JPH0352886A - １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジン医薬組成物Info
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- JPH0352886A JPH0352886A JP1185895A JP18589589A JPH0352886A JP H0352886 A JPH0352886 A JP H0352886A JP 1185895 A JP1185895 A JP 1185895A JP 18589589 A JP18589589 A JP 18589589A JP H0352886 A JPH0352886 A JP H0352886A
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Landscapes
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
［産業上の利用分野１
本発明は、水に対して極めて難溶性であり経口投与によ
る体内吸収が悪い薬物の溶解性を改良し体内への吸収性
を改善する改良された製剤に関し、更に詳しくは、狭心
症、脳硬塞、高血圧等の循環器系疾患に対して著効を有
する一般式 （式中、Ｒ＋はニトロまたはトリ７ルオ口メチルであり
、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ，は窒素原子を１（
ｉ環内に有する６員の複素環基を表し、該基は酸素厚子
、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、低級アル
コキシまたは低級アルキルで置換されていてもよく、さ
らに該基は１個または２個以上の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子またはハロアルキルで直換され
うる炭素同素環が縮合されていてもよい）で示される１
．４−ジヒドロビリジン誘導体について投薬用に改善さ
れた性質を有する新規な組威物に関する。
る体内吸収が悪い薬物の溶解性を改良し体内への吸収性
を改善する改良された製剤に関し、更に詳しくは、狭心
症、脳硬塞、高血圧等の循環器系疾患に対して著効を有
する一般式 （式中、Ｒ＋はニトロまたはトリ７ルオ口メチルであり
、Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒ，は窒素原子を１（
ｉ環内に有する６員の複素環基を表し、該基は酸素厚子
、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、低級アル
コキシまたは低級アルキルで置換されていてもよく、さ
らに該基は１個または２個以上の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子またはハロアルキルで直換され
うる炭素同素環が縮合されていてもよい）で示される１
．４−ジヒドロビリジン誘導体について投薬用に改善さ
れた性質を有する新規な組威物に関する。
［従来の技術］
水に難溶性の１．４−ジヒドロビリジン化合物に対して
、その溶解性を改善し、易吸収性とした製剤に関する先
行技術としては、二７エジピンについての発明がある（
特公昭６１−４０６４７号）．この発明では、ニフエジ
ビン１重量部に対してポリエチレングリコール５〜６０
重量部およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート１／１０００ − １／１０重量部を配合すること
によって溶解性と吸収性の向上を図っている。
、その溶解性を改善し、易吸収性とした製剤に関する先
行技術としては、二７エジピンについての発明がある（
特公昭６１−４０６４７号）．この発明では、ニフエジ
ビン１重量部に対してポリエチレングリコール５〜６０
重量部およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエ
ート１／１０００ − １／１０重量部を配合すること
によって溶解性と吸収性の向上を図っている。
［発明が解決しようとする問題点］
本発明に係る前記一般式［Ｉ］で示される化合物は、優
れた性質を有する化合物である（特開昭６２−２９２７
８１号）。前記のごとく本化合物はニフエジビン同様水
に難溶であるが、上記特公昭６１−４０６４７号の方法
を適用しても溶解効果が得られず、また治療に必要な血
中濃度を得ることが出来なかった。そこで、前記一般式
［Ｉ］で示される化合物について投薬用に適した組成物
を得る為の検討が必要とされた。
れた性質を有する化合物である（特開昭６２−２９２７
８１号）。前記のごとく本化合物はニフエジビン同様水
に難溶であるが、上記特公昭６１−４０６４７号の方法
を適用しても溶解効果が得られず、また治療に必要な血
中濃度を得ることが出来なかった。そこで、前記一般式
［Ｉ］で示される化合物について投薬用に適した組成物
を得る為の検討が必要とされた。
更にまた、この一般式［Ｉ］で示される化合物の製剤は
、その用途に鑑み長期間の保存に対して安定であって薬
効に変動のないことが要求され、従って熱および光の影
響によるピリジン体への変化の少ないものであることが
求められている。
、その用途に鑑み長期間の保存に対して安定であって薬
効に変動のないことが要求され、従って熱および光の影
響によるピリジン体への変化の少ないものであることが
求められている。
［問題点を解決するための手段］
本発明者等は、上記問題点を解決すべく鋭意研究を重ね
た結果、一般式［Ｉ］で示される化合物に対して特定の
溶解剤および界面活性剤を特定の使用量で配合して使用
することによって、この化合物の水に対する溶解度およ
びこの化合物を投与した場合の体内への吸収性が改善さ
れ血中濃度について、著しい効果が得られることおよび
得られた組或物は熱および光に対して安定であることを
見出して本発明を完威した。
た結果、一般式［Ｉ］で示される化合物に対して特定の
溶解剤および界面活性剤を特定の使用量で配合して使用
することによって、この化合物の水に対する溶解度およ
びこの化合物を投与した場合の体内への吸収性が改善さ
れ血中濃度について、著しい効果が得られることおよび
得られた組或物は熱および光に対して安定であることを
見出して本発明を完威した。
即ち、本発明の組戊物は一般式［Ｉ］で示される化合物
１重量％に対して、溶解剤としてのポリエチレングリコ
ール５乃至７０重量％およびＨＬＢ １２以上の界面活
性剤１乃至７０重量％を配合し溶解させて均一化したも
のから戊る。
１重量％に対して、溶解剤としてのポリエチレングリコ
ール５乃至７０重量％およびＨＬＢ １２以上の界面活
性剤１乃至７０重量％を配合し溶解させて均一化したも
のから戊る。
本発明の組成物における上記した一般式［Ｉ］で示され
る化合物の具体例としては、例えば（１） ２．６−ジ
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１
．４−ジヒドロビリジン−３．５−ジカルボン酸 ２−
（４−クロロー６−メチルキノリン−３−カルボキシ）
エチルメチル （２） ２．６−ジメチル−４−（２−１−リフルオロ
メチルフエニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３．５
−ジカルポン酸 ２−（４−クロロ−８−メトキシキノ
リン−３一カノレポキシ）エチノレメチル （３） ２．６−ジメチル−４−（２−トリ７ルオロメ
チルフエニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−
ジカルボン酸 ２−（キノリン−３−カルボキシ）エチ
ル メチル （４） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−
ジカルポン酸 ２−（キノリン−３一カルボキシ）エチ
ル メトキシエチル （５） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−
ジカルポン酸 ２−（８−メチルキノリン−３−カルボ
キシ）エチル メチル （６） ２．６−ジメチル−４−（２−トリ７ルオロメ
チルフエニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−
ジカルボン酸 ２−（６−メチルキノリンー３−カルポ
キシ）エチル メチル （７） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニノレ）−１．４−ジヒドロビリジンー３．５
−ジカルポン酸 ２−（８−フルオロキノリン−３−カ
ルポキシ）エチル メチル（８） ２．６−ジメチル−
４−（２−１−リフルオ口メチルフエニル） −１．４
−ジヒドロビリジン−３．５−ジカルポン酸 ２−（６
−メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチル メチル
（９） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−
ジカルボン酸 ２−（７−メトキシキノリン−３−カノ
レボキシ）エチノレ メチノレ（１０） ２．６−ジメ
チル−４−（２−ニトロフエニル）−１．４−ジヒドロ
ピリジン−３．５−ジカルボン酸 ２−（キノリン−３
−カルボキシ）エチル メチル （１１） ２．６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−ジカルボン
酸 ２−（キノリン−３−カルポキシ）エチル イソブ
チル （１２） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５
−ジカルボン酸 ２−ニコチノイルオキシエチル メチ
ル （１３） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）− １．４−ジヒドロピリジン−３．
５−ジカルボン酸 ２−ニコチノイルオキシエチル メ
トキシメチル （１４） ２．６−ジメチル−４−（２−｝り７ルオロ
メチル７エニル）− １．４−ジヒドロビリジン−３．
５−ジカルポン酸 ２−（６−メチルニコチノイルオキ
シ）エチル メチル （１５） ２．６−ジメチル−４−（２−ニトロンエニ
ル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボン
酸 ２−（６−ヨードニコチノイル）エチルイソブチル を挙げることができる。
る化合物の具体例としては、例えば（１） ２．６−ジ
メチル−４−（２−トリフルオロメチルフエニル）−１
．４−ジヒドロビリジン−３．５−ジカルボン酸 ２−
（４−クロロー６−メチルキノリン−３−カルボキシ）
エチルメチル （２） ２．６−ジメチル−４−（２−１−リフルオロ
メチルフエニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３．５
−ジカルポン酸 ２−（４−クロロ−８−メトキシキノ
リン−３一カノレポキシ）エチノレメチル （３） ２．６−ジメチル−４−（２−トリ７ルオロメ
チルフエニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−
ジカルボン酸 ２−（キノリン−３−カルボキシ）エチ
ル メチル （４） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−
ジカルポン酸 ２−（キノリン−３一カルボキシ）エチ
ル メトキシエチル （５） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−
ジカルポン酸 ２−（８−メチルキノリン−３−カルボ
キシ）エチル メチル （６） ２．６−ジメチル−４−（２−トリ７ルオロメ
チルフエニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−
ジカルボン酸 ２−（６−メチルキノリンー３−カルポ
キシ）エチル メチル （７） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニノレ）−１．４−ジヒドロビリジンー３．５
−ジカルポン酸 ２−（８−フルオロキノリン−３−カ
ルポキシ）エチル メチル（８） ２．６−ジメチル−
４−（２−１−リフルオ口メチルフエニル） −１．４
−ジヒドロビリジン−３．５−ジカルポン酸 ２−（６
−メトキシキノリン−３−カルボキシ）エチル メチル
（９） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロメ
チル７エニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−
ジカルボン酸 ２−（７−メトキシキノリン−３−カノ
レボキシ）エチノレ メチノレ（１０） ２．６−ジメ
チル−４−（２−ニトロフエニル）−１．４−ジヒドロ
ピリジン−３．５−ジカルボン酸 ２−（キノリン−３
−カルボキシ）エチル メチル （１１） ２．６−ジメチル−４−（２−ニトロフエニ
ル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５−ジカルボン
酸 ２−（キノリン−３−カルポキシ）エチル イソブ
チル （１２） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３．５
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ル （１３） ２．６−ジメチル−４−（２−トリフルオロ
メチルフエニル）− １．４−ジヒドロピリジン−３．
５−ジカルボン酸 ２−ニコチノイルオキシエチル メ
トキシメチル （１４） ２．６−ジメチル−４−（２−｝り７ルオロ
メチル７エニル）− １．４−ジヒドロビリジン−３．
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シ）エチル メチル （１５） ２．６−ジメチル−４−（２−ニトロンエニ
ル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボン
酸 ２−（６−ヨードニコチノイル）エチルイソブチル を挙げることができる。
本発明の組戊物において溶解剤として使用されるポリエ
チレングリコールは分子量２００〜６０００の範囲、好
ましくは４００〜４０００の範囲のものが使用される。
チレングリコールは分子量２００〜６０００の範囲、好
ましくは４００〜４０００の範囲のものが使用される。
本発明の組戊物におけるＨＬＢ １２以上の界面活性剤
としては、例えばデカグリセリルモノラウレート、ヘキ
サグリセリルモノラウレート等のポリグリセリン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソノレビクンモノラウレ
ート、ポリオキシエチレンモノオレエート等のポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ボリオキシエチ
レンひまし油ジグリライドｐｏｉ：（６）ソルビットモ
ノラウレート等のポリオキシエチレンソルピット脂肪酸
エステル、ＰＯＥ（１０）モノラウレート等のポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、ボリオキシエチレンラ
ウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテ
ルおよびボリオキシエチレンひまし油が挙げられ、これ
らは単独にまたは２種以上を混合して使用される。
としては、例えばデカグリセリルモノラウレート、ヘキ
サグリセリルモノラウレート等のポリグリセリン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソノレビクンモノラウレ
ート、ポリオキシエチレンモノオレエート等のポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ボリオキシエチ
レンひまし油ジグリライドｐｏｉ：（６）ソルビットモ
ノラウレート等のポリオキシエチレンソルピット脂肪酸
エステル、ＰＯＥ（１０）モノラウレート等のポリエチ
レングリコール脂肪酸エステル、ボリオキシエチレンラ
ウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテ
ルおよびボリオキシエチレンひまし油が挙げられ、これ
らは単独にまたは２種以上を混合して使用される。
本発明の組成物において、生薬としての一般式［Ｉ］を
有する化合物に対する溶解剤および界面活性剤の使用割
合は、重量比にして主薬１に対して溶解剤約５〜７０，
好ましくは約８〜７０，界面活性剤約１〜７０、好まし
くは約８〜７０である。
有する化合物に対する溶解剤および界面活性剤の使用割
合は、重量比にして主薬１に対して溶解剤約５〜７０，
好ましくは約８〜７０，界面活性剤約１〜７０、好まし
くは約８〜７０である。
本発明の組成物中において、ポリオキシエチレングリコ
ールが低分子量の場合は全体が均一で透明な溶液である
が、分子量が大きくなるにしたがって、順次半固体状か
ら固体状となる。
ールが低分子量の場合は全体が均一で透明な溶液である
が、分子量が大きくなるにしたがって、順次半固体状か
ら固体状となる。
本発明の目的とする効果を得るためには、一般式［１］
で示される化合物は溶解またはアモルファスな状態で均
一に分散していなければならない。
で示される化合物は溶解またはアモルファスな状態で均
一に分散していなければならない。
そのような状態にするには、一般式［Ｉ１で示される化
合物を溶解剤単独または溶解剤と界面活性剤との混合物
に一旦加温溶解させてから冷却すればよく、この場合結
晶の析出は見られない。加温溶解して冷却した試料およ
び単に混合した試料内の化合物の状態を知るために、Ｇ
ｅｉｇｅｒ Ｆｌｅｘ粉末Ｘ線回折装置を使用して測定
した結果が第１図である。加温溶解処理を行った試料に
おいては全く結晶像が認められないのに対し、単なる混
合物では結晶に基づく像がそのままに見られる。本発明
の組戊物において、ポリエチレングリコールの分子量を
変えることによって体内吸収における薬物の放出速度、
放出持続時間についてのパターンを適宜選択して調節す
ることが出来る。
合物を溶解剤単独または溶解剤と界面活性剤との混合物
に一旦加温溶解させてから冷却すればよく、この場合結
晶の析出は見られない。加温溶解して冷却した試料およ
び単に混合した試料内の化合物の状態を知るために、Ｇ
ｅｉｇｅｒ Ｆｌｅｘ粉末Ｘ線回折装置を使用して測定
した結果が第１図である。加温溶解処理を行った試料に
おいては全く結晶像が認められないのに対し、単なる混
合物では結晶に基づく像がそのままに見られる。本発明
の組戊物において、ポリエチレングリコールの分子量を
変えることによって体内吸収における薬物の放出速度、
放出持続時間についてのパターンを適宜選択して調節す
ることが出来る。
本発明に係る組戊物は、通常の製剤的手段によってカプ
セル剤、錠剤、散剤、丸薬、軟膏剤等の投与状態に或型
して使用することが出来るが、特にカプセル剤が好適で
ある。
セル剤、錠剤、散剤、丸薬、軟膏剤等の投与状態に或型
して使用することが出来るが、特にカプセル剤が好適で
ある。
［実施例］
以下に実施例によって本発明を具体的に説明する。この
実施例では、式［Ｉ］で示される薬物の具体例として、
２，６−ジメチル−４−（２−トリプルオロメチルフエ
ニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボ
ン酸 ２−（６−メトキシキノリン−３−カルポキシ）
エチル メチル（以下化合物（Ａ）と略記する）を用い
たが、本発明はこの化合物を用いるものに限定されるも
のではなく、上記した一般式［Ｉ］で示される化合物に
含まれる薬物のすべてに適用しうるものである。
実施例では、式［Ｉ］で示される薬物の具体例として、
２，６−ジメチル−４−（２−トリプルオロメチルフエ
ニル）−１．４−ジヒドロビリジン−３，５−ジカルボ
ン酸 ２−（６−メトキシキノリン−３−カルポキシ）
エチル メチル（以下化合物（Ａ）と略記する）を用い
たが、本発明はこの化合物を用いるものに限定されるも
のではなく、上記した一般式［Ｉ］で示される化合物に
含まれる薬物のすべてに適用しうるものである。
実施例ｌ 硬カプセル剤
処方ｌ
化合物（Ａ） １重量部ポリエチレ
ングリコール４００９重量部ボリソルベート８０
１０重量部化合物（Ａ）１グラムにポリエチレン
グリコール４００９グラムを加え、約６５℃に加温しな
がら混合撹拌する。化合物（Ａ）が完全に溶解し、透明
な液となった後、ポリソルベート ８０１０グラムを加
えて完全に均一になるよう混合撹拌する。この混合物を
１カプセル当たり３００１１９ずつ充填する。
ングリコール４００９重量部ボリソルベート８０
１０重量部化合物（Ａ）１グラムにポリエチレン
グリコール４００９グラムを加え、約６５℃に加温しな
がら混合撹拌する。化合物（Ａ）が完全に溶解し、透明
な液となった後、ポリソルベート ８０１０グラムを加
えて完全に均一になるよう混合撹拌する。この混合物を
１カプセル当たり３００１１９ずつ充填する。
実施例２ 硬カプセル剤
処方２
化合物（Ａ） １重量部ポリエチ
レングリコール１５００ ９重量部ボリソルベート
８０ ｌＯ重量部上記処方を使用し実施例１
において化合物（Ａ）をポリエチレングリコールに溶解
させる温度を約７５℃とする以外は実施例１と同様に処
理して硬カプセル剤とする。
レングリコール１５００ ９重量部ボリソルベート
８０ ｌＯ重量部上記処方を使用し実施例１
において化合物（Ａ）をポリエチレングリコールに溶解
させる温度を約７５℃とする以外は実施例１と同様に処
理して硬カプセル剤とする。
実施例３ 硬カプセル剤
処方３
化合物（Ａ） １重量部ポリエチ
レングリコール４．０００ ９重量部ポリソルベー
ト８０ １０重量部上記処方を使用し実施例
ｌにおいて化合物（Ａ） をポリエチレングリコールに
溶解させる温度を約８５℃とする以外は実施例ｌと同様
に処理して硬カプセル剤とする。
レングリコール４．０００ ９重量部ポリソルベー
ト８０ １０重量部上記処方を使用し実施例
ｌにおいて化合物（Ａ） をポリエチレングリコールに
溶解させる温度を約８５℃とする以外は実施例ｌと同様
に処理して硬カプセル剤とする。
実施例４ 硬カプセル剤
処方４
化合物（Ａ） １重量部ポリエチ
レングリコール４０００ ９重量部ボリソルベート
８０ ｌＯ重量部ポリエチレングリコールと
ポリソルベートとを約７０℃に加熱して均一な溶液とし
、これに化合物（Ａ）を加えて均一になるまで撹拌して
冷却する。これを実施例ｌと同様にして硬カプセル剤と
する。
レングリコール４０００ ９重量部ボリソルベート
８０ ｌＯ重量部ポリエチレングリコールと
ポリソルベートとを約７０℃に加熱して均一な溶液とし
、これに化合物（Ａ）を加えて均一になるまで撹拌して
冷却する。これを実施例ｌと同様にして硬カプセル剤と
する。
実施例５ 軟カプセル剤
処方５
化合物（ Ａ ） ２．５１＋＋
９ポリエチレングリコール４００ １２７．５＋ｉ
ｙポリソルベート８０ １２０．０１
１９上記処方の混合物を加温して均一に溶解し、軟カプ
セル内に封入する。
９ポリエチレングリコール４００ １２７．５＋ｉ
ｙポリソルベート８０ １２０．０１
１９上記処方の混合物を加温して均一に溶解し、軟カプ
セル内に封入する。
試験例ｌ 組成物中のピリジン体の生或率処方２によっ
て得られた混合物を、４０℃の恒温槽に保存し、１週間
、３週間経過したときのピリジン体を定量する。測定方
法は、保存後の組或物の一定量を溶媒に溶かし、高速液
体クロマトグラフイー（ ＨＰＬＣ）によって行った。
て得られた混合物を、４０℃の恒温槽に保存し、１週間
、３週間経過したときのピリジン体を定量する。測定方
法は、保存後の組或物の一定量を溶媒に溶かし、高速液
体クロマトグラフイー（ ＨＰＬＣ）によって行った。
その結果は表−１に示した通りである。これは、本発明
組戊物において、薬物である１，４−ジヒドロピリジン
化合物がビリジン体に変化する割合が少なく安定である
ことを示している。
組戊物において、薬物である１，４−ジヒドロピリジン
化合物がビリジン体に変化する割合が少なく安定である
ことを示している。
表−１
試験例２ カプセル剤の安定性
実施例２及び３によって得られたカプセル剤夫々２０個
を温度４５℃、湿度７５％の条件下で、１日、１週間、
ｌケ月、３ケ月経過したときのカプセルの割れ試験を行
った。ここで、割れ試験は木屋式硬度計を使用し５ｋｇ
の加圧で実施した。
を温度４５℃、湿度７５％の条件下で、１日、１週間、
ｌケ月、３ケ月経過したときのカプセルの割れ試験を行
った。ここで、割れ試験は木屋式硬度計を使用し５ｋｇ
の加圧で実施した。
その結果を表−２に示す。これは、本発明に係る製剤が
安定であることを示す。
安定であることを示す。
表−２
試験例３ 溶出試験
処方１、処方２及び処方３の組戊物各４００＋ｇ（薬物
２０ｍｔｉｔ含有）を硬カプセルに充填し、試験液とし
て蒸留水（ｐＨ６．５）を用いて日局方第２法（パドル
法）に準じ回転数１０Ｏｒｐｍで試験した。
２０ｍｔｉｔ含有）を硬カプセルに充填し、試験液とし
て蒸留水（ｐＨ６．５）を用いて日局方第２法（パドル
法）に準じ回転数１０Ｏｒｐｍで試験した。
その結果は第２図に示した通りで、優れた溶出性を示し
ている。
ている。
試験例４ バイオアベイラビリテイー
２４時間絶食させたビーグル犬に、化合物（Ａ）の原体
粉末乳糖希釈物、処方ｊ１処方２及び処方３の組成物１
．５９（薬物７５１１９含有）を含む硬カプセル剤を、
水４０＋＋＋（２とともに経口投与する。投与後、３０
分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６
時問および８時間に前肢静脈より採血し、血漿中の薬物
量を測定した。
粉末乳糖希釈物、処方ｊ１処方２及び処方３の組成物１
．５９（薬物７５１１９含有）を含む硬カプセル剤を、
水４０＋＋＋（２とともに経口投与する。投与後、３０
分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６
時問および８時間に前肢静脈より採血し、血漿中の薬物
量を測定した。
結果は第３図に示した通りであり、本発明のｉ或物が血
中への薬物の移行に対して優れた効果を有すること、及
び処方の違いにより薬物の血中への発現のパターンが異
なることが明らかである。
中への薬物の移行に対して優れた効果を有すること、及
び処方の違いにより薬物の血中への発現のパターンが異
なることが明らかである。
［発明の効果］
水に対して非常に難溶性のために、生体内への充分な吸
収かえられなかった前記一般式［１］を有する化合物が
、本発明の組戊にすることによって溶解性が著しく増大
し、充分な血中濃度を得ることができた。
収かえられなかった前記一般式［１］を有する化合物が
、本発明の組戊にすることによって溶解性が著しく増大
し、充分な血中濃度を得ることができた。
第ｌ図Ａ−ＤはＸ線回折図であって、Ａは界面活性剤（
ポリエチレングリコール４０００）と溶解剤（ポリソル
ベート８０）の９ ： １０の混合物のもの、Ｂは化合
物（Ａ）を界面活性剤（ポリエチレンゲリコール４００
０）と溶解剤（ポリソルベート８０）との混合物に加温
溶解させて冷却した組或物（ｌ：９：１０）のもの、Ｃ
は化合物（＾）と界面活性剤（ポリエチレングリコール
４０００）と溶解剤（ポリソルベート８０）との物理的
混合物（ｌ： ９ ： １０）のもの、Ｄは化合物（Ａ
）単独のもの、についてのＸ線回折図を示す。 第２図は処方ｌ１処方２および処方３の組威物を硬カプ
セルに充填したものについての日局方第２法に準じて行
なった溶出試験結果を示す。 第３図は、化合物（Ａ）の原体粉末の乳糖希釈物、処方
ｌ１処方２、および処方３の各組戊物を硬カプセル剤と
したものをビーグル大に投与した場合の薬物の血中濃度
の推移を示すグラ７である。 第１図 ２０（＠） 溶出率Ｚ 第２図 経過日青間（分） 時間 手 統 補 正 書 平或１年８月ｌ４日
ポリエチレングリコール４０００）と溶解剤（ポリソル
ベート８０）の９ ： １０の混合物のもの、Ｂは化合
物（Ａ）を界面活性剤（ポリエチレンゲリコール４００
０）と溶解剤（ポリソルベート８０）との混合物に加温
溶解させて冷却した組或物（ｌ：９：１０）のもの、Ｃ
は化合物（＾）と界面活性剤（ポリエチレングリコール
４０００）と溶解剤（ポリソルベート８０）との物理的
混合物（ｌ： ９ ： １０）のもの、Ｄは化合物（Ａ
）単独のもの、についてのＸ線回折図を示す。 第２図は処方ｌ１処方２および処方３の組威物を硬カプ
セルに充填したものについての日局方第２法に準じて行
なった溶出試験結果を示す。 第３図は、化合物（Ａ）の原体粉末の乳糖希釈物、処方
ｌ１処方２、および処方３の各組戊物を硬カプセル剤と
したものをビーグル大に投与した場合の薬物の血中濃度
の推移を示すグラ７である。 第１図 ２０（＠） 溶出率Ｚ 第２図 経過日青間（分） 時間 手 統 補 正 書 平或１年８月ｌ４日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 次の一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はニトロまたはトリフルオロメチルであ
り、Ｒ＿２は低級アルキル基であり、Ｒ＿３は窒素原子
を１個環内に有する６員の複素環基を表し、該基は酸素
原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、低級
アルコキシまたは低級アルキルで置換されていてもよく
、さらに該基は１個または２個以上の低級アルキル、低
級アルコキシ、ハロゲン原子またはハロアルキルで置換
されうる炭素同素環が縮合されていてもよい）で示され
る１，４−ジヒドロピリジン誘導体１重量％に体して、
ポリエチレングリコール５乃至７０重量％およびＨＬＢ
１２以上の界面活性剤１乃至７０重量％を配合し、溶解
して均一化したことを特徴とする１，４−ジヒドロピリ
ジン誘導体組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1185895A JP2736269B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1185895A JP2736269B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0352886A true JPH0352886A (ja) | 1991-03-07 |
| JP2736269B2 JP2736269B2 (ja) | 1998-04-02 |
Family
ID=16178758
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1185895A Expired - Fee Related JP2736269B2 (ja) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | １，４−ジヒドロピリジン医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2736269B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6533464B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-03-18 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Connection unit, optical fiber line unit, optical cable, and optical transmission system |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49109408A (ja) * | 1973-02-20 | 1974-10-17 | ||
| JPS5522631A (en) * | 1978-08-07 | 1980-02-18 | Ota Seiyaku Kk | Readily absorbable nifedipine preparation |
| JPS60109519A (ja) * | 1983-11-17 | 1985-06-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ニフェジピン坐剤 |
| JPS62174070A (ja) * | 1984-12-14 | 1987-07-30 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS62292781A (ja) * | 1986-06-13 | 1987-12-19 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
-
1989
- 1989-07-20 JP JP1185895A patent/JP2736269B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS49109408A (ja) * | 1973-02-20 | 1974-10-17 | ||
| JPS5522631A (en) * | 1978-08-07 | 1980-02-18 | Ota Seiyaku Kk | Readily absorbable nifedipine preparation |
| JPS60109519A (ja) * | 1983-11-17 | 1985-06-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | ニフェジピン坐剤 |
| JPS62174070A (ja) * | 1984-12-14 | 1987-07-30 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS62292781A (ja) * | 1986-06-13 | 1987-12-19 | Nisshin Flour Milling Co Ltd | １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6533464B1 (en) | 1999-10-12 | 2003-03-18 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Connection unit, optical fiber line unit, optical cable, and optical transmission system |
| US6840682B2 (en) | 1999-10-12 | 2005-01-11 | Sumitomo Electric Industries, Ltd. | Connection unit, optical fiber line unit, optical cable, and optical transmission system |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2736269B2 (ja) | 1998-04-02 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |