JPS62294674A - １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬用組成物並びにその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （式中、Ｒ１とＲ２は、水素、ハロゲン、トリハロメチ
ル基、低級アルコキシ基からなる群より選択された、同
一か若しくは異なる基である。）で示される、新規な薬
剤として利用しうる１、４−二置換ピペラジン誘導体、
それらの薬理学的に利用しうる酸付加塩、及びこれらの
化合物を含む薬用組成物に関する。

本発明は、また一般式（１）で示される新規な化合物、
及びそれらの酸付加塩の製法に関する。

一般式（１）で示される化合物は、１個以上の非対称的
な炭素原子を含んでいるとよい。そこで、これらの化合
物には、立体異性体が存在する。それ故、一般式（１）
で示される化合物は、塩基、酸付加塩、ラセミ体、分離
された光学異性体、それらの混合物、及び水和物のよう
なこれらの化合物の溶媒化合物であるとよい。

（従来の技術） 類似の構造よりなる化合物は、ｒＣＡ　４５．５７７５
Ｊ、ｒｃＡ、　５０４４０５ｂ」、及びｒＣＡ　５０１
６７９２ｂＪなる刊行物。

ベルギー国特許第５３０，７９５号及び同第５３０，７
９７号明細書、及び米国特許第２，９８８，５５１号明
細書に記載されている。これらの公知の化合物は、対称
形状の置換された１、４−ビス２−（ベンズヒドリルオ
キシ）−エチルピペラジン若しくは１，４−ビス３−（
ベンズヒドリルオキシ）プロピルピペラジン誘導体で、
それぞれ、抗ヒスタミン効果を持っている。

（発明の要約） 一般式（１）で示される新規な化合物、即ち本発明によ
る非対称的な二置換ピペラジン誘導体は、文献から公知
のピペラジン誘導体と、実質的に異っている。

一般式（１）で示される新規な化合物、及び薬理学的に
使用可能なそれらの塩は、中枢神経系に強力かつ選択的
なドーパミン作用を示す。

そこで、うつ病、パーキンソン症候群、いくつかの神経
内分泌病、老化、インポテンツ等のようなドーパミン系
における退化又は機能減退の持続による病気の治療に有
効である。

本発明による化合物及びその塩のドーパミン作用は、マ
ウスとラットに対し実施された生体内実験により測定さ
れた。

（ａ）運動機能の変化についての徂り定Ｌ−ＤＯＰＡ　
Ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−α−アラニン
により誘発された運ａ冗進症は、ドーパミン物質の影響
を受ける。この研究のために、エヌ・ピー・プロトニコ
フ（Ｎ、　Ｐ、　Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆ）他「甲状ＩＩ
軸椎骨、薬剤及び行為ｊ　（Ｔｈｅ　ＴｈｙｒｏｉｄＡ
ｘｉｓ、　Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄ　Ｂｅｈａｒｉｏｕｒ）
ラベン０プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓ）、Ｎ、　Ｙ
、　１０３〜１１３頁（１９７４）に記載の方法が、こ
の研究のために使用された。

１６０〜１８０ｇの体重の雄ハンウスター０１ａｎｎ−
Ｗｉｓｔａｒ）ラットを使用した。５匹の動物グループ
に対し１体重１ｋｇに付き、バルジリンＮ−メチル−Ｎ
−（２−プロピニル）ベンジルアミン４０Ｂを腹腔内に
投与し、その６０分後に、試公さ九るべき化金物を、０
．５％Ｔｗｅａｎ　囚濁液として、動物の体重１ｋｇに
付き３０ｍｇ経口投与した。

対照グループに対し、偽薬、即ち希釈水にＴｗｅｅｎＯ
，５％を含む水溶液を１体重１ｋｇに対し１０ｍｇ投与
した。（以下、１０ｏ＋ｇ／ｋｇのように略記。）３０
分後、　Ｌ−ＤＯＰＡ　ｌｏＯｍｇ／ｋｇを、腹腔内に
投与した。動物の運動機能を、この投与に続く３時間、
５−チャンネ／ｌ／ＶＫＩ（υＰＡＭＳ−０１）モチメ
ーター（機能測定器）を使用して記録した。測定時間の
間の、動物機能の運動の時間が記録されている。その結
果は、対照に対する百分率として第１表に示されている
。

第１表においては１次のように略記した。

ｎ：動物の数、 ｉ、ｐ、：腹腔内投与 ｐ、ｏ、：経口投与 Ｌ−ＤＯＰＡ　：　Ｌ−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−α−アラニン Ｘ＋ＳＥ：平均領土標準誤差 第１表において１次の化合物を試験した。

Ａ　：　１−２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
シエチル−４−３−ビス（４−フルオロフェニル）メト
キシプロピルピペラジンジマレアート、Ｂ　：　ｌ−２
−（４−メトキシフェニル）−（３−トリフルオロメチ
ルフェニル）−メトキシエチル−４−３−（４−メトキ
シフェニル）−（３−）−リフルオロメチルフェニル）
メトキシプロピルピペラジンジマレアート、 Ｃ：　１−２−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエ
チル−４−３−ビス（４−クロロフェニル）メトキシプ
ロピルピペラジンジマレアート、 Ｄ　：　ｌ−２−（２−メチルフェニル）−（４−フル
オロフェニル）メトキシエチル−４−３−（２−メチル
フェニル）−（４−フルオロフェニル）−メトキシプロ
ピルピペラジンジマレアート、 Ｅ　：　１−２−（ジフェニルメトキシ）エチル−４−
３−（ジフェニルメトキシ）−プロビルピペラジンジマ
レアート。

第一」−二人 Ａ　　　　　３０　　　　　　　　　１７５±９．３　
　　　　　　　１５８　　　　３０　　　　　　　　　
１５１±７．１　　　　　　　　　１５Ｃ３０２０２±
９．８　　　　　　　　　１５０　　　　３０　　　　
　　　　　１５７±８．４　　　　　　　　　１５上記
の結果より、本発明による化合物が、Ｌ−ＤＯＰＡによ
り誘発された機能亢進を顕著に増大させることがわかっ
た。従って、これらの化合物は、ドーパミン欠乏症で生
じる病気を治療しうるちのである。

（ｂ）１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テ
１〜ラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の毒性中和作用の抑
制御９７９年に、ＭＦＴＰが、人間と猿のドーパミン系
の減少を引き起こすことが報告されている。このことは
ジー・シー・ディビス（Ｇ、Ｃ，Ｄａｖｉｓ）他「サイ
キアトリップリサーチＪ　（Ｐｓｙｃｈｉａｔ、　Ｒｅ
ｓ、）１．２４９（１９７９）、アール−ｘス・バーン
ズ（Ｒ，Ｓ、　Ｂｕｒｎｓ）他「ブロク・ナショナル・
アカデミツク・サイエンスＪ　（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ
、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、）８０．４５４６（１９８３
）に記載されている。

マウスに対するこの化合物のドーパミン系損傷効果は、
例えば、エイチ・ハルマン（ｔｌ、　Ｈａｌｌｍａｎ）
他「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ーｊ（［Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）９７
．１３３１９８４年、イー・パイルブラット（Ｅ、　Ｐ
ｉｌｅｂｌａｄ）他「ニューロファーマコロジー」（Ｎ
ｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　２４．６８９１９８
６年に記載されている。

実験動物に対しＭＰＴＰにより引き起された、選択的１
−−バミン系損傷効果は、人間のドーパミン系における
過性及び機能減退病と類似する過程であると見做すこと
が出来る。

これは、ドーパミン系の病理学的機能についての薬理学
的治療法として有用な化合物を研究するための好適なモ
デルである。このことは、エイ・ジェイ・ブラットバリ
ー（Ａ、Ｊ、Ｂｒａｄｂｕｒｙ、）他［ザ・ランセット
Ｊ（Ｔｈｅ　Ｌａｍｅｓｔ）　１９８５年１４４４、及
びエイチ・プルズンテック（Ｈ，Ｐｒｚｕｎｔｅｋ）他
「ライフ・サイエンスＪ（Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、）３７．
１１９５．１９８５年に記載されている。

これらの研究のために、２０〜２５ｇの体重の雄ＣＦＹ
マウス（ハンガリー国ゲデロ、ラチ）を使用した。

実験した化合物は、１％Ｔｗｅｅｎ　８０溶液で均一化
され、次に、ＭＰＴＰを投与する前に、１時間で、表し
こ記載された手順で、０．１ミリモル／ｋｇの量で、動
物に投与した。

ＭＰＴＰを生理食塩溶液に溶解し、１回、７０ｍｇ／ｋ
ｇの割合でマウスに皮下注射した。ＰＭＴＰ投与後、７
２〜９６時間後に、動物を断言して殺し、その脳を速や
かに除去し、氷で冷やした生理食塩液で冷却し、線条体
をえぐり取り、ドライアイスで凍結した。

凍結状態の細胞を計撤し、ウルトラテユラックス装置で
、０．４Ｎ過塩素酸溶液１ｍＱ中で均一にしたいこの溶
液は、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５０，５％と、　　Ｎａ２ＥＤＴＡ
　Ｏ，２５％と、訃メチルドーパミン１００ｎｇ　とを
、カテコールアミンのａ１ｇ定のための内部基準として
含んでいる。

この均一溶液を、４℃で１０分間、２０　、０００ｇで
遠心分離し、上澄液０　、８ｎ＋Ｑを取り出した。活性
酸化アルミニウム２０ｍｇを添加した後に、０．５Ｍ　
トリス溶液を加え、溶液のｐ）Ｉ値を８に調整し、その
管を２０分間、振った。酸化アルミニウムを沈殿させ、
上澄液を吸引して除去し、５ｍＱの希釈水でそれぞれ３
回、洗浄した。酸化アルミニウムに吸収されたカテコー
ルアミンを、０゜０５Ｎ過塩素酸１ｍｆｌで溶出した。

電気化学的検出装置を利用した高圧液体クロマトグラフ
ィを使用して、溶出液の一部からドーパミンを測定した
。

これらの検出装置としては、ラバーＭＩＭ　０ｅ−３２
０ポンプ、４　Ｘ　１５０ａ＋ｍニュークレオジル５Ｃ
−１８分析コラム、及び４Ｘ２０ｃｍニュークレオジル
５Ｃ−１８補充コラム、ガラス状炭素作動電極を装備し
た電気化学的検知器、及びＡｉ／ＡｇＣＱ２基準電極、
エルトロン・ポテンショスタット（Ｅｌｆｒｏｎ　ｐｏ
ｔｅｎｔｉｏｓｔａｔ）、及びＬＸＢ２１１０２チヤン
ネルレコーダ、その際、６００ｍＶの酸化電位、０．Ｉ
Ｍ　Ｎａｔ（□ＰＯ４と１　ｍＭ　Ｎａ２ＥＤＴＡと、
８．５％のアセトニトリルを含む１ｍＭオクタンスルホ
ン酸を移動相として、１　ｍＱ／ｍｉｎの流速とする。

線条体ドーパミンにおける５０〜６０％の減少は、上記
の方法により実施可能である。ＭＰＴＰにより誘発され
たドーパミン病に対する耐性は、次の式に基準薬剤とし
て、１回に付き１０ｍｇ／ｋｇ　（＜０．１ミリモル／
ｋｇ）の量で、トリへキシフェニジルヒドロクロリド（
α−シクロへキシル−α−フェニル−１−ピペリジン−
プロパノールヒドロクロリド）を使用した。これ以上の
投与量では、動物は死亡した。その結果は、第２表の通
りであった。

第一」し一点 Ａ　　　　　　　　Ｏ，１ｉ、　ｐ、　　　　　９４　
　　　　　　７ｐ、ｏ、　　　　　８７　　　　　　７
Ｅ　　　　　　　　Ｏ，１ｐ、　ｏ、　　　　　６９　
　　　　　　７第２表の結果から、ＭＰＴＰ処理の前番
゛コ、動物に対し、経口又は腹腟内投与を実施した時、
一般式（１）で示される化合物は、大体若しくは完全に
、ＭＰＴＰの毒性中和ドーパミン除去作用を抑制する能
力がある。また、一般式（１）で示される化合物は、毒
性が低い。

このように、本発明による新規な化合物は、臨床事例に
効果を示す有用な薬理学的物質である。

この臨床的事例としては、ドーパミン性機能減退が、ド
ーパミン系の消失を持続したり、他の人に影響を及ぼす
ような場合である。

本発明によれば、一般式（１）で示される化合物は、次
の（ａ）　（ｂ）　（ｃ）のうちのいずれかの方法によ
り調製される。

（ａ）一般式 （式中、Ｒ１とＲ２は上記に定義した通り、Ｙはハロゲ
ン、ヒドロキシル基又は叶基、ここで、Ｍはアルカリ金
属） で示される化合物を、一般式 ％式％（［） （式中、Ｘは、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキ
シ基、アリールスルホニルオキシ基、ヒドロキシル基及
び０４基からなる群より選択されここでＭは、前記に定
義した通りで、かつ （１）Ｙがハロゲンである場合、Ｘは、ヒドロキシル基
又は僕基で、Ｍは、前記で定義した通りである。

（２）Ｙが、ヒドロキシル基又はＯＭ基で、Ｍが、前記
に定義した通りである場合、又は、ハロゲン原子、アル
キルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニルオキシ
基からなる群より選択される。）で示されるピペラジン
誘導体と反応させる方法。

（ｂ）一般式 （式中、Ｒ１とＲ２は、前記に定義した通り、ｍとｎは
、２か３で、異なるものである。） で示される化合物と、一般式 （式中、Ｒ□とＲ２は、前記に定義した通り、Ｑは。

ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基、及びアリール
スルホニルオキシ基からなる群より選択される。） とを反応させる方法。

（ｃ）一般式（Ｕ）で示される化合物（Ｒｔ−Ｒｚ及び
又は前記に定義された通り。）と、一般式（式中、Ｒ，
、Ｒ，、ｍ、ｎ及び又は、前記に定義した通りで、 （１）Ｙが、ハロゲンである場合に、Ｘはヒドロキシル
基又はＯＭ基で、Ｍは、前記に定義した通り。

又は （２）Ｙが、ヒドロキシル基又はＯＭ基で、Ｍが、前記
に定義した通りである場合に、Ｘは、ハロゲン、アルキ
ルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニルオキシ基
からなる群より選択される。）で示される化合物とを反
応させる方法。

上記（ａ）から（ｃ）までの方法のいずれかにより調製
した生成物を、所望により、有機酸若しくは無機酸によ
り、酸付加塩に変換したり、あるいは、所望により、酸
付加塩よりなる化合物を対応する遊離基に変換したり、
遊離基を、その酸付加塩に変化させることも出来る。

本発明による方法（ａ）の好適実施例によれば。

Ｙ及びＸのうちのいずれか１つはＯＭ基を示し、Ｍは、
好ましくはリチウム、カリウム又はナトリウムを示し、
Ｙ及びＸのうちの残りは、ハロゲン原子、好ましくは塩
素又は臭素である。

この反応は、窒素又はアルゴン雰囲気のような不活性ガ
スの存在下に、無水不活性有機溶媒中で行われる。好適
な溶媒は、ヘキサン、リグロイン、ベンゼン、トルエン
又はキシレンのような脂肪族又は芳香族炭化水素、ジプ
ロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン又はジオキサンのような脂肪族又は脂環式エーテル、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド又
はそれらの混合物である。

アルカリ金Ｊｌｌｌ（第三級アルコキシドにより、一般
式（■）又は（ＩＩＩ）で示される化合物のアルコキシ
ドを調製するために、適当な第三級アルカノール又はこ
のアルカノールの混合物と、上記の溶媒との混合物を使
用するとよい。

ＹとＸのうちの１つがヒドロキシル基であり、残りの１
つが、塩素若しくは臭素のようなハロゲン原子、又はメ
タンスルホニルオキシ基若しくはｐ−トルエンスルホニ
ルオキシ基のようなアルキルスルホニルオキシ基、若し
くはアリールスルホニルオキシ基である場合、反応は、
反応中に遊離した酸を結合するのに好適な無機塩基若し
くは第三級有機塩基中でなされる。

好適な無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の
ようなアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩で
あり、好適な第三級有機塩基は。

ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン等で
ある。

上記の条件は、方法（ｃ）においても、同様に実施する
ことが出来る。

本発明の方法（ｂ）によれば、一般式（ｒＶ）で示され
る一置換ピペラジンと、一般式（Ｖ）で示される化合物
との反応は、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素、ジブチルエーテル、ジオキサンのような
エーテル、４−メチル−２−ペンタノンのようなケトン
、ジメチルホルムアミドのような酸アミド、酢酸エチル
のようなエステル型溶媒、プロパツール、ブタノールの
ような低級アルコール、クロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素のいずれかよりなる不活性有機溶媒中でな
される。式中、ＲいＲ２、ｍ、ｎ、Ｑは、前述の通りで
ある。

反応中に遊離した酸を結合するために、トリエチルアミ
ン、トリプロピルアミン、４−ジメチルアミノピリジン
、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のような有機塩基又
は無機塩基を使用する。

この反応を促進するために、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化
カリウムのような少量のヨウ化金属を、触媒として添加
するとよい。反応を加速するために、高温が用いられる
。４０℃と、反応混合物の沸点との間で、反応が行わ九
るとよい。

本発明による、いずれかの方法を実施して得られた生成
物は、反応混合物から分離して得られる。

例えば、この分離は、反応混合物を水処理し、有機溶媒
に抽出し、必要に応じて、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶化のような公知の方法で更に精製する。

所望に応じて、一般式（１）で示される化合物を、公知
の方法で酸付加塩に変換出来る。

酸化加塩を調製するために、無機酸又は有機酸が使用さ
れる。酸の例としては、塩化水素、臭化水素等のような
ハロゲン化水素、硫酸、燐酸、蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、シュウ酸、グリコール酸、マレイン酸、フマル酸、
コハク酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、ケイ皮酸、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−アセチルアスパラギン酸
、Ｎ−アセチルグルタミン酸がある。同様に、メタンス
ルホン酸のようなアルカンスルホン酸、及びｐ−トルエ
ンスルホン酸のようなアレンスルホン酸も使用しうる。

酸付加塩を、次のような方法で調製する。不活性溶媒中
に、一般式（１）で示される化合物を含む溶液、例えば
エタノール溶液に、適当な酸を加え。

こうして得られた塩に、エチルエーテルのような非水溶
性有機溶媒を加えることにより、沈殿させる。

出発物質は、公知の化合物か、文献から公知の方法を実
施して調製される。

一般式（ＩＩ）で示されるベンズヒドロールは、適当な
カルボニル化合物とグリニヤール試薬とを反応させたり
、適当なベンゾフェノンをアルカリ金属ホウ水素化物と
反応させたりして合成するとよい。

前者については、エム・ニス・カラッシュ（Ｍ。

Ｓ、　Ｋｈａｒａｓｃｈ）他「非金属物質のグリニヤー
ル反応」プレンチスホール・インコーホレーテッド（Ｐ
ｖｅｎｔｉｃｅ−）ｔａｌｌ、　工ｎｃ）１３８〜１４
３頁、１９５４年に記載され、後者については、イー・
ジエンカー（Ｅ、　５ｃｈｅｎｋｅｒ）、アンギュー・
ケミストリー（Ａｎｇｅｗ、　Ｃｈｅｍ）７３．８１．
１９６１年に記載されている。

一般式（ＩＩＩ）に示されるアルコールの調製法は、Ｃ
Ａ、閃、　２２０２７ｄ、若しくは英国特許第８０７，
７５０号明Ｒｕ害に記載されている。

一般式（ＶＩ）で示されるアルコールは、一般式（ＩＩ
）で示されるアルコキシドを、前述の方法（ａ）で定義
した条件の下に、■−（２−ヒドロキシエチル）−４−
（３−クロロプロピル）ピペラジン若しくは１−　（３
−ヒドロキシプロピル）−４−（２−クロロエチル）ピ
ペラジンと反応させて調製される。後者のピペラジン誘
導体については、エル・トルディ（Ｌ、　Ｔｏｄｙ）ｒ
アクタ・ケミカル・アカデミ−・サイエンス・ハンガリ
ーＪ（Ａｃｔａ　Ｃｈｉｍ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、　
Ｈｕｎｇ、）４２．３５１゜１９６４年に記載の方法を
使用して合成される。

一般式（ｎ）（ＩＩＩ）（ＶＩ）に示されるアルコール
は、例えばホウベンーヴアイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙ
ｌ）　ｒ有機化学の方法Ｊ（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ
　Ｏｎｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｒｎｉｅ）ＶＩ／２
．６〜３４．１９６３年に記載の方法を実施して、適当
なアルコキシドに変換される。

一般式（ｎ）（ｍ）（Ｖ）（ＶＩ）で示される化合物は
、例えば、公知の方法を実施して、適当なアルコールか
ら調製される。ハロゲン化物は、適当なアルコールと、
塩化チオニル、臭化チオニル、五塩化端、五臭化燐、オ
キシ塩化燐のような適当なハロゲン化剤とを処理して得
られる。

アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオ
キシ基を含むエステル、例えば、メタンスルホン酸エス
テル又はρ−トルエンスルホン酸エステルは、アルコー
ルを、塩化メタンスルホニル又は塩化ｐ−トルエンスル
ホニルとそれぞれ反応させて得られる。一般式（Ｖ）で
示される化合物は、スガサワ（Ｓｕｇａｓａｗａ）他「
オーガニック・シンセテックスＪ　（Ｏｎｇ、　５ｙｎ
ｔｈ）３３．１１（１９５３年）に記載された方法を実
施して調製するとよい。

一般式（ＩＶ）で示される一置換ピペラジン誘導体は、
他の方法、例えば一般式（Ｖ）の化合物を、過剰のピペ
ラジンと反応させて調製するとよい。この方法は、「イ
ンド・チミー・ベルゲＪ（Ｉｎｄ、　Ｃｈｉｎ。

Ｂｅｌｇｅ）２２．４１６（１９５７年）及びキイチ・
フジイ（Ｋｉｉｃｈｉ　Ｆｕｊｉｉ）他「ジャーナル・
オブ・ジャパニーズ・ファーマニューチカル・ソサイア
ティー」（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｏｃ、）日本７４．
１０４９．１９５４年に記載されている。

本発明による組成物は、薬用組成物に変換しろる。これ
らの組成物は、経口、直腸、腸管外のような手段を介し
て投与される。経口投与のために、組成物を、錠剤、糖
衣錠、カプセルの形状とじて製造するとよい。

好適な結合剤と粒状化剤は、例えば、ゼラチン。

ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、澱粉ゴムである。

膨化剤として、特に馬鈴薯澱粉又は微結晶セルロースを
使用しつる。ウルトラアミロペクチン又はホルムアルデ
ヒドカゼインも有用である。タルク、コロイド状珪酸、
ステアリン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マ
グネシウムを、粘着防止剤及び滑動化剤として用いるこ
とも出来る。

水分とともに粒状化し、圧縮することにより。

錠剤を調製する。活性成分、担体及び所望に応じ膨化剤
の一部を含む混合物を、適当な装置の中で、結合剤の水
溶液、エタノール溶液若しくはエタノール水溶液ととも
に粒状化し、次にこの粒状物を乾燥する。

その後、この乾燥粒状物に、他の膨化剤、滑動化剤及び
粘着防止剤を混合し、この混合物を錠剤に圧縮する。必
須の添加剤と活性成分を含む混合物を直接に圧縮するこ
とによっても、錠剤を製造しうる。

所望により、保護剤、芳香剤及び染色剤を使用して、錠
剤を糖衣錠に変化させるとよい。

このような化学剤の例としては、砂糖、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリ
ドン、燐酸カルシウム、炭酸カルシウム、食用染料、芳
香族化剤、酸化鉄染料等のような製薬工業に通常用いら
れる物質がある。

カプセルを製造するために、活性成分と添加剤との混合
物をカプセルに充填する。

直腸投与のために、座薬の形状で組成物を調製する。活
性成分の他に、座薬は、担体基礎物質、いわゆる、「ア
デプス・プロ・サボジトリオ」（ａｄｅｐｓ　ｐｒｏ　
５ｕｐｐｓｉｔｏｒｉｏ）即ち座薬用脂肪を含んでいる
。担体として、硬化した植物油及び０□２−０゜脂肪酸
のトリグリセライドのような植物脂肪、好ましくはｒ　
Ｗｉｔｅｐｓｏｌ　Ｊ　（商標）を使用する。活性成分
を、溶解した担体の中に均一に分散し、成形法により座
薬を製造する。

非経口的投与のために、注射可能な溶液の状態に組成物
を調製する。注射可能な溶液を調製するために、活性成
分を、希釈水又はグリコールエーテルのような種々の有
機溶媒の中で、所望に応じ、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラレ−ト、又はポリオキシエチレンソルビタンモノス
テアラート、即ち、Ｔｗｅｅｎ　２０．　Ｔｗｅｅｎ　
６０、Ｔｗｅｅｎ　８０のような可溶化剤の存在下に、
溶解する。

また、注射可能な溶液は、ベンジルアルコール、４−ヒ
ドロキシ安息香酸メチル、４−ヒドロキシ安息香酸プロ
ピル、塩化ベンズアルコニウム、ホウ化フェニル水銀の
ような防腐剤、アスコルビン酸、トコフェロール、ピロ
硫酸ナトリウムのような酸化抑止側、所望に応じて金属
跡を結合するために、エチレンジアミン四酢酸のような
多１１体形成剤、　ｐＨ値を調節するための緩衝剤、リ
ドカインのような局所麻酔剤等の種々の添加剤を含んで
いるとよい。

本発明による活性成分を含む注射可能溶液は、アンプル
に充填する前に濾過し、充填の後に殺菌する。

毎日の投与量は、患者の状態と、治療される病気に応じ
る。大人に対する経口投与の場合５通常５ｍｇと２００
ｍｇとの間である。

本発明は、またドーパミン系の機能減退のようなドーパ
ミン欠乏症により生じた病気を治療する方法に関する。

この方法は、一般式（１）で示される活性成分。

又は薬学的に使用可能なその酸付加塩の薬理学的有効量
を、このような治療が必要な人に対し投与する段階を含
んでいる。

（実施例） 以下、実施例に基づき本発明を説明する。

無水トルエン６４ｍｌ１中に６０％油性水素化ナトリウ
ム分散物２．５ｇと４，４′−ジフルオロベンズヒドロ
ール１３．７ｇを含む懸濁液を、攪拌しながら、３０分
間、窒素ガスを流しながら還流した。次に、無水トルエ
ン中に、１−　（２−クロロエチル）−４−（３−クロ
ロプロピル）ピペラジン６．８ｇを含む溶液を、更に２
時間。

滴下した。更に２時間還流を持続しつつ、この混合物を
冷却し、水を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、
無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下に蒸留した、酸化ア
ルミニウム層を介して、ベンゼン中の残留溶液を濾過し
、蒸発後に、残分にエタノールマレイン酸溶液を添加し
た。こうして得られた結晶性ジマレアートは、１８９〜
１９０℃で融解した。

薄い水酸化アンモニウム水溶液を添加することにより、
上記ジマレアートから、塩基を遊離した。

分析結果−Ｃｉｓ）！：１ＧＦ４ＮｚＯ□（塩基）計算
値（％） Ｃ：　７．０９３、Ｈ：　６．１２、Ｆ　：　１２．８
２、Ｎ　：　４．７３実験値（％） Ｃ：　７１．０１、Ｈ：　６．０３、Ｆ　：　１２．７
０．　Ｎ　：　４．８６実施例１に述べた方法と同様な
方法により、次の化合物を調製した。

ｌ−２−（４−メトキシフェニル）−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−メトキシエチル−４−３−（４−
メトキシフェニル）−（３−トリフルオロメチルフェニ
ル）メトキシプロピルピペラジンジマレアート、融点は
、１６６℃から１６７℃であった。

この化合物は、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（
３−ヒドロキシプロピル）ピペラジンジメタンジスルホ
ナートを、３−（トリフルオロメチルフェニル）−４７
−メドキシベンズハイドロールのナトリウム塩と反応さ
せて調製した。

分析結果−Ｃｆｆ９Ｈ４□ＦＧＮ２０４（塩基）計算値
（％） Ｃ：　６５．３５、＋１　：　５．９１、Ｆ　：　１５
．９０、Ｎ　：　８．９３実験値（％） Ｃ：　６５．５０、Ｈ：　６．００．　Ｆ　：　１５．
９８、Ｎ　：　８．７２プロピル−４−２−（ジフェニ
ルメトキシ）エチルピペｌ乏ンゴυｌ聚 ベンズヒドロール１０．１ｇを、アルゴンガスを流しな
がら、３０分間、無水第三シブタノールｌｏｏｍＲ中で
、第三ブトキシドカリウム６．２ｇとともに還流した。

次に、無水第三ブタノール中に溶解したｌ−３−（４−
フルオロフェニル）−フェニルメトキシプロピル−４−
（２−クロロエチル）ピペラジン１９．６ｇを滴下した
。

こうして生成した混合物を、更に１時間煮沸し、減圧下
に、約４０ｍＱになるまで蒸発させ、水を添加した後で
、ベンゼンにより抽出した。無水硫酸マグネシウム上で
、有機相を乾燥し、減圧下でベンゼンを抽出した後に、
残留分を蒸発分離した。目的とする化合物は、０．０１
１１ｇｍｍ、２４７〜２５０℃で蒸発する。

分析結果−Ｇ、、）＋３．ＦＮ２０□ 理論値（％） Ｃ：　７８．０３、）Ｉ　：　７．３０、Ｆ　：　３．
５３、Ｎ　：　５．２０実験値（％） Ｃ：　７９．２１、Ｈ：　７．１１、Ｆ　：　３．６９
、Ｎ　：　５．３７ジメチルホルムアミド１２０ｍ１２
中に、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（３−ヒド
ロキシプロピル）ピペラジン９．４ｇ、　２−メチル−
４′−フルオロベンズヒドリルクロリド２９．３ｇ、ト
リプロピルアミン２４ｍＱ　を含む溶液を、攪拌しなが
ら、８時間、還流し、減圧下に蒸発させた。残分に水を
添加し、ベンゼンで抽出した後に、有機相を水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を蒸発さ
せた。残分をメタノールに溶解し、木炭で清浄にし、濾
別した。濾液に、エーテル性マレイン酸溶液を添加した
。

沈殿を濾過し、メタノールから再結晶して、目的とする
化合物を得た。融点は１７８〜１７９．５℃であった・ 分析結果−Ｃ，，１１４２Ｆ２Ｎ、Ｏ□（塩基）計算値
（％） Ｃ：　７５．９９、＋１　：　７．２４、Ｆ　：　６．
５０、Ｎ　：　４，７９実験値（％） Ｃ，：　７６．２０、ＩＩ　：　７．３３、Ｆ　：　６
．６３、Ｎ　：　４．８８メチルイソブチルケトン７Ｏ
ｍｆｌ中に、ｌ−３−（４−フルオロフェニル）−フェ
ニルメトキシプロピルピペラジン６．６ｇ、２−（４−
フルオロフェニル）−フェニルメトキシエチルクロリド
６．６ｇ、粉末状無水炭酸カリウム４．１ｇ、ヨウ化カ
リウム０．５ｇを含む混合物を、１７時間、撹拌しなが
ら、 還流した後、冷却し、減圧下に蒸留した。残分に水と７
００ホルムを添加した後、有機相を分離し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留した。残分を、無水
エーテル中で溶解し、マレイン酸のエーテル溶液を添加
した。メタノールから沈殿物を再結晶させ、目的とする
ジマレアートを得た。融点は、１７６℃から１７７℃で
あった。

分析結果−Ｃ，、Ｈ３１１Ｆ、　Ｎ２０□（塩基）計算
値（％） Ｃ：　７５．５１、Ｈ：　６．８８、Ｆ　：　６．８３
．Ｎ　：　５．０３実１斐（）イ６１Ｃ（％） Ｃ：　７５．５５．　Ｉｔ　：　７．１１、Ｆ　：　６
．６５、Ｎ　：　５．２８実施例４と同様な方法により
５次の化合物を調製した。

１−２−（ジフェニルメトキシ）エチル−４−３−（ジ
フェニルメトキシ）−プロビルピペラジンジマレアート
、融点は１７５〜１７６℃であった。

この化合物は、３−（ジフェニルメトキシ）プロピル−
ｐ−トルエンスルホナートと、１−２−（ジフェニルメ
トキシ）エチルピペラジンとを反応させてｇ製した。

分析結果−Ｃｘｓｔ１４ａＮ２ｏｚ　（塩基）計算値（
％） Ｃ：　８０．７３、ＩＩ　：　７．７４、Ｎ　：　５．
３＆、実験値（％） Ｃ：　８０．８８、Ｈ：　７．６６、Ｎ　：　５．５０
無水キシレン１００＋ｎＱ中に、１−（２−ヒドロキシ
エチル）−７Ｉ−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジ
ン５．７ｇ、トリプロピルアミン１４．３ｍＱ、及び４
，４′−ジクロロベンズヒドリルクロリド２０．４ｇを
含む溶液を、１５時間、撹拌しながら還流した後、冷却
し、水を添加した。有機相を分離し、水で洗浄し、無水
ｃＡ酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留した。溶離
剤として、クロロホルムを使用することにより、残分を
、キーゼルゲル（Ｋｉｅｓｅ１４ｅｌ）カラムで精製し
た。減圧下で、適当な成分を蒸発させた。

残分をエタノール中に溶解し、エタノール性マレイン酸
溶液で処理した。結晶性ジマレアートを濾別し、乾燥し
た。融点は１９２〜１９・１°Ｃであった。

分析結果−Ｃｙ　ｓ　Ｉｌ、ＧＣＱ４Ｎよ０２（塩基）
計算値（％） Ｃ：　６３．８４、ＩＩ　：　５．５１、ＣΩ：　２１
，５４．　Ｎ　：　４．２５実験値（％） Ｃ：　６３．６２、Ｈ：　５．６７、　（４：　２１．
７０、Ｎ　：　４．２８１−（２−ヒドロキシエチル）
−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン５．７ｇ
、６０％油性水素化ナトリウム分散液、及び無水キシレ
ン５０ｍＱを含む懸濁液をアルゴンガス下に還流しつつ
、水素が発生しなくなる迄、撹拌し続けた。

次に、無水キシレン５０ｍ１２中に溶解した４−フルオ
ロ−４’−（トリフルオロメチル）ベンズヒドリルプロ
ミド２２．３ｇを滴下し、この混合物を、更に３時間、
煮沸した。冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸留した。

残分をエタノール中で溶解し、木炭で不純物を除去し、
これに、エタノール性マレイン酸溶液を添加した。

沈殿物を濾別して、メタノールから再結晶化し、目的と
するジマレアートを得た。融点はｌ１ｉｌ〜１８３℃で
あった。

分析結果−Ｃ，７Ｈ，、Ｆ、Ｎ２Ｏ２（塩基）計算値（
％） Ｃ：　６４．１５、Ｈ：　５．２４、Ｆ　：　２１．９
４、Ｎ　：　４．０４実験値（％） Ｃ：　６４．３３、Ｈ：　５．４６、Ｆ　：　２２．８
５、Ｎ　：　４．２０実施例７ 本発明による化合物は、以下に述べるように、薬用組成
物として生成することが出来る。

緩爪夏ｌ血 活性成分ｓｏｇ、ラクトース９２ｇ、ポテト澱粉・１０
ｇ、ポリビニルピロリドン４ｇ、タルク６ｇ、ステアリ
ン酸マグネシウム１ｇ、コロイド状二酸化ケイ素（エー
ロゾル）及びウルトラアミロペクチン６ｇを混合して、
湿気状態で粒状化し、錠剤に圧縮した。

各錠剤は、２００ｍｇの重量であり、１−２−ビス（・
１−クロロフェニル）メトキシエチル−４−３−ビス（
４−クロロフェニル）メトキシプロピルピペラジンジマ
レアートよりなる活性成分を含んでいた。

薬剤の製造 上記のようにして製造した錠剤を、砂糖とタルクよりな
る被膜で被覆し１次にこの薬剤を、蜜ろうとカルナウバ
ろうよりなる混合物を使用して磨いた。

各薬剤の重量は２５０ｍｇであった。

呈覆蔑勿且炙 懸濁液１００＋＋＋Ｑの成分は次の通りであった。

活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇ
水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．２６ｇ
クエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３
０ｇエタノール（９６％）　　　　　　　　　　　　　
　１．００ｇきいちご風味剤　　　　　　　　　　　　
　０．６０ｇソルビトール（７０％水溶液）　　　　　
　　　　７１．０Ｏｇ注射のための希釈水　　　　　　
　　追加１００ｎＱ希釈水２０ｍρ中に、ニパジンとク
エン酸を含む溶液に、激しく撹拌しながらカルボボール
の少部分を添加し、次にこの溶液を１０〜１２時間放置
した。

その後、１ｍＲの希釈水に溶解した水酸化すトリウムの
上記の量を添加し、ソルビｈ−ルを混合し、最終的に、
撹拌しながら、きいちご風味剤のエタノール溶液を添加
した。この担体に、少量の活性成分を加え、次にこの混
合物を、浸漬したホモジナイザーにより、懸濁液に変化
させた。最終的に、希釈水により、この懸濁液を１０Ｏ
ｎ＋Ｑにし、こうして得られた懸濁液シロップをコロイ
ドミルに通過させた。

活性成分は、１−２−ビス（４−フルオロフェニル）メ
トキシエチル−４−３−ビス（４−フルオロフェニル）
メトキシプロピルピペラジンジマレアートであった。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は、水素、ハロゲン、低級アル
   キル基、トリハロメチル基及び低級アルコキシ基より選
   択された同一若しくは異なる基である。）で示される１
   ，４−二置換ピペラジン誘導体、及び薬理学的に使用可
   能な、これらの化合物の酸付加塩。
2. （２）１−２−ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ
   エチル−４−３−ビス（４−フルオロフェニル）メトキ
   シプロピルピペラジン、１−２−（４−メトキシフェニ
   ル）−（３−トリフルオロメチルフェニル）メトキシエ
   チル−４−３−（４−メトキシフェニル）−（３−トリ
   フルオロメチルフェニル）メトキシプロピルピペラジン
   、１−２−ビス（４−クロロフェニル）メトキシエチル
   −４−３−ビス（４−クロロフェニル）メトキシプロピ
   ルピペラジン、 １−２−（２−メチルフェニル）−（４−フルオロフェ
   ニル）メトキシエチル−４−３−（２−メチルフェニル
   ）−（４−フルオロフェニル）メトキシプロピルピペラ
   ジン、１−２−（ジフェニルメトキシ）エチル−４−３
   −（ジフェニルメトキシ）−プロピルピペラジン、 並びにこれらの化合物の薬理学的に使用可能な酸付加塩
   からなる群より選択された化合物。
3. （３）活性成分として、一般式（ I ）で示される新規
   な１，４−二置換ピペラジン誘導体（Ｒ＿１とＲ＿２は
   特許請求の範囲第（１）項に示された通り）若しくは薬
   理学的に使用可能なそれらの酸付加塩と、製薬工業の分
   野で通常使用される担体又は添加剤とを混合してなる薬
   用組成物。
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は、同一か異なるものであって
   、水素、ハロゲン、低級アルキル基、トリハロメチル基
   及び低級アルコキシ基からなる群より選択される。） で示される新規な１，４−二置換ピペラジン誘導体の製
   造方法において、 （ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は、上記に定義した通り、Ｙは
   、ハロゲン、ヒドロキシル基及びＯＭ基からなる群より
   選択され、Ｍは、アルキル金属である。）を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｘは、水素、ハロゲン原子、アルキルスルホニ
   ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、ヒドロキシ
   ル基及びＯＭ基からなる群より選択され、Ｍは、前記に
   定義した通り （イ）Ｙがハロゲンである場合に、Ｘはヒドロキシル基
   若しくはＯＭ基で、Ｍは前記定義した通りであり、 （ロ）Ｙが、ヒドロキシル基若しくはＯＭ基であり、Ｍ
   が前記に定義した通りである場合に、Ｘは、水素原子、
   アルキルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニルオ
   キシ基からなる群より選択される。） で示されるピペラジンとを反応させる方法、又は（ｂ）
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は、前記に定義した通りで、ｍ
   とｎは、２又は３で、互いに異なるものである。）と、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１とＲ＿２は、前記に定義した通りで、Ｑ
   は、ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ基及びアリー
   ルスルホニルオキシ基からなる群より選択される。） で示される化合物とを反応させる方法、又は（ｃ）一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、ｍ、ｎ及びＸは、前記定義し
   た通りで、 （イ）Ｙがハロゲンである場合に、Ｘはヒドロキシル基
   若しくはＯＭ基で、Ｍは前記に定義した通りであり （ロ）Ｙがヒドロキシル基若しくはＯＭ基で、Ｍが前記
   に定義した通りである場合に、Ｘは、ハロゲン、アルキ
   ルスルホニルオキシ基及びアリールスルホニルオキシ基
   からなる群より選択される方法により生成され、 所望により、（ａ）から（ｃ）までのいずれかの方法に
   より得られた生成物を、有機酸若しくは無機酸により、
   酸付加塩に変換させたり、酸付加塩の形状で得られた生
   成物を遊離基に変換したり、遊離基を酸付加塩に変換す
   ることを特徴とする方法。
5. （５）（ａ）から（ｃ）までの方法を、反応に対し不活
   性な溶媒の下に、実施することを特徴とする特許請求の
   範囲第（４）項に記載の方法。
6. （６）活性成分として、一般式（ I ）で示される新規
   な１，４−二置換ピペラジン誘導体（式中、Ｒ＿１とＲ
   ＿２は特許請求の範囲第（１）項に記載した通り。）又
   は特許請求の範囲第（４）項に記載の（ａ）から（ｃ）
   までの方法のいずれかにより調製した薬理学的に使用可
   能な酸付加塩を、製薬工業に通常使用される担体又は添
   加物と混合し、これを薬用組成物に変換することを特徴
   とする薬用組成物の製法。