JP2736269B2 - １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン医薬組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、水に対して極めて難溶性であり経口投与に
よる体内吸収が悪い薬物の溶解性を改良し対内への吸収
性を改善する改良された医薬組成物に関し、更に詳しく
は、狭心症、脳梗塞、高血圧等の循環器系疾患に対して
著効を有する一般式 （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は１個または２
個のハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいキノリル基である）で示
される1,4−ジヒドロピリジン誘導体、ポリエチレング
リコールおよびポリオキシソルビタン脂肪酸エステルか
らなる投薬用に改善された性質を有する新規な医薬組成
物に関する。
よる体内吸収が悪い薬物の溶解性を改良し対内への吸収
性を改善する改良された医薬組成物に関し、更に詳しく
は、狭心症、脳梗塞、高血圧等の循環器系疾患に対して
著効を有する一般式 （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は１個または２
個のハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいキノリル基である）で示
される1,4−ジヒドロピリジン誘導体、ポリエチレング
リコールおよびポリオキシソルビタン脂肪酸エステルか
らなる投薬用に改善された性質を有する新規な医薬組成
物に関する。
水に難溶性の1,4−ジヒドロピリジン化合物に対し
て、その溶解性を改善し、易吸収性とした製剤に関する
先行技術としては、ニフェジピンについての発明がある
（特公昭61−40647号）。この発明では、ニフェジピン
１重量部に対してポリエチレングリコール５〜60重量部
およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（ポリソルベート80）1/1000〜1/10重量部を配合するこ
とによって溶解性と吸収性の向上を図っている。
て、その溶解性を改善し、易吸収性とした製剤に関する
先行技術としては、ニフェジピンについての発明がある
（特公昭61−40647号）。この発明では、ニフェジピン
１重量部に対してポリエチレングリコール５〜60重量部
およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
（ポリソルベート80）1/1000〜1/10重量部を配合するこ
とによって溶解性と吸収性の向上を図っている。
本発明に係る前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、
血管拡張、血圧低下作用を有する等優れた性質をもつ化
合物である（特開昭62−292781号）。前記のごとく本化
合物はニフェジピン同様水に難溶であるが、上記特公昭
61−40647号の方法を適用しても溶解効果が得られず、
また治療に必要な血中濃度を得ることが出来なかった。
そこで、前記一般式（Ｉ）で示される化合物について投
薬用に適した組成物を得るための検討が必要とされた。
血管拡張、血圧低下作用を有する等優れた性質をもつ化
合物である（特開昭62−292781号）。前記のごとく本化
合物はニフェジピン同様水に難溶であるが、上記特公昭
61−40647号の方法を適用しても溶解効果が得られず、
また治療に必要な血中濃度を得ることが出来なかった。
そこで、前記一般式（Ｉ）で示される化合物について投
薬用に適した組成物を得るための検討が必要とされた。
更にまた、この一般式（Ｉ）で示される化合物の製剤
は、その用途に鑑み長期間の保存に対して安定であって
薬効に変動のないことが要求され、従って熱および光の
影響によるピリジン体への変化の少ないものであること
が求められている。
は、その用途に鑑み長期間の保存に対して安定であって
薬効に変動のないことが要求され、従って熱および光の
影響によるピリジン体への変化の少ないものであること
が求められている。
本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重
ねた結果、一般式（Ｉ）で示される化合物に対して特定
量のポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルを併用することによって、こ
の化合物の水に対する溶解度およびこの化合物を投与し
た場合の対内への吸収性が改善され、血中濃度について
著しい効果が得られること、および得られた組成物は熱
および光に対して安定であることを見出して本発明を完
成した。
ねた結果、一般式（Ｉ）で示される化合物に対して特定
量のポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルを併用することによって、こ
の化合物の水に対する溶解度およびこの化合物を投与し
た場合の対内への吸収性が改善され、血中濃度について
著しい効果が得られること、および得られた組成物は熱
および光に対して安定であることを見出して本発明を完
成した。
即ち、本発明の医薬組成物は一般式（Ｉ）で示される
化合物１重量部に対して、ポリエチレングリコール８〜
70重量部およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル８〜70重量部を併用して均一化したものから成
る。
化合物１重量部に対して、ポリエチレングリコール８〜
70重量部およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル８〜70重量部を併用して均一化したものから成
る。
本発明の医薬組成物における上記した一般式（Ｉ）で
示される化合物としては、例えば （１）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルボ
キシ）エチルメチル （２）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カル
ボキシ）エチルメチル （３）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（キノリン−３−カルボキシ）エチルメチル （４）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（キノリン−３−カルボキシ）エチルメチル （５）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（８−メチルキノリン−３−カルボキシ）エチル
メチル （６）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（６−メチルキノリン−３−カルボキシ）エチル
メチル （７）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（８−フルオロキノリン−３−カルボキシ）エチ
ルメチル （８）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（６−メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチ
ルメチル （９）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（７−メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチ
ルメチル を挙げることができる。
示される化合物としては、例えば （１）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（４−クロロ−６−メチルキノリン−３−カルボ
キシ）エチルメチル （２）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（４−クロロ−８−メトキシキノリン−３−カル
ボキシ）エチルメチル （３）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（キノリン−３−カルボキシ）エチルメチル （４）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（キノリン−３−カルボキシ）エチルメチル （５）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（８−メチルキノリン−３−カルボキシ）エチル
メチル （６）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（６−メチルキノリン−３−カルボキシ）エチル
メチル （７）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（８−フルオロキノリン−３−カルボキシ）エチ
ルメチル （８）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（６−メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチ
ルメチル （９）2,6−ジメチル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン
酸２−（７−メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチ
ルメチル を挙げることができる。
本発明の医薬組成物においてはポリエチレングリコー
ル（日本薬局方名マクロゴール）は分子量（平均分子
量）200〜4000の範囲のものが使用される。
ル（日本薬局方名マクロゴール）は分子量（平均分子
量）200〜4000の範囲のものが使用される。
本発明の医薬組成物におけるポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステルはHLB12以上の界面活性剤であっ
て、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート等が挙げら
れ、これらは単独にまたは２種以上を混合して使用され
る。
ビタン脂肪酸エステルはHLB12以上の界面活性剤であっ
て、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート等が挙げら
れ、これらは単独にまたは２種以上を混合して使用され
る。
本発明の医薬組成物において、主薬としての一般式
（Ｉ）を有する化合物に対するポリエチレングリコール
およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
使用割合は、主薬１部に対してポリエチレングリコール
８〜70部、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル８〜70部であって、前記ニフェジピンについての先行
技術に比して主薬に対するポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルの使用量が著しく多量である。
（Ｉ）を有する化合物に対するポリエチレングリコール
およびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの
使用割合は、主薬１部に対してポリエチレングリコール
８〜70部、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル８〜70部であって、前記ニフェジピンについての先行
技術に比して主薬に対するポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステルの使用量が著しく多量である。
本発明の医薬組成物中において、ポリオキシエチレン
グリコールが低分子量の場合は全体が均一で透明な溶液
であるが、分子量が大きくなるにしたがって、順次半固
体状から固体状となる。本発明の目的とする効果を得る
ためには、一般式（Ｉ）で示される化合物は溶解または
アモルファスな状態で均一に分散していなければならな
い。
グリコールが低分子量の場合は全体が均一で透明な溶液
であるが、分子量が大きくなるにしたがって、順次半固
体状から固体状となる。本発明の目的とする効果を得る
ためには、一般式（Ｉ）で示される化合物は溶解または
アモルファスな状態で均一に分散していなければならな
い。
そのような状態にするには、一般式（Ｉ）で示される
化合物をポリエチレングリコール単独またはそれとポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの混合物に
一旦加温溶解させてから冷却すればよく、この場合結晶
の析出は見られない。加温溶解して冷却した試料および
単に混合した試料内の化合物の状態を知るために、Geig
er Flex粉末Ｘ線回折装置を使用して測定した結果が第
１図である。加温溶解処理を行った試料においては全く
結晶像が認められないのに対し、単なる混合物では結晶
に基づく像がそのままに見られる。本発明の医薬組成物
において、ポリエチレングリコールの分子量を変えるこ
とによって体内吸収における薬物の放出速度、放出持続
時間についてのパターンを適宜選択して調節することが
出来る。
化合物をポリエチレングリコール単独またはそれとポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとの混合物に
一旦加温溶解させてから冷却すればよく、この場合結晶
の析出は見られない。加温溶解して冷却した試料および
単に混合した試料内の化合物の状態を知るために、Geig
er Flex粉末Ｘ線回折装置を使用して測定した結果が第
１図である。加温溶解処理を行った試料においては全く
結晶像が認められないのに対し、単なる混合物では結晶
に基づく像がそのままに見られる。本発明の医薬組成物
において、ポリエチレングリコールの分子量を変えるこ
とによって体内吸収における薬物の放出速度、放出持続
時間についてのパターンを適宜選択して調節することが
出来る。
本発明に係る医薬組成物は、通常の製剤的手段によっ
てカプセル剤、錠剤、散剤、丸薬、軟膏剤等の投与状態
に成型して使用することが出来るが、特にカプセル剤が
好適である。
てカプセル剤、錠剤、散剤、丸薬、軟膏剤等の投与状態
に成型して使用することが出来るが、特にカプセル剤が
好適である。
以下に実施例によって本発明を具体的に説明する。こ
の実施例では、式（Ｉ）で示される薬物として、2,6−
ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸２−（６−
メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチルメチル（以
下化合物（Ａ）と略記する）を用いたが、本発明はこの
化合物を用いるものに限定されるものではなく、上記し
た一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる薬物のすべ
てに適用しうるものである。
の実施例では、式（Ｉ）で示される薬物として、2,6−
ジメチル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−
1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸２−（６−
メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチルメチル（以
下化合物（Ａ）と略記する）を用いたが、本発明はこの
化合物を用いるものに限定されるものではなく、上記し
た一般式（Ｉ）で示される化合物に含まれる薬物のすべ
てに適用しうるものである。
実施例１ 硬カプセル剤 処方１ 化合物（Ａ） １重量部 ポリエチレングリコール400 ９重量部 ポリソルベート80 10重量部 化合物（Ａ）１グラムにポリエチレングリコール400
9グラムを加え、約65℃に加温しながら混合撹拌する。
化合物（Ａ）が完全に溶解し、透明な液となった後、ポ
リソルベート80を10グラム加えて完全に均一になるよう
混合撹拌する。この混合物を１カプセル当たり300mgず
つ充填する。
9グラムを加え、約65℃に加温しながら混合撹拌する。
化合物（Ａ）が完全に溶解し、透明な液となった後、ポ
リソルベート80を10グラム加えて完全に均一になるよう
混合撹拌する。この混合物を１カプセル当たり300mgず
つ充填する。
実施例２ 硬カプセル剤 処方２ 化合物（Ａ） １重量部 ポリエチレングリコール1500 ９重量部 ポリソルベート80 10重量部 上記処方を使用し実施例１において化合物（Ａ）をポ
リエチレングリコールに溶解させる温度を約75℃とする
以外は実施例１と同様に処理して硬カプセル剤とする。
リエチレングリコールに溶解させる温度を約75℃とする
以外は実施例１と同様に処理して硬カプセル剤とする。
実施例３ 硬カプセル剤 処方３ 化合物（Ａ） １重量部 ポリエチレングリコール400 ９重量部 ポリソルベート80 10重量部 上記処方を使用し実施例１において化合物（Ａ）をポ
リエチレングリコールに溶解させる温度を約85℃とする
以外は実施例１と同様に処理して硬カプセル剤とする。
リエチレングリコールに溶解させる温度を約85℃とする
以外は実施例１と同様に処理して硬カプセル剤とする。
実施例４ 硬カプセル剤 処方４ 化合物（Ａ） １重量部 ポリエチレングリコール4000 ９重量部 ポリソルベート80 10重量部 ポリエチレングリコールとポリソルベート80とを約70
℃に加熱して均一な溶液とし、これに化合物（Ａ）を加
えて均一になるまで撹拌して冷却する。これを実施例１
と同様にして硬カプセル剤とする。
℃に加熱して均一な溶液とし、これに化合物（Ａ）を加
えて均一になるまで撹拌して冷却する。これを実施例１
と同様にして硬カプセル剤とする。
実施例５ 軟カプセル剤 処方５ 化合物（Ａ） 2.5mg ポリエチレングリコール400 127.5mg ポリソルベート80 120.0mg 上記処方の混合物を加温して均一に溶解し、軟カプセ
ル内に封入する。
ル内に封入する。
試験例１ 組成物中のピリジン体の生成率 処方２によって得られた混合物を、40℃の恒温槽に保
存し、１週間、３週間経過したときのピリジン体を定量
する。測定方法は、保存後の組成物の一定量を溶媒に溶
かし、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって行
った。その結果は表−１に示した通りである。これは、
本発明組成物において、薬物である1,4−ジヒドロピリ
ジン化合物がピリジン体に変化する割合が少なく薬物が
安定であることを示している。
存し、１週間、３週間経過したときのピリジン体を定量
する。測定方法は、保存後の組成物の一定量を溶媒に溶
かし、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によって行
った。その結果は表−１に示した通りである。これは、
本発明組成物において、薬物である1,4−ジヒドロピリ
ジン化合物がピリジン体に変化する割合が少なく薬物が
安定であることを示している。
試験例２ カプセル剤の安定性 実施例２および３によって得られた硬カプセル剤それ
ぞれ20個を温度45℃、湿度75％の条件下で、１日、１週
間、１ケ月、３ケ月経過したときのカプセルの割れ試験
を行った。ここで、割れ試験は木屋式硬度計を使用し5k
gの加圧で実施した。その結果を表−２に示す。これ
は、本発明に係るカプセル剤が安定であることを示す。
ぞれ20個を温度45℃、湿度75％の条件下で、１日、１週
間、１ケ月、３ケ月経過したときのカプセルの割れ試験
を行った。ここで、割れ試験は木屋式硬度計を使用し5k
gの加圧で実施した。その結果を表−２に示す。これ
は、本発明に係るカプセル剤が安定であることを示す。
試験例３ 溶出試験 薬物20mgを含有させた実施例１、２および３に準じて
得た処方１、処方２および処方３の組成物各400mgを硬
カプセルに充填し、試験液として蒸留水（pH6.5）を用
いて日局方第２法（パドル法）に準じ回転数100rpmで試
験した。その結果は第２図に示した通りで、優れた溶出
性を示している。
得た処方１、処方２および処方３の組成物各400mgを硬
カプセルに充填し、試験液として蒸留水（pH6.5）を用
いて日局方第２法（パドル法）に準じ回転数100rpmで試
験した。その結果は第２図に示した通りで、優れた溶出
性を示している。
実施例４ バイオアベイラビリティー 24時間絶食させたビーグル犬に、化合物（Ａ）の原体
粉末乳糖希釈物、処方１、処方２および処方３の組成物
1.5g（薬物75mg含有）を含む硬カプセル剤を、水40mlと
ともに経口投与する。投与後、30分、１時間、1.5時
間、２時間、４時間、６時間および８時間に前肢静脈よ
り採血し、血漿中の薬物量を測定した。
粉末乳糖希釈物、処方１、処方２および処方３の組成物
1.5g（薬物75mg含有）を含む硬カプセル剤を、水40mlと
ともに経口投与する。投与後、30分、１時間、1.5時
間、２時間、４時間、６時間および８時間に前肢静脈よ
り採血し、血漿中の薬物量を測定した。
結果は第３図に示した通りであり、本発明の医薬組成
物が血中への薬物の移行に対して優れた効果を有するこ
と、および処方の違いにより薬物の血中への発現のパタ
ーンが異なることが明らかである。
物が血中への薬物の移行に対して優れた効果を有するこ
と、および処方の違いにより薬物の血中への発現のパタ
ーンが異なることが明らかである。
水に対して非常に軟溶性のために、生体内への充分な
吸収が得られなかった前記一般式（Ｉ）を有する化合物
が、本発明の組成にすることによって溶解性が著しく増
大し、充分な血中濃度を得ることができた。
吸収が得られなかった前記一般式（Ｉ）を有する化合物
が、本発明の組成にすることによって溶解性が著しく増
大し、充分な血中濃度を得ることができた。
第１図Ａ〜ＤはＸ線回折図であって、Ａはポリエチレン
グリコール（PEG）4000とポリソルベート80の9:10の混
合物のもの、Ｂは化合物（Ａ）をポリエチレングリコー
ル（PEG）4000とポリソルベート80との混合物に加温溶
解させて冷却した組成物（1:9:10）のもの、Ｃは化合物
（Ａ）とポリエチレングリコール（PEG）4000とポリソ
ルベート80との混合物（1:9:10）のもの、Ｄは化合物
（Ａ）単独のものについてのＸ線回折図を示す。 第２図は処方１、処方２および処方３の組成物を硬カプ
セルに充填したものについての日局方第２法に準じて行
った溶出試験結果を示す。 第３図は、化合物（Ａ）の原体粉末の乳糖希釈物、処方
１、処方２および処方３の各組成物を硬カプセル剤とし
たものをビーグル犬に投与した場合の薬物の血中濃度の
推移を示すグラフである。
グリコール（PEG）4000とポリソルベート80の9:10の混
合物のもの、Ｂは化合物（Ａ）をポリエチレングリコー
ル（PEG）4000とポリソルベート80との混合物に加温溶
解させて冷却した組成物（1:9:10）のもの、Ｃは化合物
（Ａ）とポリエチレングリコール（PEG）4000とポリソ
ルベート80との混合物（1:9:10）のもの、Ｄは化合物
（Ａ）単独のものについてのＸ線回折図を示す。 第２図は処方１、処方２および処方３の組成物を硬カプ
セルに充填したものについての日局方第２法に準じて行
った溶出試験結果を示す。 第３図は、化合物（Ａ）の原体粉末の乳糖希釈物、処方
１、処方２および処方３の各組成物を硬カプセル剤とし
たものをビーグル犬に投与した場合の薬物の血中濃度の
推移を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−292781（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−174070（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−109519（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−22631（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1は低級アルキル基であり、R2は１個または２
個のハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコ
キシ基で置換されていてもよいキノリル基である）で示
される1,4−ジヒドロピリジン誘導体１量部、分子量200
〜4000のポリエチレングリコール８〜70重量部およびポ
リオキシソルビタン脂肪酸エステル８〜70重量部からな
る1,4−ジヒドロピリジン誘導体医薬組成物。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）の化合物が2,6−ジメチル−
４−（２−トリフルオロメチル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸２−（６−メトキシキノリン
−３−カルボキシ）エチルメチルである請求項１記載の
1,4−ジヒドロピリジン誘導体医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1185895A JP2736269B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1185895A JP2736269B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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