg je Tag Wirkstoff bei peroraler Verabreichung beträgt.

Ausführungsbeispiele

In den folgenden AusführungsKeispielen ist die Temperatur

-14- 2 2 6 3 6 3

jeweils in Celsiusgraden angegeben.

1 2

Beispiel 1 (Methode a , a )

ester

5,0 g 2,S-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester und 2,8 g 3-Amino-4,4-dimethylcrotonsäureäthylester wurden in 15 ml Tertiärbutanol gelöst. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 4 Tage stehen,'worauf das Tertiärbutanol verdampft und der Rückstand mit einer kleinen Menge Isopropyläther gelöst und gerührt wurde, wobei die Verbindung kristallisierte. Nach Umkristallisation aus Isopro pyläther wurde reiner 2-Isopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester erhalten. F. = 135° C, Ausbeute 27 %.

1 2

Beispiel 2 (Methode a , a )

6,3 g 2,3-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester und 3,6 g 3-Amino-4-methoxycrotonsäureäthylester wurden in 20 ml Tertiärbutanol gelöst. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 4 Tage stehen, worauf das Tertiärbutanol verdampft wurde und der Rückstand mit einer kleinen Menge Isopropyläther gelöst und gerührt wurde, wobei die Verbindung kristallisierte. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther wurde reiner 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyi)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3- äthylester-5-methylester erhalten. F. = 123° C, Ausbeute 31 %.

22636 3

Beispiel 3 (Methode b¹, b²)

ester

4,4.g 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 3,9 g 3-Amino-4,4-dimethylcrotonsäureäthylester, 2,9 g Acetylessigsäuremethylester und 25 ml Äthanol wurden über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Eiswasser gegossen, wobei die Verbindung auskristallisierte. Nach Filtration erfolgte eine Umkristallisation aus Äthanol, wobei reiner 2-Isopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1^-dihydropyridin-SiS-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester erhalten wurde. F. = 135° C, Ausbeute 33 %.

Beispiele 4 bis 8 .

Die Verbindungen der nachfolgenden Tabelle I wurden gemäß den obigen Beispielen 1 und 2 hergestellt.

	. R¹	R²	Tabelle I	R³	herge	F.	Ausbeu
	-CH₃	-C₂H₅		-CH₂CH₂OCH₃	stellt	⁰C	te %
	-CH₃			-CH₂OCH₂CH₂OCH₃	nach	Öl	37
	-CH₃	"^C2^H5		-^C2^H5	Beisp.	öl	34
Bsp.Nr	-CH₃	-CH-CH,	* OC H-* "LH « OC^ri« ί 3 2 3	1	159	31
4		Beispiel 9 (Methode	o\ o²)	1
5			1
6		1
7

5,74 g 2,S-Dichlorbenzylidenacetylessigsäuremethylester, • 3,6 g 4-Methyl-4-oxopentansäureäthylester und 2,8 ml konzentriertes NH₃ wurden in 25 ml Tertiärbutanol gelöst. Das Reaktionsgemisch ließ man bei Umgebungstemperatur 5 Tage

-16- 2263 6 3

stehen, wonach das Tertiärbutanol verdampft und der Rückstand In Isopropyläther gelöst wurde. Nach dem Kühlen kristallisierte die Verbindung, und nach Umkristallisation aus Isopropyläther wurde reiner 2-Isopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methy1-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3- äthylester-5-methylester erhalten. F. = 135° C, Ausbeute 41%. ·

Beispiel 10 (Methode d) ·

10

TO,7 g 2,3-Dlchlorbenzaldehyd, 7,3 g 4-Methyl-3-oxopentan- j säureäthylester, 5,7 g Methylacetoacetat und 5 ml konzentriertes NH₃ wurden in 25 ml Äthanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht .unter Rückfluß erhitzt, worauf es auf Eiswasser gegossen wurde. Dabei kristallisierte die Verbindung, und nach Umkristallisation aus Äthanol wurde reiner 2-Isopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyr id in- 3 ,S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester erhalten. F. =135° C, Ausbeute 39 %. -

20

Beispiel 11

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht pro Volumen) Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: .

2-Isopropyl-4-(2,3-chlorphenyl)-6-methyl-1 ,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-S-äthylester-

> - 5-methylester 2,0 g

Saccharin 0,6g

^ Zucker 30,0 g

Glycerin 5,0 g

« · ' ·

Geschmacksstoff . . 0,1 g

Äthanol 96 %ig 10,0 g

destilliertes Wasser auf 100,0 ml^:

Zucker, Saccharin und der Wirkstoff wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine

-π- 226363 Lösung der Geschmacks.stoffe in Äthanol gelöst zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml zugegeben.

Der oben genannte Wirkstoff kann durch andere therapeutisch aktive Substanzen nach der Erfindung ersetzt werden.

Beispiel 12 .'-'.

2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-S/S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester (250 g) wurde mit Lactose '(175,8 g) , Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12 Maschen-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesxumstearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten gepreßt (10 000), von denen jede 25 mg Wirkstoff enthielt. Die Tabletten wurden auf dem Markt mit einer Bruchlinie versehen verkauft, um eine andere Dosis als 25 mg oder ein Vielfaches hiervon zu ergeben, wenn sie durchgebrochen wurden

Beispiel 13

Granalien wurden aus 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthylester-5-methylester (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der .Trockenstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffenstärke (40 g) und Magnesxumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten gepreßt. Diese Tabletten wurden mit einer 10 %igen alkoholischen Lösung von Schellack überzogen und darauf mit einer

K

• wäßrigen Lösung beschichtet, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5%), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt. Nach den ersten fünf Beschichtungen wurden zum Bepudern Talkum und Puderzucker verwendet. Die Grundierungsgeschichtung wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersirup

-18- 2263 6 3 überzogen und mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.

Biologische Versuche

Der antihypertensive Effekt der Verbindungen wurde mit bei Bewußtsein befindlichen uneingesperrten, spontan hypertensiven Ratten (SHR) vom Okamotostamm getestet. Die Tiere waren vorher durch Einpflanzung von verbleibenden Käthe- :.

tern in die Unterleibsaorta über die Oberschenkelarterie . . vorbereitet worden. Der Hauptarterienblutdruck (MABP) und

. die Herzgeschwindigkeit wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer zweistündigen Kontrollperiode wurde die zu untersuchende Verbindung durch orale Intubation in zweistündigen Intervallen verabreicht/ wobei die Verbindung in Methocellösung suspendiert war (5 ml je kg Körpergewicht). Die gesammelten Dosen lagen bei·1,5 und 25 μΜοΙ/kg Körpergewicht. .Das antihypertensive Ansprechen, d.h. die BP-Reduktion auf jede Dosis, wurde als ein Prozentsatz des Anfangs-BP-Kontrollspiegels ausgedrückt und auf einem logarithmischen Papier gegen die Dosis aufgetragen. Die Dosis, die 20 % BP-Reduktion ergeben würde, wurde dann durch Interpolation bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II gezeigt.

Der spezifische Charakter für die Entspannung der "glatten Muskulatur wurde 'folgendermaßen geprüft: Das Präparat von isolierter Pfortader von Wistarratten wurde in einem Organbad zusammen mit einem isolierten papillären Herzmuskelprä- parat des gleichen Tieres zusammen befestigt. Die zusammengefaßte kontraktile Aktivität der glatten Muskulatur der Pfortvene und die Peakstärkenamplitude des papillären myokardialen Präparates wurden aufgezeichnet. Die betreffenden Aktivitäten während einer 30minütigen Kontrollperiode wurden als 100 % genommen, und die unter dem Einfluß eines untersuchten Mittels sich ergebenden Aktivitäten wurden als ein Prozentsatz hiervon ausgedrückt. Das Mittel wurde in Abständen von 10 Minuten verabreicht, und die Aktivität

226363

für Gefäßerweiterung (-log ED₅₀ der Pfortvene) und die für myokardiale Depression (-log ED₅₀ des papillären Muskels) wurden durch Interpolation aus den Konzentrations-Wirkungsverhältnissen in jedem Experiment bestimmt. Ein "Trennungswert" wurde für jede Verbindung bestimmt, indem die Unterschiede der -log ED_5Q-Werte für Gefäßerwexterung bzw. myokardiale Depression/ die. in diesen Experimenten erhalten wurden, gemittelt wurden. Dieser logarithmische Trennungswert wurde in einen numerischen Wert umgewandelt und in Tabelle II aufgezeichnet.

Die Verbindungen nach der Erfindung wurden mit Nifedipin /2 ,6-Dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -1 ,-l-dihydropyridin-S^-di- , carbonsäure-3 ,5-dimethylester_/ verglichen. 15

Tabelle II

SHR

Verbindung ge- ^ED20" ^μΜο1 Verhältnis

maß Beispiel Körpergewicht Herz/Gefäße

1 . 2,5 98

2 2,0 158 Nif edipin 5 · ... 15

Claims

1_/4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester

1 dropyridin-SyS-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester

1. 2-Isopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihy-

-24- 2263 6 3

1 1

c ) eine Verbindung der obigen Formel Ha, worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIa

O O

R³ / ^OR²

JK KJtX

worin R² und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt oder

20

25

-23-

1 Erfindungsanspruch

-CH(CH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, R² eine der Gruppen -C₃H₅, -CH₂CH₂OCH₃ und -CH(CH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, wobei, wenn R -CH₃ ist, R² die Gruppe -CH₃, -C₂H₅₇ -CH₂CH₂OCH₃ oder -CH(CH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, wenn R¹- -CH₂CH₂OCH₃ ist, R² die Gruppe -CH₂CH₂OCH₃. oder -CH(CH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, und wenn R¹ -CH(CH₃)CH₂OCH₃ ist, R² die Gruppe
-CH(CH₃)CH₂OCH₃ bedeutet, und R³ eine Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, gekennzeichnet dadurch,
daß man - "

a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha

H₃CC CCOR

0 0

-21-

226363

worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HIa

NH- 0

C=CH-C^ R³^ OR²

IHa

worin R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

· -9

a²) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb

Hb

R³C-U-CDR²

X J

worin R² und R³ die.obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb

C=CH-C

IHb

worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

.." ι : '.

30 .—b ) eine Verbindung der Formel IV

IV

-22- 22 6 3 6 3

mit den Verbindungen der Formeln Va und IHa

^CH3

NH₀ OR²

Z-

C=CH-C < IHa

oder

. .: worin R , R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt

b² ). eine Verbindung der obigen Formel IV mit den Verbin düngen der Formeln Vb und IHb

OR¹
^C=CH-C. IHb

worin R , R² und R³ die obige Bedeutung haben, umsetzt
oder ·.·

2. 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-me-

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet, dadurch, daß man solche Ausgangsverbindungen verwendet, die als Endprodukt eine der folgenden Verbindungen ergeben:

2 26363

c²) eine Verbindung der obigen Formel lib, worin R² und R³ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIb

CH₃ OR¹

•j
worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Am-

moniak umsetzt oder - -

d) eine Verbindung der obigen Formel IV mit den Verbindüngen der obigen Formeln Va und Vb, worin R , R² und R³ die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak um-

setzt oder : j ^

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

H . 2 ' ^VI1

COOR .

worin R . und R² die obige Bedeutung haben und Alkyl eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Verbindung Hal-Alkyl¹ oder Hal-Alkyl¹-0-Alkyl'', worin Alkyl¹ und Alkyl¹¹ eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogenatom bedeutet, umsetzt.

3. 2-(2-Methoxyäthyl)-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-

4. 2-Äthyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-i, 4-dihydropy-10 ridin-3,S-dicarbonsäure-S-äthylester-S-methylester

5. 2-(2-Methoxyäthoxy)-methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthyl-5-methylester .

5 thylester

6. 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-15 dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure-S-(2-methoxy)-äthylester-5-methylester.