JPS62292781A - １，４―ジヒドロピリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は血管拡張、血圧低下作用などを有し冠状動脈拡
張剤および降圧剤としてきわめて丁ぐれた効果を有する
新規化合物、その数珈の製造方法および血管拡張剤およ
び降圧剤としてのその用途に関する。

Ｌ４−：）ヒドロ−２，６−シメチルー４−フェニルピ
リジン−３，５−ジカルホ′ン酸ジエチルが２−ベンジ
リデンアセト酢酸エチルなβ−アミノクロトン酸エチル
またはアセト酢酸エチルおよびアンモニアと反応させた
（ｊ合に得られることは既知で、Ｂｅｒ　、　Ｄｑｕｔ
ｏｃｈ　Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、３１．７４３（１９７１）
Ｋ報告されている。またドイツ特許公開明細書第２，１
１７，５１７号および２．１１乙５７３号に同様な化合
物が冠状動脈拡張剤および降圧剤として使用しうろこと
が明らかにされておシ、就中、ここに開示された１、４
−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−（２−ニトロ−フ
ェニル）ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジメチルがニ
フェジピンの名称で広く用いられている。このニフェジ
ピンの商業的成功以来、同様の化学構造を有する化合物
の多くのものが開発されており、米国特許第３，５７４
，８４３、同４，２６４，６１１、同３，７９９，９３
４、同４．２３９．８９３、同４，３１７，７６８、同
４，０４４，１４１、同４，２５８，０４２、ヨーロツ
ノぞ特許出願００１２１８０、およびフランス特許第２
．１８２，９８３号ｒこ多数の化合物が記載されている
。更に１．４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４−フェ
ニルピリジン−３，５−）カルボンｉｆｆジエステルの
３位のエステル部分にアルキレン基を介して機素環基を
結合した化合物も報告さ４ている（　ｗｏ　８ａ１０２
１３２）。

上記したニフェジピンをはじめとする既知の１．４−ジ
ヒドロピリジン誘導体は細胞へのカルシウムの流入を阻
止する作用を有し、狭心症などの心臓疾患、脳梗基等の
脳血管障害、高血圧等の治療薬として使用されているか
、例えば作用持続時間が短かぐ、心拍数の増加をもたら
すなどの副作用を有するなどの欠点が報告されている。

本発明者らはこれらの公知の１．４−ジヒドロピリジン
誘導体についてその薬理効果か更に改良されまた副作用
の少ない化合物を開発すべく研究を重ねた結果下記した
新規化合物を見出し本発明を完成したのである。

本発明によれば、一般式、 （式中、Ｒ１はニトロまたはトリフルオロメチルであり
、Ｒ２は低級アルキルであり、Ｒ５は窒素原子を１個環
内に有する６Ｊｊの複素環基を表わし、鉄基は酸素原子
、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、低級アル
コキシまたは低級アルキルで置換されていてもよく、さ
らに鉄基は１個または２個以上の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン原子またはハロアルキルで置換され
うろ炭素同素環が縮合されていても良い）で示される１
、４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に許容
しうる酸との付加塩が提供される。

「薬学的に許容しうる酸との付加塩」なる語は、塩の陰
イオンが治療的投与量で用いられる場合に動物組織に対
して比較的無毒であり、その結果陽イオンの有利な性質
が陰イオンに起因する副作用によって無効にされないよ
うな塩を意味する。

また、本明細書において一般式（１）の化合物に言及す
る場合はいつでも前記の酸付加塩にも言及されることが
意図される。

本発明の化合物は上記一般式（１）から明らかなように
、基Ｒ５がアルキレン基にエステル結合を介して結合す
るものであって、上記した先行技術文献のＴｏ　８４１
０２１３２に示された化合物の複素環基が１．４−ジヒ
ドロ−２，６−シメチルー４−フェニルヒリシン−３，
５−’；カルボン酸ジエステルの３位のエステル部分で
アルキレン基にアミド結合を介して結合するものとは相
違する。

セして本発明によって見出された化合物は先行文献に示
された化合物に比較して著しい薬効を有することで特徴
づけられるものである。

本発明の化合物は上記した一般式（１）で表わすことが
できるが、式中のＲ１で表わされる置換基Ｋｔ−！２−
トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、２−ニ
トロおよび３−ニトロナトが挙げられ、Ｒ２で表わされ
る基には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−−／’
ロビル、ｎ−ブチル、１−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチ
ルなどが挙げられ、そしてＲ３で表わされろ複素環基に
はピリジル例えば３−ピリジルおよび４−ピリジルなど
が挙げられる。これらの複素環基への置換基としては、
フッ素、塩素、および酸素原子などが挙げられる。これ
らの置換基蝶上記した複素環基中の環炭素原子またｈ″
、環窒素原子上に１個またはそれ以上の数で置換されろ
。

上記した核素埋基に炭素同素環が縮合されて形成される
基の例としては、キノリル例えば２−キノリル、３−キ
ノリル、４−キノリルおよび３−（７，８−ベンゾキノ
リル）などが挙げられる。これらの基の炭素同素環上の
置換基としては、メチル、エチル、ノドキシ、エトキシ
、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよびトリクロロ
メチルなどが挙げられる。

本発明の好ましい化合物を列挙すれば次のとおりである
。

■　２．６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−　Ｃ２−（４−クロロ−７−メチル−５
−キノリンカルボキシ）エチル〕エステルー５−メチル
エステル ■　２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　
−１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボン酸３
−［２−（３−（ピリジン−１−オキシト）カルボキシ
）エチル〕エステルー５−メチルエステル ■　２．６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチル
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸５−（２−（３−（ピリジン−１−オキシド
）カルボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエステル ■　２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５
−Ｃ２−（４−ヒドロキシ−８−メチル−３−キノリン
カルボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエステル ■　２．６−シメチルー４−（２−１リフルオロメチル
フエニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−（２−（４−クロロ−８−メチル−３−
キノリンカルボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエ
ステル ■　２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−（２−（８−メトキシ−３−キノリンカルボキシ）エ
チル〕エステルー５−メチルエステル の　２，６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチル
フェニル）−Ｃ４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−（２−（８−メトキシ−５−＊）リンカルボ
キシ）エチル〕エステルー５−メチルエステル ■　２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−［２−（６−メチル−３−キノリンカルボキシ）エチ
ル〕エステルー５−メチルエステル ■　２，６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸５−Ｃ２−Ｃ６−メチル−３−キノリンカル
ボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエステル ■　２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　
−ｉ、４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３
−（：２−（７−メドキシー３−キノリンカルボキシ）
エチル〕エステルー５−メチルエステル ０２．６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３−［２−（７−メドキシー３−キノリンカル
ボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエステル ０２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸３−
［２−（４−クロロ−８−メトキシ−３−キノリンカル
ボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエステル ■　２，６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチル
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−（２−（４−クロロ−８−メトキシ−３
−キノリンカルボキシ）エチル〕エステルー５−メチル
エステル ｏ　２．６−シメチルー４−（２−ニトロフェニル）　
−１，ａ−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸５
−Ｃ２−Ｃ４−クロロ−６−メチル−３−キノリンカル
ボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエステル ■　２．６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチル
フェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸３−　（２−（５，８−ジメトキシ−６−キ
ツリンカルボキシ〕エチル〕エステル−５−メチルエス
テル ９　２．６−シメチルー４−（２−トリフッ１７オロメ
チルフェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸３−（２−（３−（７，８−ベンゾキノ
リン）カルボキシ）エチル〕エステルー５−メチルエス
テル ■　２．６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチル
フェニル）−Ｃ４−９ヒドロヒリジン−３，５−ジカル
ボン酸３−（２−（８−トリフルオロメチル−３−キノ
リンカルボ牛シ）エチル〕エステルー５−メチルエステ
ル ０２．６−シメチルー４−（２−）リフルオロメチルフ
ェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸５−Ｃ２−（，５，８−ジメチル−６−キラリ
ンカルボキシ）エチル〕エステル＋５−メチルエステル ０２．６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸３（２−（８−フルオロ−３−１／リンカルボ
キシ）エチル〕エステＡ・−５−メチルエステル 本発明の化合物は次の一般式（ＩＩ） ■ （式中、Ｒ１およびＲ２は上述したとおりであり、そし
てＸはハロゲン原子を表わす）で示されるジヒドロピリ
ジン誘導体と、等モル萱たけそれ（式中、Ｒ３１ｄ上述
したとおりであり、Ｍはアルカリ金部を表わす）で示さ
れるカルボン酸塩を反応させることによシ製造すること
ができる。

上記した一般式（ＩＤで示される化合物の具体例として
は式中、Ｒ１がニトロまたはトリフルオロメチルであり
、モしてＲ２がメチル、エチル、ｎ−フロビル、ｉ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、１−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチ
ルであり、そしてＸがクロロ、ブロモ、ヨード、メシル
オキシ、ベンゼンスルホニルオキシまたはトシルオキシ
であるものが挙げられる。

上記した一般式（Ｉｌｌ）で示される化合物の具体例は
式中Ｒ３が水素、フッ素、塩素および酸素原子から選ば
れる１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよい３
−ピリジルまたは４−ピリジルであるか、またさらに該
ピリジルに場合によってはメチル、エチル、メトキシ、
エトキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルおよび／
またはトリクロロメチルで置換されている炭素同素環が
縮合した基、例えば、２−キノリル、３−キノリル、４
−−？ノリルまたは３−　（７，８−ベンゾキノリル）
であるものが挙げられる。

上記した反応は好ましくは不活性の有機溶媒の存在下に
行なうことができ、反応溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア七ドアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジオ
キサン、アセトニトリル、Ｎ−メチルモルホリンまたは
１．２−ジメトキシエタン等が適当であり、反応温度は
８０〜１６０℃位が適当である。これらの条件下で通常
数時間で反応が完了する。

本発明による一般式（１）の化合物の薬学上許容しうる
酸との付加塩は有機塩基の塩の製造のために知られた方
法を適用または採用することによって、例えば一般式＋
１）の化合物を適当な溶媒中の適当な酸と反応させるこ
とによって製造することができる。付加塩の具体例とし
ては塩酸塩、硫酸塩、リン醗塩などの無機酸塩、および
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、プロピオ
ン酸塩、酪酸塩などの有機酸塩を挙げることかできる。

上記の新規な化合物は出発物質および操作過程の選択に
より光学的対掌体またはラセミ化合物として存在する可
能性があり、得られたラセミ化合物は既知の方法により
たとえは微生物を用いるか、または光学活性の酸との反
応によりその化合物の塩を形成し、そしてこのようにし
て得られた塩をたとえばジアステレオマー塩の溶解度の
差により分離し、それから対掌体を適当な試薬の作用に
より遊離させることによ）分離できろ。適当に使用しう
る光学活性の酸はたとえばＬ型およびＤ型の酒石酸、ジ
ー０−）リル尚石酸、りんご酸、マンデル＃１．１カン
ファースルホン酸またはキニン酸である。

本発明の化合物は以下に示される薬理試験結果からも明
らかなように、細胞への著しいカルシウム流入阻止活性
を有しておシ、血管拡張剤および血圧低下剤としての用
途を有する。従って本発明の化合物は種々の疾患の治療
に用いられる。かかる疾患としては本態性高血圧症、冠
状動脈の疾患、急性心不全、などを挙げることができろ
。

臨床的に使用する場合には本発り１１の化合物は通常薬
学的に許容しうる添加剤とともに遊離塩基として有効成
分を含有する薬学的製剤の形態で経口的にか、または非
Ｒ口的に投与される。

従って本発明の新規な化合物に関する記載は本明細書中
では、たとえそれらの化合物が一般的に記載されている
場合であれ特定的に記載されている場合であれ、そのよ
うな表現が（たとえば実施例１において）使用されてい
る文脈がこの広い意味と矛盾しない限り遊離のアミン塩
基に関するものとする。添加剤は、固体状、半固体状ま
たは液体状希釈剤またはカプセル剤であってもよい。こ
れらの薬学的製剤はもう一つの本発明の対象である。通
常有効成分の量は製剤の０．１〜９９重蓋係であり、適
当には注射用製剤の場合にはＣＬ５〜２０重量％であう
、そして経口投与のための製剤の場合には２〜５０重ｉ
％である。

経口投与のための薬を単位形態で本発明の化合物を含有
する薬学的製剤を製造する場合には、選ばれた化合物を
固体状粉末添加剤たとえば乳ＩＬスクロース、ソルビト
ール、マンニトール、殿粉たとえばじゃがいも殿粉、と
うもろこし散粉、アミロペクチン、セルロース誘導体ま
たはゼラチン、ならびに滑沢剤たとえばステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレ゛ン
グリコールワックスまたはその類似物と混合し、そして
圧縮して錠剤を製造することができる。錠剤が所望され
る場合には、上記のようにして製造された錠剤芯を濃厚
な糖？８液で薔覆することができ、その溶液はたとえば
アラビアゴム、ゼラチン、メルク、二酸化チタンまたは
その類似物を含有することができる。さらに錠剤は容易
に揮発しうる有機溶媒または溶媒混合物に溶解されたラ
ッカーで抜根することができる。

ゼラチンおよびたとえばグリセリンから成る軟質ゼラチ
ンカプセルを製造するか、または同様のカブ七ルな製造
する場合には、有効成分は植物油と演台される。硬質ゼ
ラチンカプセルは固体状の粉末添加剤たとえは乳糖、ス
クロース、ソルビトール、マンニトール、殿粉（たとえ
＆１じゃがいも殿粉、とうもろこし殿粉またはアミロペ
クチン）、セルロース誘導体またはゼラチンとともに有
効成分の顆粒を含１することができる。

直腸投与のための薬量単位は中性脂肪基剤との混合物中
ＶＣ％効成分を含有する坐剤の形態で製造することがで
きるか、またはそれらは植物油またはパラフィン油との
混合物中に有効成分を含有するセラチン直腸カプセルの
形態で製造することかできる。

経口投与のための液体状製剤はシロップ剤または懸濁物
たとえば約０．０１〜約１．０重１に％の上記の有効成
分、グリセロールおよびプロピレングリコールを含有す
る溶液の形態で存在することができる。

経口的に便用するための薬学的錠剤の製造はつぎの方法
により行なわれる。

含有される固体状物質を粉砕するかまたは篩にかけて一
定の粒子サイズにする。結合剤を均一にし、そして一定
量の溶媒に懸濁する。治療上の化合物および必要な補助
剤をａ続的且つ一定Ｏ攪拌下に上記の結合剤溶液と混合
し、そしてどの部分も湿りすぎることなくこの溶液がそ
の物質に均等に分配されるように湿らせる。溶媒の量は
通常その塊が湿った雪を連想させるコンシスチンシーを
得るように加減される。粉末状混合物を結合剤溶液で湿
らせると粒子がわずかに集合して凝集し、そして実際の
造粒過程は約１閣の大きさの網目を有するステンレスス
チールの網状のその塊を押しつけて通すような方法で行
なわれる。つぎにその物質を盆の上に薄膚状に広は乾に
釉で乾燥する。この乾燥は１０時間行なわれ、そして顆
粒の湿シの程度がつぎの操作および錠剤の形状に対して
鮭もＮ要であるので注意深く標準化されなけれはならな
い。

あるいは波動床中での乾燥を使用することができる。こ
の場合にはその物質は盆にのせられないで網底な有する
容器に入れられる。

乾燥段階ののち顆粒を篩にかけて所望の粒子サイズを得
る。一定の環境下に粉末は除去されなければならない。

このいわゆる最終混合物に崩壊剤、滑沢剤および賦形剤
を加える。この混合ののちＫその物質は打錠段階に対し
て適当な組成を有すべきである。

多くの錠剤特にざらざらしているかまたは苦いものは剤
皮で被覆される。このことはそれらが糖または他の適尚
な剤皮の層で被栓されることを意味する。

有機成分の１日あたりの投与電位一様ではなく、投与の
型によるが、一般的に経口投与の場合１日あたり有効成
分１〜１００　Ｎである。

次に本発明の実施例を示す。これらの実施例は本発明を
説明するだめのものであって本発明の軸回を限定するも
のと解してはならない。

実施例　１ ２．６−シメチルー４−（２−トリフルオロメチ〃フエ
ニｙ）−１，４−ジヒドロピリジン−５，５−ジカルボ
ン酸３−（２−（４−クロロ−６−メチル−３−キノリ
ンカルボキシ）エチル〕エステ２．６−シメチルー４−
（２−トリフルオロメチルフェニル）　−１，４−ジヒ
ドロピリジン−５，５−ジカルボン酸３−（２−クロロ
エナル）エステル−５−メチルエステル１００　ｒおよ
び４−クロロー６−メチル−３−キノリンカルボン酸ナ
トリウムα６４９をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１〇
−中アルゴン気流下１２０〜１３０℃で４時間加温攪拌
した。反応終了後これに酢葭エチル２０−を加え、吸引
濾過し、Ｐ液を減圧蒸留した。得られた残留物を酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（容量比１：１）を溶出液とするシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物を非
結晶性無色粉末として得た。収９１．１４　Ｆ　（７９
％）。

この化合物の核磁気共鳴を測定したところ、次の結果を
得た。

ＩＨＮＭＲ（ＯＤＣｔ３）δ２．２８　（ｅ　、　３Ｈ
）、’ｌ−５３（ｓ　ｅ　３Ｆ！　）、２．６１（ｓ。

３Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、４．２６〜４．６５（
ｍ、　４Ｈ）、５．５８（ｓ、ＩＨ）、ｓ、９９（ｂ、
ｔａ）、７．０１〜７．１５（ｍ、　ＩＨ）、７．２５
〜７．７５（ｍ、４Ｈ）、ａ０９（ｄ、１Ｈ）、ａ１０
〜ａ２１　（ｍ、　１Ｈ）、９．０４（ｓ、ＩＨ）実施
例　２〜２０ 実施例１と同様の方法により以下の表に記載（３４６）
　　化合物がＮ、Ｎ−ジエチル−２−（４−メトキシフ
ェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジン３
−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩である特
許請求の範囲第２２７項記載の治療法。

（３４７）　　化合物が２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ　、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４゜５
−ｂ］コピリジン３−アセトアミド又はその薬学的に許
容される塩である特許請求の範囲第２２７項記載の治療
法。

（３４８）　　化合物が２−［４−（トリフルオロメチ
ル）フェニル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂコピリジ
ン−３−酢酸エチルエステル又はその薬学的に許容され
る塩である特許請求の範囲第２２７項記載の治療法。

（３４９）　　化合物が２−（３−ブロモフェニル）−
３−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エチル］
−３８−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジン又はその薬学
的に許容される塩である特許請求の範囲第２２７項記載
の治療法。

（３５０）　　化合物が２−（３−ブロモフェニル）−
Ｎ、Ｎ−ジプロピル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コ
ピリジン３−アセトアミド又はその薬学的に許容される
塩である特許請求の範囲第２２７項記載の治療法。

（３５１）　　化合物が２−（３−クロロフェニル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）プロピル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリ
ジン３−アセトアミド又はその薬学的に許容される塩で
ある特許請求の範囲第２２７項記載の治療法。

（３５２）　　化合物が２−〈４−クロロフェニル〉−
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］コピリジン３−アセトアミド又はその薬学的に許
容される塩である特許請求の範囲第２２７項記載の治療
法。

（３５３）　　化合物が２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）−３−［２−オキソ−２−（１−ピペリジニル）エ
チル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］コピリジンはそ
の薬学的に許容される塩である特許請求実施例　ＲＩ　
　　Ｒ２Ｒ５物性値および収率２．３８（８，３Ｈ）、
２．５８（８，３Ｈ）、＆５１（ｋ３．３Ｈ）、４．３
　ト４．６８　（ｍ　。

４Ｈ）、５．７９（ｓ、ＩＨ）、６．０５　（ｂ　ｅＩ
Ｈ）、６．９５〜７．０７（ｍ、　１Ｈ）、７．２７〜
７．４０（ｍ、　ＩＨ）、１４０〜７．６０（ｍ、２Ｈ
）、７．６０〜７．８０（ｍ。

２Ｈ）、ａ０５（ｄ、１）り、ａ７０（ｄ。

１Ｈ）、９．２３（ｃｌ、ＩＨ）、収率４６％２−３４
　（ｓ　＊　３　Ｈ）、２．５８　（ｓ　、　３Ｈ）、
３．５３　（ｏ　、　３Ｕ）、４．３０〜４．６５　（
ｍ　。

４Ｈ）、５．５７（ｓ、ＩＨ）、５．９５　（ｂ　。

ＩＨ）、７．ＯＯ〜７．１４（ｍ、　ＩＨ）、７．２５
〜Ｚ４０（ｍ、　２Ｈ）、７．４７〜７．５５（ｍ、　
ＩＨ）７．６０〜７．７３（ｍ。

２Ｈ）、ａ０６（ｄ、ＩＨ）、ＥＬ６９（ｄ。

ＩＨ）、９．２７（ｄ、ＩＭ）、収＊６９％４Ｈ）、５
．７９（ｓ、ＩＨ）、５．８８（ｂ。

ＩＨ）、７．０４（ｍ、　ＩＨ）、Ｚ２３−７．５７（
ｍ、５Ｈ）、７．８２（ｄ、１ａ）、２．３４　（ｓ　
、　３Ｈ）、３．５３　＜８−３Ｈ）、３．９９　（ａ
　−３Ｈ）、４−２　ト４−６０　（ｍ　−４Ｈ）、５
．５８（ｓ、ＩＨ）、６．０１（１）。

ＩＨ）、７．００〜７．１５（ｍ、ＩＨ）、ＩＨ）、収
率６４％ ３Ｈ）、４．５６−４．６５Ｃｒｎ、４Ｈ）、５．７８
（ｓ、２Ｈ）、６．９５−７．０７（ｍ。

’ＩＨ）、７．１７〜７．４０　（ｍ　、　２Ｈ）、７
．４６ｒ−７，５６Ｃｍ、２Ｈ）、７．６４（ｔ。

ＩＢ）、７．９７（ｄ、ＩＨ）、９．０８（ｓ。

１１（）、収率４８％ ３Ｈ）、４．２６〜４．６５（ｍ、４Ｈ）、５．５８（
ａ、ＩＨ）、５．８４（ｂ、ｔａ）、７．０２〜７．１
６（ｍ、ＩＢ）、７．１６−７．５６（ｍ、ＩＨ）、７
．６４（ｔ、ＩＨ）、７．９８（ｄ、ＩＨ）、９．１１
（ｓ、ｊＨ）収率６０％ 実施例　ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ５物性値および収率Ｘ５４　
（ｓ　−３Ｈ）、４．３４〜４，６３　（ｍ　−４Ｈ）
％　５．７９（８，ＩＨ）、５．８７　＜　１）。

ＩＨ）、６．９５〜７．０６（ｍ、　ＩＢ）、Ｚ２乙〜
７．４０　（ｍ　＊　ＩＨ）、７．４０〜７．５６（ｍ
、２Ｈ）、７．６４〜７．７５（ｍ。

ＩＨ）、ａ０４（ａ、ＩＨ）、＆１３−８．２０（ｍ１
１Ｈ）、９．０２（ｓ、ＩＨ）収率４６％ ４．２８〜４．５６（ｍ、４Ｈ）、５．５５（ｓ。

ＤＩ）、５．８７（θ、１Ｈ）、６．８３（ｄ。

ＩＨ）、７．００〜７．１２（ｍ、　１１．７．０８（
ｄ、ＩＨ）、７．２５〜７．５３（ｍ。

３Ｈ）、９．１６（ｄ、１）１）、９．３６（ｄ。

ＩＨ）、収率８５％ ４３０〜４．６５Ｃｍ、　４Ｈ）、５．５８（ｓ。

ＩＨ）、５．８２（ｂ、１）１）、７．００〜７．１３
（ｍ、ＩＨ）、７．２３〜７．５４（ｍ。

４Ｈ）、７．６５＝ａ００　（ｍ　、　４Ｈ）、ｇ３（
ｄ、　ＩＦＩλ９．２４〜９．３５（ｍ、　Ｉｎｘか３
（（１，ＩＨλ収率８５％ （ｍ、ＩＨ）、７．２５〜７．４４　（ｍ　、　２Ｂ）
、７．４５〜７．５６（ｍ、ＩＨ）、７．６３〜７．７
６（ｍ、ＩＨ）、ａ０７〜８．２６（ｍ、２Ｈ）、４．
２７〜４．６０（ｍ、４Ｈ）、５．５８（ｓ。

１Ｈ）、５．７１（ｂ、１Ｈ）、７．０２〜７１２（ｍ
、ＩＨ）、７．２４〜７．５８（ｍ、　５１（）、ａ９
３（ｄ、ＩＨ）、９．３７（ｄ、ＩＨ）収率７１％ ４．３０〜４．５８（ｍ、４Ｈ）、５．５３〜５．５７
（ｍ、ＩＨ）、５．７３（ｂ、ＩＨ）、７．０１〜７．
１３（ｍｉＨ）、７．２５−７．８０（ｍ。

６ａ）、ａ８０（ｄｄ、ＩＨ）、９．３８（ｄ。

１１υ、収率８０９ｂ 上記の実施例によって製造した新規化合物の夫々につい
て、Ｍ、　Ｆｌｏｌ　ｄｏ　０ｕｒｅｏ　ｅｔ　ａｌ、
の方法（Ａｒｃｈ、ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、
　、２６３．２８〜３９．１９８３）に従ってそのカル
シウム流入阻止活性を山１４定した。

この方法は対象とする化合物が、摘出ラット門脈の自発
的な収縮を５０％挿制御−る濃度からそのカルシウム流
入阻止活性を評価するものである。その測定結果をｒ５
知化合物であるニフェジピンを１．０とした比活性値で
以下の衣に示す。

１．４−ジヒドロピリジ７３４体のＣａ流人阻止活性実
施例　Ｒｉ　　　Ｒ２Ｒ３比活性 実施例　　Ｒ，Ｒ２Ｒ５比活性

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はニトロまたはトリフルオロメチルであ
   り、Ｒ＿２は低級アルキル基であり、Ｒ＿３は窒素原子
   を１個環内に有する６員の複素環基を表わし、該基は酸
   素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアルキル、低
   級アルコキ シまたは低級アルキルで置換されていてもよく、さらに
   該基は１個または２個以上の低級アルキル、低級アルコ
   キシ、ハロゲン原子またはハロアルキルで置換されうる
   炭素同素環が縮合されていても良い）で示される１，４
   −ジヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に許容しう
   る酸との付加塩。 ２）一般式（ I ）の化合物において、Ｒ＿１が２−ト
   リフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、２−ニト
   ロおよび３−ニトロから選ばれ、Ｒ＿２はメチル、エチ
   ル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
   チルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれそしてＲ＿３は
   場合によってはフッ素、塩素および酸素原子から選ばれ
   る１つまたは２つ以上の基で置換されていてもよい５−
   ピリジルまたは４−ピリジルであるか、または、さらに
   該ピリジルに場合によってはメチル、エチル、メトキシ
   、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロ
   メチルおよびトリクロロメチルから選ばれる１個または
   ２個以上の基で置換されていてもよい炭素同素環が縮合
   した基である特許請求の範囲第１項に記載の１，４−ジ
   ヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に許容しうる酸
   との付加塩。 ３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はニトロまたはトリフルオロメチルであ
   り、Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＿３は
   窒素原子を１個環内に有する６員の複素環基を表わし、
   該基は酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアル
   キル、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換されて
   いてもよく、さらに該基は低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン原子またはハロアルキルで置換されうる炭
   素同素環が縮合されていても良い）で示される１，４−
   ジヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に許容しうる
   酸との付加塩を製造するにあたり、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は上述したとおりであり、
   そしてＸはハロゲン原子を表わす）で示される化合物と
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿３は上述したとおりであり、Ｍはアルカリ
   金属を表わす）で示される化合物と反応させ、必要に応
   じてその生成物を薬学的に許容しうる酸との付加塩に変
   換することを特徴とする上記一般式（ I ）で示される
   １，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に許
   容しうる酸との付加塩を製造する方法。 ４）一般式（ I ）の化合物において、Ｒ＿１が２−ト
   リフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、２−ニト
   ロおよび３−ニトロから選ばれ、Ｒ＿２はメチル、エチ
   ル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ
   チルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選ばれそしてＲ＿３は
   場合によってはフッ素、塩素および酸素原子から選ばれ
   る１個または２個以上の基で置換されていてもよい３−
   ピリジルまたは４−ピリジルであるか、または、さらに
   該ピリジルに場合によってはメチル、エチル、メトキシ
   、エトキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロ
   メチルおよびトリクロロメチルから選ばれる１個または
   ２個以上の基で置換されていてもよい炭素同素環が縮合
   した基である特許請求の範囲第３項に記載された１，４
   −ジヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に許容しう
   る酸との付加塩を製造する方法。 ５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１はニトロまたはトリフルオロメチルであ
   り、Ｒ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルであり、Ｒ＿３は
   窒素原子を１個環内に有する６員の複素環基を表わし、
   該基は酸素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ハロアル
   キル、低級アルコキシまたは低級アルキルで置換されて
   いてもよく、さらに該基は低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン原子またはハロアルキルで置換されうる炭
   素同素環が縮合されていても良い）で示される１，４−
   ジヒドロピリジン誘導体およびその薬学的に許容しうる
   酸との付加塩を有効成分とし、必要によってこれに製剤
   のための添加剤を配合してなる、血管拡張および血圧低
   下のための医薬組成物。 ６）有効成分が特許請求の範囲第５項に記載された一般
   式（ I ）の化合物において、Ｒ＿１が２−トリフルオ
   ロメチル、３−トリフルオロメチル、２−ニトロおよび
   ３−ニトロから選ばれ、Ｒ＿２はメチル、エチル、ｎ−
   プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよ
   びｔｅｒｔ−ブチルから選ばれそしてＲ＿３は場合によ
   ってはフッ素、塩素および酸素原子から選ばれる１個ま
   たは２個以上の基で置換されていてもよい３−ピリジル
   または４−ピリジルであるか、または、さらに該ピリジ
   ルに場合によってはメチル、エチル、メトキシ、エトキ
   シ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、トリフルオロメチルお
   よびトリクロロメチルから選ばれる１個または２個以上
   の基で置換されていてもよい炭素同素環が縮合してでき
   た基である化合物であるか、またはその薬学的に許容し
   うる酸との付加塩である特許請求の範囲第５項に記載さ
   れた医薬組成物。