DE3787319T2

DE3787319T2 - 1,4-Dihydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Info

Publication number: DE3787319T2
Application number: DE87108218T
Authority: DE
Inventors: Hiroyasu Koyama; Hiroaki Satoh; Toshiji Sugai; Yoshikuni Suzuki; Koichi Watanabe
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1986-06-13
Filing date: 1987-06-06
Publication date: 1994-01-05
Anticipated expiration: 2007-06-07
Also published as: ES2006165A6; JPS62292781A; EP0249174A1; CA1334591C; JPH0676405B2; US4877797A; EP0249174B1; DE3787319D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen mit wertvollen gefäßerweiternden und blutdrucksenkenden Wirkungen usw., Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als vasodilatatorische und antihypertensive Mittel.

Hintergrund der Erfindung

1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-diethylester ist bekannt durch Umsetzung von 2-Benzylidenacetoessigsäureethylester β-Aminocrotonsäureethylester oder Acetoessigsäureethylester und Ammoniak erhalten zu werden, wie in Ber. Deutsch Chem. Ges. 31, 743 (1971) berichtet wurde. Die DE-A-2117517 und DE-A-2117573 offenbaren, daß ähnliche Verbindungen erhalten werden können als Koronaarterien-erweiternde und antihypertensive Mittel, und unter anderem wird 1,4- Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitro)phenylpyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester offenbart, der seitdem unter dem Namen Nifedipine umfassend verwendet wird. Seit dem kommerziellen Erfolg von Nifedipine ist eine große Anzahl von Verbindungen mit ähnlicher chemischer Struktur entwickelt worden, und diese Verbindungen sind offenbart in der US-A-3574843; US-A-4264611; US-A-3799934; US-A-4239893; US-A-4317768; US-A-4044141 undUS-A-4258042; EP-A-0012180; und FR-A-2182983. Weiterhin wurde in der WO-A-84/02132 über die Verbindungen berichtet, worin eine heterocyclische Gruppe an eine Alkylengruppe über eine Amidbindung in einem Esterteil an der 3-Position der 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-phenylpyridin- 3,5-dicarbonsäure-diester gebunden ist. Andere Verbindungen mit ähnlicher chemischer Struktur sind in der EP-A-0145434, EP-A-0184841 und in der US-A-3905970 offenbart. In der EP-A-0145956 sind Dihydropyridinverbindungen offenbart, worin an der 3-Position eine Amidgruppe an das Dihydropyridin an der 3-Position gebunden ist. Bekannte 1,4-Dihydropyridinderivate einschließlich Nifedipine inhibieren den Calciumeintritt in die Zellen, und sie sind als Medikament für Herzkrankheiten wie Angina pectoris usw., cerebrovaskuläre Krankheiten wie Cerebralinfarkt usw. und Hypertension verwendet worden. Zum Beispiel sind in Progr. Pharmacol. 5, 25 (1982) qualitative und quantitative Struktur-Wirkungsbeziehungen spezieller Ca-Antagonisten offenbart worden, insbesondere Nifedipine-Derivate und Verapamil-Derivate.
Allerdings ist darüber berichtet worden, daß diese Derivate Nachteile haben, wie kurze Dauerwirksamkeit und Tachykardie.
Die vorliegende Erfindung resultiert aus den Bemühungen, neue Verbindungen mit verbesserten pharmakologischen Wirkungen und geringeren Nebenwirkungen zu entwickeln als die bekannten 1,4-Dihydropyridinderivate.

Offenbarung der Erfindung

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden bereitgestellt Verbindungen der Formel I
worin R&sub1; eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe ist; R&sub2; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; R&sub3; ist eine Pyridylgruppe, die mit einem Benzenring kondensiert ist, der substituiert ist mit C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Haloalkyl, wobei die Pyridylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder Hydroxyl; eine Pyridylgruppe, die mit einem Naphthalenring kondensiert ist; oder eine Pyridyl-N-oxidgruppe, sowie ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
Mit dem Begriff "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalz" ist ein Salz gemeint, dessen Anion relativ unschädlich gegenüber dem Organismus des Lebewesens ist, wenn es in therapeutischen Dosen angewandt wird, so daß die vorteilhaften Eigenschaften des Kations nicht durch Nebenwirkungen aufgehoben werden, die dem Anion zuzuschreiben sind.
Wenn der Kontext es erlaubt, ist in der vorliegenden Beschreibung beabsichtigt, wo auch immer Bezug auf die Verbindungen der Formel I genommen wird, auch die genannten Säureadditionssalze einzubeziehen.
Aus der obigen Formel I ist ersichtlich, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung solche sind, worin R&sub3; an eine Alkylengruppe über eine Esterbindung (Carbonyloxygruppe) gebunden ist, die sich somit von den Verbindungen unterscheiden, worin die heterocyclische Gruppe an eine Alkylengruppe über eine Amidbindung in einem Esterteil in der 3-Position von 1,4 -Dihydro-2 ,6 -dimethyl-4-phenylpyridin-3, 5-dicarbonsäurediestern gebunden ist, wie in der oben genannten WO-84/02132 des Standes der Technik. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind gekennzeichnet durch herausragende pharmakologische Wirkungen in Vergleich mit den Verbindungen des Standes der Technik.
Beispiele einer geeigneten Gruppe für R&sub1; in der Formel (I) schließen ein 2-Trifluormethyl, 3-Trifluormethyl, 2-Nitro und 3-Nitro.
Zu Beispielen geeigneter Gruppen für R&sub2; gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl und tert.-Butyl und ähnliche.
Zu Beispielen geeigneter Gruppen für R&sub3; gehören Pyridyl, das mit einem Benzenring oder einem Naphthenring kondensiert ist, und Pyridyl-N-oxid, z. B. 3-Pyridyl und 4-Pyridyl, die jeweils mit einem Benzenring oder einem Naphthenring kondensiert sind, 3-Pyridyl-N-oxid und 4-Pyridyl-N-oxid und ähnliche. Zu Beispielen geeigneter Substituenten an den Pyridyl- und Pyridyl-N-oxidgruppen gehören Fluor, Chlor und Hydroxyl und ähnliche. Eine oder mehrere Substituenten können an den Pyridyl- und Pyridyl-N-oxidgruppen vorhanden sein.
Wenn die Pyridyl- oder Pyridyl-N-oxidgruppe mit einem Benzen- oder Naphthalenring kondensiert ist, um eine kondensierte Gruppe zu bilden, gehören zu Beispielen geeigneter kondensierter Gruppen 2-Chinolyl, 3-Chinolyl, 4-Chinolyl und 3-(7,8-Benzochinolyl) und ähnliche. Wenn die Benzen- und Naphthalenringe Substituenten haben, so gehören zu Beispielen geeigneter Substituenten Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl und Trichlormethyl und ähnliche. Die Anzahl dieser Substituenten kann 1 oder mehr betragen.
Beispiele bevorzugter Verbindungen nach der Erfindung sind unten aufgeführt.
1. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(4-chlor-6-methyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
2. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-3-[2-(3-pyridin-1-oxid)carboxy)ethyl]ester-5- methylester
3. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(3-(pyridin-1-oxid)carboxy)ethyl]ester-5-methylester
4. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-3-[2-(4-hydroxy-8-methyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
5. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(4-chlor-8-methyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
6. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-3-[2-(8-methoxy-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5- methylester
7. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(8-methoxy-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
8. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(6-methyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5- methylester
9. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(6-methyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
10. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-3-[2-(7-methoxy-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5- methylester
11. 2,6-Dimothyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(7-methoxy-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
12. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-3-[2-(4-chlor-8-methoxy-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
13. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(4-chlor-8-methoxy-3-chinolincarboxy) ethyl]ester-5-methylester
14. 2,6-Dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5- dicarbonsäure-3-[2-(4-chlor-6-methyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
15. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 5-dicarbonsäure-3-[2-(5, 8-dimethoxy-3-chinolincarboxy) ethyl]ester-5-methylester
16. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäure-3-[2-(3-(7,8-benzochinolin)carboxy)ethyl]ester-5-methylester
17. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[2-(8-trifluormethyl-3-chinolincarboxy) ethyl]ester-5-methylester
18. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-[2-(5,8-dimethyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester
19. 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaure-3-[2-(8-fluor-3-chinolincarboxy)ethyl] ester-5-methylester
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel (II)
worin R&sub1; und R&sub2; wie oben definiert sind und X ist Halogen, Mesyloxy, Benzensulfonyloxy oder Tosyloxy mit einer Verbindung der Formel (III)
worin R&sub3; wie oben definiert ist und M ist ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Zu geeigneten Lösungsmitteln für die Reaktion gehören N,N-Dimethylformamid,
N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoamid, Dioxan, Acetonitril, N-Methylmorpholin, 1,2-Dimethoxyethan und ähnliche. Die Reaktionstemperatur liegt geeigneterweise bei 80ºC bis 160ºC. Unter den obigen Bedingungen wird die Reaktion üblicherweise in wenigen Stunden vervollständigt.
Einige Verbindungen der Formel (II) sind bekannt, da sie offenbart sind in z. B. H. Meyer, E. Wehinger, F. Bossert und D. Scherling, Arzneim.-Forsch/Drug Res. 33 (T), Nr. 1 1983., und sie sind kommerziell erhältlich. Auch einige der Verbindungen der Formel (III) sind kommerziell erhältlich.
Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I nach der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch die Anwendung oder Anpassung von bekannten Verfahren zur Herstellung von Salzen organischer Basen, zum Beispiel, durch Umsetzung der Verbindungen der Formel I mit der entsprechenden Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Zu Beispielen von Additionssalzen gehören Salze, die von anorganischen und organischen Säuren abgeleitet sind, wie, ohne Einschränkung, Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Succinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Salicylsäure, Phthalsäure und ähnliche.
Die neuen Verbindungen können in Abhängigkeit von der Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als Enantiomere oder Racemat vorhanden sein.
Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Verfahren aufgetrennt werden, z. B. mittels Mikroorganismen oder durch Reaktion mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze z. B. mittels der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereomeren Salze, aus denen die Enantiomeren freigesetzt werden können durch Wirkung eines geeigneten Mittels. Geeignete übliche optisch aktive Säuren sind z. B. die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Enantiomeren isoliert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben eine herausragende inhibierende Aktivität auf das Eindringen von Calcium in Zellen, wie aus den unten angeführten pharmakologischen Testergebnissen ersichtlich ist, mit dem Ergebnis der Verwendung als vasodilatatorische und antihypertensive Mittel. Somit können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung für die Behandlung einer Vielzahl von Krankheiten verwendet werden, einschließlich Herzkrankheiten wie Angina pectoris, Arrhythmie und akutes Herzversagen, cerebrovaskuläre Krankheiten wie Celebralinfarkt und Hypertension.
Bei klinischer Verwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen üblicherweise oral verabreicht oder parenteral in Form einer pharmazeutischen Zubereitung, die den aktiven Bestandteil als freie Base in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Additiven enthält.
Das Nennen der neuen erfindungsgemäßen Verbindungen ist hier auf die freie Aminbase bezogen, auch wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, ausgenommen, daß der Kontext, in dem solche Ausdrücke verwendet werden, z. B. im Beispiel 1, mit dieser breiten Bedeutung nicht übereinstimmen sollte. Die Additive können ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Zubereitungen sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Üblicherweise liegt die Menge an aktivem Bestandteil zwischen 0,1 und 99 Gewichts-%- der Zubereitung, geeigneterweise zwischen 0, 5 und 20 Gewichts-% der Zubereitungen für eine Injektion, und zwischen 2 und 50 Gewichts-% der Zubereitungen für eine orale Verabreichung.
Bei der Zubereitung der pharmazeutischen Zubereitungen, die eine Verbindung der vorliegenden Erfindung enthalten, in Form von einheitlichen Dosierungsformen für die orale Verabreichung, kann die Verbindung mit festen pulverförmigen Additiven vermischt werden, z. B. mit Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke wie Kartoffelstärke, Maisstärke Amylopektin, Zellulosederivaten oder Gelatine, sowie mit einem Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyethylenglycolwachsen und ähnlichen, und sie kann zu Tabletten gepreßt werden. Falls überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der oben hergestellte Kern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, wobei die Lösung z. B. Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titaniumdioxid oder ähnliches enthalten kann.
Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln, die aus Gelatine und z. B. Glycerin bestehen oder bei der Herstellung von ähnlichen geschlossenen Kapseln werden die aktiven Verbindungen mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Verbindung in Kombination mit festen pulverförmigen Additiven wie Lactose, Saccharose, Sorbitol, Mannitol, Stärke (wie z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin), Zellulosederivaten oder Gelatine vermischt werden.
Dosierungseinheiten für die rektale Verabreichung können in Form von Zäpfchen hergestellt werden, die den aktiven Bestandteil in einem Gemisch mit einer Neutralfettbase enthalten, oder sie können in Form von Gelatine-Rektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten.
Flüssige Präparationen für die orale Verabreichung können in Form von Sirupi oder Suspensionen vorliegen, z. B. als Lösungen, die etwa 0,01 Gewichts-% bis etwa 0,1 Gewichts-% des beschriebenen aktiven Bestandteiles, Glycerol und Propylenglycol enthalten.
Die Herstellung der pharmazeutischen Tabletten für die perorale Verbindung erfolgt nach der folgenden Methode:
Die eingeschlossenen festen Substanzen sind auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird homogenisiert und in einer bestimmten Menge Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutische Verbindung und die notwendigen Hilfsstoffe werden vermischt und unter kontinuierlichem und konstantem Mischen mit der Bindemittellösung vermischt und befeuchtet, so daß die Lösung gleichmäßig in der Masse ohne Überfeuchtung irgendwelcher Teile verteilt wird. Die Menge des Lösungsmittels wird üblicher Weise so angepaßt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an nassen Schnee erinnert. Die Befeuchtung des pulverförmigen Gemisches mit der Bindemittellösung führt dazu, daß die Teilchen leicht zu Aggregaten aneinander backen, und das tatsächliche Granulierungsverfahren erfolgt dann in der Weise, daß die Masse durch ein Sieb in Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschenweite von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf einer Ablage angeordnet, um sie in einem Trokkenschrank zu trocknen. Dieses Trocknen erfolgt über zehn Stunden und muß sorgfältig standardisiert werden, da der Feuchtigkeitsgrad der Granulate von herausragender Bedeutung für das folgende Verfahren ist sowie für den Charakter der Tabletten. Das Trocknen in einem Fließbett kann möglicherweise erfolgen. In diesem Falle wird die Masse nicht auf eine Ablage gebracht, sondern wird in einen Behälter mit einem Netzboden gegossen.
Nach der Trocknungsstufe wird das Granulat gesiebt, so daß die gewünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.
Zu dem sogenannten Endgemisch werden Verteilungs-, Gleit- und Trägerstoffe hinzugegeben. Nach diesem Mischvorgang sollte die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierstufe haben.
Viele Tabletten, insbesondere solche, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug überzogen. Das bedeutet, daß sie weit einer Schicht aus Zucker oder einen anderen geeigneten Überzug überzogen werden.
Die tägliche Dosis des aktiven Bestandteiles variiert und ist von der Art der Verabreichung abhängig. Als allgemeine Regel liegt sie jedoch bei 1 bis 100 mg/Tag an aktivem Bestandteil bei peroraler Verabreichung.

Beispiel 1

2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)-1,4-dihydropyridin- 3,5-dicarbonsäure-3-[2-(4-ch1or-6-methyl-3-chinolincarboxy)ethyl]ester-5-methylester

Ein Gemisch aus 2,6-Dimethyl-4-(2-trifluormethylphenyl)- 1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-(2-chlorethyl)ester-5- methylester (1,00 g) und Natrium-4-chlor-6-methyl-3-chinolincarboxylat (0,64 g) wurde erhitzt und in N,N-Dimethylformamid (10 ml) unter einem Argonstrom bei 120 bis 1300 C für vier Stunden gerührt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde Ethylacetat (20 ml) zu dem Reaktionsgemisch hinzugegeben, unter Absaugen filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Silicagel-Säulenchromatografie des Rückstandes unter Eluierung mit Ethylacetat/n-Hexan (1:1 Volumenverhältnis) ergab die Titelverbindung (1,14 g; 79% Ausbeute) als ein nichtkristallines farbloses Pulver. Diese Verbindung wurde für die NMR mit den folgenden Ergebnissen gemessen. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 2.28 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.26-4.65 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 5.99 (b, 1H), 7.01-7.15 (m, 1H) , 7.25-7.75 (in, 4H), 8.04 (d, 1H), 8.10-8.21 (m, 1H), 9.04 (s, 1H)

Beispiele 2 bis 19

Unter Einsatz entsprechender Ausgangsmaterialien und der gleichen Verfahrensweise, wie in Beispiel beschrieben, wurden die Verbindungen hergestellt, die in Tabelle 1 aufgeführt TABELLE 1 Beispiel Physikalische Eigensch. und Ausbeute krist. gelbes Pulver Ausbeute 42% nicht-krist. farbl. Pulver Beispiel Physikalische Eigensch. und Ausbeute nicht-krist. farbl. Pulver Ausbeute 44% krist. gelbes Pulver krist. farbl. Pulver nicht-krist. gelbes Pulver Beispiel Physikalische Eigensch. und Ausbeute krist. farbl. Pulver Ausbeute 69% nicht-krist. gelbes Pulver nicht-krist. farbl. Pulver krist. gelbes Pulver Beispiel Physikalische Eigensch. und Ausbeute krist. farbl. Pulver Ausbeute 60% nicht-krist. gelbes Pulver krist. fahlgrünlich-blaues Pulver Beispiel Physikalische Eigensch. und Ausbeute nicht-krist. farbl. Pulver Ausbeute 85% Beispiel Physikalische Eigensch. und Ausbeute nicht-krist. farbl. Pulver Ausbeute 80%
Die neuen gemäß den oben aufgeführten Beispielen hergestellten Verbindungen wurden einzeln auf ihre Ca-blockierende Wirksamkeit nach dem Verfahren von M. Fiel de Cureo et al. (Arch. int. Pharmacodyn., 263, 28-39, 1983) untersucht. Mit diesem Verfahren erfolgt die Einschätzung jeder getesteten Verbindung im Hinblick auf ihre Ca-blockierende Wirksamkeit auf Basis der 50%igen Inhibierungskonzentration einer spontanen Kontraktion an der isolierten Rattenpfortader. Die Ergebnisse sind als relative Aktivität zu Nifedipine (Nifedipine = l) in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Ca-blockierende Wirksamkeit von 1,4-Dihydropyridin-Derivaten Beispiel spezifische Wirksamkeit Beispiel spezifische Wirksamkeit

Beispiel 20

Ein Sirup, der 0,5% -Gewicht pro Volumen) aktiven Bestandteil enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Aktiver Bestandteil 0,5 g
D-Sorbitol 70 W/V % 25 g
Zucker 30 g
Methyl-p-oxybenzoat 0,03 g
Glycerin 0,15 g
Propyl-p-oxybenzoat 0,015 g
Geschmacksmittel 0,2 g
96% Ethanol 0,5 g
Destilliertes Wasser bis 100, 0 ml
Zucker, d-Sorbitol und der aktive Bestandteil wurden in 60 g warmen Wasser gelöst. Nach dem Abkühlen wurde Glycerin und die Lösung der Geschmacksstoffe, in Ethanol gelöst, hinzugegeben. Zu dein Gemisch wurde dann Wasser bis 100 ml aufgefüllt.
Der oben benannte aktive Bestandteil kann durch andere therapeutisch aktive Bestandteile der Erfindung ersetzt werden.

Beispiel 21

Ein aktiver Bestandteil (50 mg) wurde vermischt mit Lactose (50 mg) , Kartoffelstärke (20 mg) und kolloidaler Kieselsäure (9,5 mg). Das Gemisch wurde mit einer 10%igen Lösung von Gelatine befeuchtet und durch ein 12-Mesh-Sieb granuliert. Nach dem Trocknen wurde Kartoffelstärke (10 mg) , Talkum (0,75 mg) und Magnesiumstearat (0,75 mg) hinzugemischt, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt, wobei jede 50 mg des aktiven Bestandteiles enthielt. Diese Tabletten wurden mit einer 10%igen alkoholischen Schellacklösung überzogen und danach mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45%), Gummi arabicum (5 96) , Gelatine (4%) und Farbstoff (0,2%) enthielt. Nach den ersten fünf Überzügen wurden Talkum und gepulverter Zucker für das Einstäuben verwendet. Der Grundüberzug wurde dann mit einem 66%igem Zuckersirup überzogen und mit einer 10% Karnaubawachslösung in Kohlenstofftetrachlorid poliert.

Beispiel 22

Granulat wurde aus dem-aktiven Bestandteil (50 mg), Lactose (250 mg) , Kartoffelstärke (150 mg) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (50 mg) hergestellt. Nach der Trockenstufe wurden die Granulate durch ein 12·60 Mesh-Sieb gesiebt, um Granulate herzustellen, von denen jedes 50 mg des aktiven Bestandteiles enthielt.

Claims

l. Verbindung der Formel I

worin R&sub1; eine Nitro- oder Trifluormethylgruppe ist; R&sub2; ist eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe; R&sub3; ist eine Pyridylgruppe, die mit einem Benzenring kondensiert ist, der substituiert ist mit C&sub1;-C&sub6;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Haloalkyl, wobei die Pyridylgruppe gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen oder Hydroxyl; eine Pyridylgruppe, die mit einem Naphthalenring kondensiert ist; oder eine Pyridyl-N-oxidgruppe, sowie ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung von Anspruch 1 und pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzen davon, das die Aktion einer Verbindung der Formel

worin R&sub1; und R&sub2; wie in Formel (I) definiert sind und X Halogen, Mesyloxy, Benzensulfonyloxy oder Tosyloxy ist, mit einer Verbindung der Formel

umfaßt, worin R&sub3; wie in Formel (I) definiert ist, und M ist ein Alkalimetall oder ein Erdalkalimetall, und gewünschtenfalls Umwandlung eines Produktes in ein Additionssalz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Menge eines aktiven Bestandteiles der Verbindung von Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Additionssalzes davon enthält, gegebenenfalls im Gemisch mit Additiven für die pharmazeutische Präparation.
4. Verwendung der Verbindung von Anspruch 1 für die Herstellung von gefäßerweiternden und antihypertensiven Medikamenten.