JPS62273970A - ベンズヒドリルピペラジン誘導体、その製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤、その製造方法及び薬剤による治療方法 - Google Patents

ベンズヒドリルピペラジン誘導体、その製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤、その製造方法及び薬剤による治療方法

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JPS62273970A
JPS62273970A JP62106156A JP10615687A JPS62273970A JP S62273970 A JPS62273970 A JP S62273970A JP 62106156 A JP62106156 A JP 62106156A JP 10615687 A JP10615687 A JP 10615687A JP S62273970 A JPS62273970 A JP S62273970A
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ラースロー　スポルニィ
ドーラ　グロオー
エルジェーベト　ラピシュ
イシュトヴァーン　ラスロフスキィ
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般式 （式中、 ＲいＲ２、Ｒ−、Ｒ４およびＲ６は、同一か、若しくは
異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、トリハロメチル
基、０１〜４のアルキル基、および０１〜４のアルコキ
シ基よりなる群から選択された置換基を表わし、 Ｒ６は、水素またはＣｔ−＜のアルキル基を表わし、か
つ ｎは、２または３である。） で示される治療的に有用な新規のベンズヒドリルピペラ
ジン誘導体、並びに製薬的に使用しうるその酸付加塩及
び第四アンモニウム塩、またはこれらの化合物を含有す
る薬剤に関し、かつ、一般式（りで示される新規化合物
、その酸付加塩および第四アンモニウム塩の製造方法に
関する。
本発明は更に、前記薬剤の製造方法、およびその薬剤に
よる治療方法に関する。
一般式（１）で示される化合物は、一つ以上の不斉炭素
原子を有し、従って、さまざまな立体異性体が存在する
。
従って、一般式（１）で示される化合物は、塩基、酸付
加塩、第四アンモニウム塩、ラセミ化合物、分離光学異
性体、およびそれらの混合物、並びに前述の化合物の溶
媒化合物１例えば水和物を含む。
（従来の技術） 治療的に有用ないくつかの１．４−二置換性ピペラジン
誘導体が、文献に開示されている。それらの化合物にお
いて、ピペラジン環の一つの窒素原子が、ベンズヒドリ
ル基またはベンズヒドリルオキシアルキル基によって置
換されているのに対し、各種の基は、殆んど、他の窒素
原子と結合している。
このような化合物についての開示は１例えば、ベルギー
国特許第５２３，８９９号、第５２３，９００号、第５
２３．９０１号、第５２３，９０２号、第５２３，９０
３号および第６４９，８４８号各明細書、オランダ国特
許公告公報第８２０２６３６号、イギルス国特許公告公
報第８０９゜７６０号、西ドイツ国特許公告公報第２，
７１９，２４６号および第２，７５５，７５２号、日本
国特許公告公報第４９−１１．７１３号、南アフリカ共
和国特許公告公報第６．９０６，６４２号、並びにアメ
リカ合衆国特許第３，１７８゜４２２号明細書において
なされている。
本発明による一般式（１）で示される化合物と、公知の
化合物との相違点は、一般式（１）で示される化合物が
、同一分子内に、ベンズヒドリル基およびベンズヒドリ
ルオキシアルキル基の両方を含んでいる点である。この
種の化合物に関する報告文献は、未だ、どこにも見当た
らない。
（発明の要約） 一般式（Ｔ）で示される新規化合物、および製薬的に使
用しうるその塩は、中枢神経系に対し１強力で、かつ選
択的なドーパミン作動性を発揮するため、ドーパミン系
の退化または機能減退により起こる抑うつ症、パーキン
ソン病、いくつかの神経内分泌症、老化、陰萎などの病
気の治療に使用できる。
本発明による化合物、およびその塩に係るドーパミン作
動性を、インビトロおよびインビボによる動物実験で測
定した。
（ａ）　Ｊ動活性度の変化の潤定 Ｌ−ドーパ（Ｌ−（３，４−ジヒドロキシ〕エチル〕−
α−アラニン〕により誘発される運動機能先進性は、ド
ーパミンの影響を受ける。エヌ・ピー・プロトニコフ（
Ｎ、　Ｐ、　Ｐｌｏｔｎｉｋｏｆｆ）等による方法〔「
甲状腺、薬および行動（Ｔｈａ　Ｔｈｙｒｏｉｄ　Ａｘ
ｉｓ、　Ｄｒｕｇｓ　ａｎｄＢｅｈａｖｉｏｒ）　Ｊ、
レイヴン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐａ５ｓ）、ニューヨ
ーク、１０３〜１１３ページ（１９７４））を、本実験
に適用した。
体重１６０〜１８０ｇの雄のハン・ウィスター（Ｈａｎ
ｎ−Ｗｉｓｔａｒ）ラットを使用した。それぞれ５匹の
動物からなるグループに対し１体重１ｋｇにつき４０１
ｇ（これを４０＋ａｇ／ｋｇと表示する）のバルジリン
〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロピニル）ベンジルアミン
〕を、腹腔内注射（ｉ、ｐ、と省略する）により施し、
６０分後、被検化合物を０．５％のトゥイーン懸濁液と
し、３０＋ｇ／ｋｇの服用量にて経口投与した。
対照グループを、偽薬（プラシーボ）、即ち、精製水中
に０．５％のトウィーンを含む水溶液１０ｗ＋ｇ／ｋｇ
により処理した。
３０分後、　１００ａ＋ｇ／ｋｇのＬ−ドーパを、腹腔
内注射によって投与した。５チャンネル式ＶＫＩ（型名
：ＵＰＡＭＳ−０１）モチメータ（＋ｏｔｉｍｅｔｅｒ
）を用いて、動物の運動活性度を、処置後３時間にわた
り記録した（測定に際し、動物の活発な運動時間を記録
にとった）。
対照に対する割合として、表１のような結果を得た。
ただし１表中１次の省略形を使用した。
ｎ：動物の数 ｉ、ρ、：腹腔内注射 ｐ、ｏ、：経口投与 Ｌ−ＤＯＰＡ　：　Ｌ−（３，４−ジヒドロキシ〕エチ
ル〕−α−アラニンｘｔｈｓＥ！：平均士標準偏差 表中の化合物は１次の通りである。
Ａ　：　１−（３−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メ
トキシ〕プロピル）−４−（ビス（４−フルオロ〕エチ
ル〕メチルコピペラジン Ｂ　：　１−　（３−〔（４−メトキシ〕エチル〕−（
３−トリフルオロメチル〕エチル〕メトキシ〕エチル〕
−４−〔（４−メトキシ〕エチル〕−（３−トルフルオ
ロメチル〕エチル〕メチルコピペラジン Ｃ：　１−（３−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メト
キシ〕プロピル）−４−〔（２−クロロ〕エチル〕−（
４−フルオロ〕エチル〕メチルコピペラジン Ｄ：１−（３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕−４
−〔（２−クロロ〕エチル〕−（４−フルオロ〕エチル
〕メチルコピペラジン Ｅ　：　１−（２−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メ
トキシ〕エチル〕−４−ジフェニルメチルピペラジンＦ
　：　ｌ　−（３−ビス（４−フルオロ〕エチル〕メト
キシ〕プロピル）−４−〔（４−フルオロ〕エチル〕フ
ェニルメチルコピペラジン Ｇ：１−（３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕−４
−〔ビス（４−フルオロ〕エチル〕−メチルコピペラジ
ン）１：１−（３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕
−４−〔（４−フルオロ〕エチル〕フェニルメチルコピ
ペラジン 化合物Ｂは、ジマレアートを用い、他の化合物は、ジヒ
ドロクロリドを用いた。
表よ Ａ　　　　　　３０　　　　　　　１５ｇ±　８４　　
　　１５８　　　　　３０　　　　　　１５８±９．２
　　　　１５Ｃ３０１６５±９．８　　　　１５ Ｄ　　　　　　３０　　　　　　１９３±１０．３　　
　　１５対照 （プラシーボ）　　−１００±１０．５　　　１５以上
の結果から明らかなように１本発明による化合物は、Ｌ
−ドーパによって誘発される機能亢進を相当高めること
ができ、従って、ドーパミン欠失に起因する病気の軽減
に重要な働きをする。
（ｂ）１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−チ
トラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）の神経毒性作用の抑制
御９７９年、　ＭＰＴＰが、人間および猿において、ド
ーパミン系の退化をひき起こした。という報告〔ジー・
シー・ディビス（Ｇ、　Ｃ，Ｄａｖｉｓ）等、Ｐｓｙｃ
ｈｉａｔ。
Ｒｅｓ、　Ｌ　　２４９ページ（１９７９年）；アール
・ニス・バーンズ（Ｒ，Ｓ、　Ｂｕｒｎｓ）等、Ｐｒｏ
ｃ、　Ｎａｔｌ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ。
（アメリカ合衆国）、並、　４５４６ページ（１９８３
年）〕があり、また、この化合物のマウスに対する選択
的ドーパミン系有害作用に関する報告がある〔例えば、
エイチ・ホールマン（１，Ｈ８１１ｍａｎ）等、Ｅｕｒ
、　Ｊ。
Ｐｈａｒ＋＊ａｃｏ１．９７．１３３ページ（１９８４
年）；イー・パイルブラッド（Ｅ、　Ｐｉｌｅｂｌａｄ
）等、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒ
＋＋＋ａｃｏ１．）２４．６８９ページ（１９８６年）
を参照〕。
実験動物にＭＰＴＰによって引き起こされる選択的ドー
パミン系有害作用は、人間のドーパミン系に係る機能減
退症と同じ作用であると見做すことができ、従って、ド
ーパミン系の病理学的機能と関連する病気の治療に役立
つ化合物を調べるのに好適なモデルとなる〔エイ・ジェ
イ・プラトベリー（Ａ、　Ｊ、　Ｂｒａｄｂｕｒｙ）等
、ザ・ランセット（ＴｈｅＬａｎｃａｔ）１９８５．１
４４４ページ；エイチ・プルズンテク（Ｈ，Ｐｒｚｕｎ
ｔｅｋ）等、ライフ・サイエンス（ＬｉｆｅＳｃｉ、）
３７．１１９５ページ（１９８５年）〕。
これらについて調べるため、体重２０〜２５ｇの雄のＣ
ＦＹマウス（ＬＡＴＩ−ゲデロオエ（Ｇδｄ５１１６ｆ
）、ハンガリー）を用いた。被検化合物を、１％のトウ
イーン８０溶液に均一に溶かし、　ＭＰＴＰを投与する
１時間前に、（表に示す如＜　）　０．１ｍＭ／ｋｇの
量で動物に投与した。
ＭＰＴＰを、新らたに生理的食塩水に溶解し、７０ｍｇ
／ｋｇの量を、マウスに皮下注射により投与した。
ＭＰＴＰを投与してから７２〜９６時間後に、動物の首
を切り、即座に脳を取り出してから、氷冷した生理的食
塩水で冷却し、線条件を切りとって、ドライアイスで冷
凍した。
冷凍状態の組織を秤量し、ウルトラ・ターラックス（ｕ
ｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ）装置を用い、０．５％のＮａ
、Ｓ、Ｏ，，０，２５％のＮａ、　ＥＤＴＡ、および１
１００ｎのトメチルドーパミン（カテコールアミンを決
定するための内標準）を含有する１ｍＭの０．４Ｎ過塩
素酸中に均質化した。
このホモジネートを、４℃にて、　２０，０００ｇをか
け、　１０分間遠心分離を行なってから、上澄液０．８
ｍｆｉを取り出した。　２０ｍｇの活性酸化アルミニウ
ムを加えてから、０．５Ｍトリス溶液を加え、溶液のｐ
Ｈ値を８に調整し、試験管を、２０分間振った。
酸化アルミニウムを沈降させ、上澄液を吸引により取り
除いてから、１回にっき５ｍｆｆ１の精製水を用い、３
回洗浄を行なった。酸化アルミニウムに吸着されたカテ
コールアミンを、０．０５Ｎ過塩素酸１ａＮにより溶出
させた。
一部の溶出液から、電気化学的検出による高圧液体クロ
マトグラフィーを用い、ドーパミンを測定した（ラボ用
ＭＩＭ　０ａ−３２０ポンプ、　４　Ｘ　１５０ｍｍヌ
クレオシル５Ｃ−１８分析コラム、および４Ｘ２０鳳履
ヌクレオシル５Ｇ−１８補助コラム；ガラス−カーボン
作用電極およびＡｇ／ＡｇＣ１□基準電極を備えた電気
化学検出器；エルトロン（Ｅｌｔｒｏｎ）ポテンシオス
タット。
ＬＫＢ　２１１０２−チャンネル・レコーダ；　６００
ｍＶの酸化電位を用い、移動相として、　０．ＩＭＮａ
Ｈ，ＰＯ４゜１ｍＭＮａ、　ＥＤＴＡ、８．５％のアセ
トニトリルを含む１ａ＋Ｍオクタンスルホン酸；流量１
＋ｍ１ｍ１ｎ）　＠上記の方法を用いることにより、線
条体のドーパミン濃度における５０〜６０％の低下が達
成された。
ＭＰＴＰによって誘発されたドーパミン低下に対する抑
制度を１次の式により計算した・ 基準薬として、腹腔内注射量１０＋ａｇ／ｋｇのトリへ
キシフェニジルヒドロクロリドを使用した。この投与量
は、Ｏ，ｌａ＋Ｍ／ｋｇより低い量であるが、動物は、
１０ａ＋ｇ／ｋｇより多い量で死滅した。
結果を表２に示す。
宍ス Ｅ　　　　　Ｏ，ｉ　　　ｐ、ｏ、　　　ｔｏｏ　　　
　　　７Ｆ　　　　Ｏ，１ｉ、ｐ、　　　８５　　　　
　７Ｇ　　　　Ｏ，１ｐ、ｏ、　　　５９　　　　　７
ＨＯ，１ρ、　ｏ、　　　６１　　　　　７表２のデー
タから明らかなように、ＭＰＴＰで処理する前に、動物
に対し、経口的か、または腹腔内注射により投与すると
、一般式（１）で示される化合物は、　ＭＦＴＰの神経
毒性ドーパミン失血作用を、高程度に、あるいは完全に
抑制できた。更に、一般式（Ｉ）で示される化合物は、
毒性が低いという有利性を備えている。
従って１本発明の新規化合物は、ドーパミン系の退化の
結果とか、ほかの理由のためにドーパミン性機能減退が
現われているような症例に影響を与えうる有用な治療手
段となりつる。
本発明によれば、一般式（１）で示される化合物は９次
の方法によって調製される。
（ａ）一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６は、前と同じ意
味を有し、Ｙは、ハロゲン、水酸基およびＯＭ基（Ｍは
、アルカリ金属、またはＭｇＨ１１ｇ基（ＨＩＩＫはハ
ロゲンを示す）を表わす、）よりなる群から選択された
基を表わす。） で示される化合物を、一般式 （式中、Ｒ４，Ｒ，およびｎは、前と同じ意味を有し、
Ｘは、ハロゲン、水酸基およびＯＭ’基（Ｍ’はアルカ
リ金属を示す）よりなる群から選択された基を表わす、
） で示されるピペラジン誘導体とを、以下の条件。
即ち、 （１）Ｙがハロゲンである場合、Ｘを、−水酸基、また
はＯＮ’基（Ｍ’は、アルカリ金属を意味し、好ましく
はリチウム、カリウムおよびナトリウムよりなる群から
選択されたものである。）とし、また（２）Ｙが水酸基
である場合、Ｘを、水酸基、またはハロゲン原子とし、
また （３）Ｙが、ＯＭ基（Ｍは、前と同じ意味を有する。）
である場合、Ｘを、ハロゲン原子 として反応させるか、 （ｂ）一般式 （式中、ＲＬ、　Ｒ，、Ｒ１、Ｒいおよびｎは、前と同
じ意味を表わし、Ｚは、アルキルスルホニルオキシ基、
アリルスルホニルオキシ基、およびハロゲン原子から群
より選択された基を表わす。）で示される化合物を、一
般式 （式中、Ｒ４およびＲ９は、前と同じ意味を表わす。）
で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体と反応させ
るか、 （ｃ）一般式 （式中、Ｒ□、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６，およびｎは、前と同
じ意味を表わす。） で示される化合物を、一般式 （式中、Ｒ，、ＲいおよびＨＱｇは、前と同じ意味を表
わす、） で示されるハロゲン化ベンズヒドリルと反応させるか。
（ｄ）一般式 （式中、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ，、Ｒ，、および
ｎは、前と同じ意味を表わす、） で示される化合物を還元する。また、必要に応じ、（ａ
）乃至（ｄ）のいずれか一つの方法を用いて調製した生
成物を、有機若しくは無機の酸により酸付加塩に、ある
いは第四級化剤により第四アンモニウム塩に変換するか
、また必要に応じ、酸付加塩とか、第四アンモニウム塩
の状態で得られた生成物を、対応する遊離塩基に変換す
るが、また必要に応じ、遊離塩基を、その酸付加塩若し
くは第四アンモニウム塩に変換する。
出発材料は、公知の化合物を用いるか、文献による方法
を用いて調製できる。
一般式（■）（式中、Ｙは、水酸基、またはＭｇＨｎｇ
基（ＨＱｇはハロゲンを意味する）を表わす、）で示さ
れる化合物は、例えば、適当なカルボニル化合物を、グ
リニヤール試薬と反応させて合成できる（例えば、エム
・ニス・クハラシュ（Ｍ、Ｓ、Ｋｈａｒａｓｃｈ）等、
「非金属物質のグリニヤール反応」、プレンティスホー
ル・インコーホレイテッド（Ｐｒｅｎｔｉｃｅ−Ｈａｌ
ｌ　Ｉｎｃ、）発行、１３８〜１４３ページ（１９５４
年）参照、）一般式（ｎ）で示されるアルコキシドは、
例えば、適当なアルコールを、アルカＯ金属、アルカリ
金属水素化物、またはアルカリ金属アミドと反応させる
ことによって得られる（例えば、ホウベンとヴアイル（
Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）、「メトーデン・デル・オル
ガニツシェン・ヘミ−（Ｍｅｔｈｏｄａｎ　ｄｅｒＯｒ
ｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ）ＪＶＩ／２．６〜
３４ページ（１９６３年）参照）。
一般式（ｎ）および（■）で示されるハロゲン化ベンズ
ヒドリルは１例えばケイ・イーハムリン（ＬＥ、　）！
ａｍｌｉｎ）等による方法（ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエティ　（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｏ
＋。
Ｓｏｃ、）７１．２７３１ページ（１９４９年））が、
またはアール・ボールツリー（Ｒ，Ｂａ１ｔｚｌｙ）等
による方法（ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー（Ｊ。
Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）１４９．７７５ページ（１９４
９））を用いてＷＡ製できる。
一般式（ｍ）で示されるアルコール類およびハロゲン化
物は、例えば、ベルギー国特許第５２３，８９９号明細
書（ＣＡ閃、　１８０７１ｉ）により、１−（２−ヒド
ロキシエチル）ピペラジン、または１−（３−ヒドロキ
シプロピル）ピペラジンを反応させ、このようにして得
られたアルコールを、塩化チオニルで処理をして合成す
ることができる。
一般式（ＩＩＩ）で示されるアルコキシドは、前述の要
領で得られる。
一般式（ＩＶ）で示される化合物は、例えば、スガワラ
等による方法（有機合成（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、）３
３．１１ページ（１９５３年））により合成できる。こ
れらの化合物はまた、適当なアルコールを、メタンスル
ホニルクロリドのようなハロゲン化アルキルスルホニル
とか、４−メチルベンゼンスルホニルクロリドのような
ハロゲン化アリルスルホニルと反応させて調製できる。
一般式（Ｖ）および（ＶＩ）で示される単一置換のピペ
ラジンは、過剰のピペラジンを、それぞれ、一般式（■
）または（■）で示されるハロゲン化合物と反応させて
調製できる。この方法は、例えば、アメリカ合衆国特許
第３，１７８，４２２号明細書（ＣＡ６３゜４３１３ｅ
）に記載されている。
一般式（■）で示される酸アミドは、例えば、一般式（
ＩＩ）で示されるアルコキシドを、一般式（式中、Ｒ４
，Ｒ，、ｎおよびＨＱｇは、前と同じ意味を有し、かつ
方法（ａ）に記載した通りである。）で示されるピペラ
ジン誘導体と反応させることによって調製できる。
一般式（ＩＫ）で示される化合物は、一般式（Ｖ）で示
されるベンズヒドリルピペラジン誘導体のアシル化によ
って得られる。このアシル化は、酸結合剤の存在の下に
、不活性有機溶媒中で１例えばクロロアセチルクロリド
または３−ブロモプロピオニルクロリドを用いて行なう
ことができる。この方法は、アメリカ合衆国特許第３，
０４１，３４１号明細書（ＣＡ鉦、　１３７７８ｄ）に
記載されている。
本発明の好適実施例としての方法（ａ）によれば、反応
に与らない有機溶媒中で、一般式（■）（式中、ＲいＲ
２、Ｒ１，およびＲ６は、前と同じ意味を有し、Ｙは、
ＯＭ基（Ｍは、前と同じ意味を有する。）を表わす。）
で示される化合物を、一般式（■）（式中。
Ｒ４，Ｒいおよびｎは、前と同じ意味を有し、又は、ハ
ロゲン原子、好ましくは塩素または臭素を表わす、）で
示されるピペラジン誘導体と反応させる。
適切な溶媒は１例えば、エチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、若しくはジオキサンのような脂肪族エーテルま
たは脂環式エーテル；ｎ−ヘキサン、リグロイン、ベン
ゼン、トルエン、若しくはキシレンのような脂肪族炭化
水素または芳香族炭化水素；並びにジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホルアミド、または前記溶媒の混
合物である。
この反応は、窒素またはアルゴンのような不活性ガスの
下で行なうのが好ましい。
一般式（ＩＩ）で示される化合物におけるＹが、ハロゲ
ン原子、好ましくは、塩素または臭素であり。
また、一般式（■）で示される化合物におけるＸが。
開′基（Ｍ’は、アルカリ金属、好ましくはリチウム。
、　　カリウム、またはナトリウムを表わす、）である
場合、反応条件は、既述の通りに選択される。
ＸおよびＹのいずれか一方が、水酸基を表わし、他方が
、ハロゲン原子を表わす場合、反応は、その反応中に遊
離する酸を結合させるのに適切な、無機若しくは有機の
塩基の存在の下に行なうのが好ましい。
有用な塩基は、アルカリ金属の炭酸塩、またはピリジン
若しくはトリエチルアミンのような第三有機塩基である
。しかし、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を過剰に
用い、酸結合剤とすることもできる。
この反応は、不活性有機溶媒中か、溶媒を全く使用しな
くても達成される。
ＸおよびＹが、共に水酸基である場合、硫酸、Ｐ−トル
エンスルホン酸、または硫酸水素ナトリウムなどのよう
な有機若しくは無機の酸、またはそれら酸の塩の存在の
下に、縮合を行なうのが好ましく、通常、それは、生成
水を共沸蒸留させながら、常圧か減圧状態の下で、工゛
−チルを生成させるために用いられる。
適切な溶媒は、脂肪族炭化水素若しくは芳香族炭化水素
、例えば、ｎ−へブタン、トルエン、キシレンであり、
或いは、ジ（ｎ−ブチル）エーテル若しくはジオキサン
のような脂肪族エーテル若しくは脂環式エーテルである
。その他、溶解を助ける溶媒１例えば、低級脂肪族の酸
アミド、またはそれらの混合物も使用できる。
本発明の方法（ｂ）によれば、一般式（■）（置換基の
意味は、前記したものと同じである。）で示される化合
物を、それのメジラード、トシラート、臭化物、または
塩化物の形にして、一般式（Ｖ）で示されるベンズヒド
リルピペラジンと反応させる。
この反応は、反応中に遊離する酸を結合させるのに有用
な塩基の存在の下に、不活性有機溶媒中で行なうのが好
ましい。
この反応に用いられる適切な溶媒の例としては、リグロ
イン、ベンゼン、トルエン、若しくはキシレンのような
炭化水素；クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素；
ジ（ｎ−ブチル）エーテル、ジオキサンのようなエーテ
ル；エタノールのようなアルコール；酢酸エチルのよう
なエステル；ジメチルホルムアミドのような酸アミド；
アセトン若しくはメチルイソブチルケトンのようなケト
ン類；または、前記溶媒の混合物が挙げられる。
有用な酸結合剤の例としては、アルカリ金属の炭酸塩、
アルカリ金属の水酸化物、トリエチルアミン、またはピ
リジンのような無機塩基若しくは第三有機塩基、ならび
に過剰に用いられる一般式（Ｖ）で示されるベンズヒド
リルピペラジンが挙げられる。
酸結合のため、第三有機塩基、または過剰の一般式（Ｖ
）で示されるピペラジン誘導体を用いる場合、これらの
物質は、溶媒としても作用する。
この反応は１選択的に決められる触媒の存在の下で、２
０″Ｃ乃至溶媒の沸点の範囲内で行なう。有用な触媒は
、アルカリ金属の沃化物である。
本発明の方法（Ｃ）によれば、方法（ｂ）に関して既に
述べた条件の下で、一般式（Ｖｌ）で示される単一置換
のピペラジンを、一般式（■）で示されるハロゲン化ベ
ンズヒドリル、好ましくは、塩化ベンズヒドリルまたは
臭素化ベンズヒドリルと反応させる。
本発明の好適実施例である方法（ｄ）によれば、一般式
（■）で示される酸アミドを、アルミニウム錯体、例え
ば水素化アルミニウムリチウムにより還元する。
この反応は、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴンの
存在の下に、脂肪族エーテル若しくは脂環式エーテル、
例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、または、
それらの混合物のような不活性有機溶媒中で行ない、生
成した錯体を加水分解する。
必要に応じ、公知の方法により、一般式（１）で示され
る化合物を、製薬的に使用しうる酸付加塩、または第四
アンモニウム塩に変換できる。
酸付加塩の調製に際し、使用しろる無機酸および有機酸
の例として、塩化水素、臭化水素などのようなハロゲン
化水素；硫酸およびリン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸
、シュウ酸、グリコール酸。
マレイン酸、フマル酸、コハダ酸、酒石酸、アスコルビ
ン酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル酸、乳酸、安息香
酸、ケイ皮酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、Ｎ−ア
セチルアスパラギン酸、またはＮ−アセチルグルタミン
酸；ならびにメタンスルホン酸のようなアルカンスルホ
ン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸のようなアレーン
スルホン酸などが挙げられる。
酸付加塩は１例えば、適当な酸を、不活性溶媒において
一般式（１）で示される化合物を含んでいる溶液、例え
ばそれのエタノール溶液に加え、次に、このようにして
得られた塩を、好ましくは、エチルエーテルのような水
に不溶の有機溶媒の添加により、沈殿させるという要領
で調製できる。
第四塩を調製する際、ハロゲン化低級アルキル、ハロゲ
ン化アルケニル、若しくはハロゲン化ベンジル、または
アルキルスルフアートを使用するのが好ましい。
第四級化は、有機溶媒中、好適には、例えばアセトン、
アセトニトリル、エタノール、またはそれらの混合物中
で、室温と溶媒の沸点との間の温度にて行なう、このよ
うにして生成された第四塩を、例えば濾過によって分離
し、必要に応じ、再結晶により精製する。
本発明による化合物は、薬剤に変換される。
薬剤は、経口投与、体孔投与、または非経口的投与によ
り行なわれる。
経口投与に用いる場合１組成物は、錠剤、糖剤、または
カプセルに調製される。経口剤を調製するため、ベヒク
ルとして１例えばラクトースまたは殿粉が使用される。
好適な結合剤、即ち造粒剤は、ゼラチン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、または糊精である。
崩壊剤として、特に、馬鈴薯殿粉または微品質セルロー
スを加えるが、ウルトラアミロペクチンまたはホルムア
ルデヒド・カゼインも有用である。
タルク、膠状珪酸、ステアリン、並びにステアリン酸カ
ルシウムおよｉφ１アリン酸マグネシウムなどが、抗粘
結剤および滑剤として使用できる。
錠剤は１例えば湿潤状態の顆粒とし、次に圧縮形成する
ことによって調製される。有効な成分及びベヒクル、場
合により、崩壊剤を含む混合物を、適切な装置の中で、
結合剤からなる水溶液、エタノール溶液、または水・エ
タノール溶液とともに顆粒状にしてから、その顆粒状物
を乾燥する。次に、他の崩壊剤、滑剤、および抗粘結剤
を、乾燥した顆粒状物に混ぜ、その混合物を圧縮して錠
剤にする。必要に応じ、錠剤に切り込み溝を入れる。
錠剤は、有効成分と、必要な添加物とからなる混合物を
直接圧縮しても調製できる。
必要に応じ１錠剤は、製薬工業において通常使用されて
いる砂糖、セルロース誘導体（メチルセルロース、エチ
ルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースナト
リウム）、ポリビニルピロリドン、リン酸カルシウム、
炭酸カルシウム、食品染料、芳香剤、酸化鉄顔料などの
ような保護剤、香味剤および着色剤を用いて、糖剤にす
ることができる。
カプセルを調製するには、有効成分と添加物との混合物
を、カプセルに充填する。
体孔投与の場合、組成物は、坐薬として調製される。坐
薬は、有効成分のほかに、ベヒクル基剤。
いわゆるアデプス・プロ・サポジトリオ（ａｄｅｐｓｐ
ｒｏ　５ｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｏ）を含んでいる。ベヒ
クルとして、植物性硬化油、および０□２〜１．の脂肪
酸のトリグリセリドのような植物性脂肪、好ましくは。
「ワイテプゾル（Ｉｌｉｔｅｐｓｏｌ）Ｊ　（商標）な
る名称のベヒクルを使用する。有効成分を、溶けたベヒ
クル練剤に均一に分散させ、生薬に成形する。
非経口的投与の場合、組成物を注射液に調製する。注射
液を調製するため、ポリオキシエチレンソルビタンモノ
ラウラート、モノオレアート、またはモノステアラード
（それぞれ、トウイーン２０゜トウイーン６０．および
トウイーン８０）のような可溶化剤の選択的存在の下に
、有効成分を、精製水、または各種の有機溶媒１例えば
グリコールエーテルの中に溶解する。
注剤液は１例えばベンジルアルコール、メチル若しくは
プロピル−４−ヒドロキシベンゾアート。
塩化ベンズアルコニウム、フェニル水銀ボラートなどの
ような防腐殺菌剤；例えばアスコルビン酸、トコフェロ
ール、ピロ硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；選択的
に使用される、微量金属結合用のエチレンジアミン四酢
酸塩のような錯体形成剤：　ｐｕｌｌ整用緩整波緩衝液
に局所麻酔剤、例えばリドカインのような各種添加剤か
らなる６本発明による有効成分を含む注射液は、アンプ
ルに充填する前に濾過を行ない、かつ充填後、滅菌する
。
１日の投与量は、患者の状態、処置される病状により決
められるが、一般に、経口投与による大人の場合、５〜
２００＋ｍｇである。
本発明はまた。ドーパミン濃度の低下、即ちドーパミン
系の機能減退から起こる病気の治療方法に関するもので
ある。この方法は、この種の処置を必要としている患者
に対し、治療的有効量の一般式（１）で示される有効成
分、または製薬的に使用しうるその酸付加塩若しくは第
四アンモニウム塩を使用するものである。
（実施例） 以下１本発明を、好適実施例に基づき詳細に説明する。
但し、本発明は、前記実施例に限定されるものではない
。
ス】１１１ １−（２−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ〕
エチル）−４−（ジフェニルメチル）ピペラジンの調製
２６．５＋ａＱの無水トルエン中に、６．６ｇの４．４
′−ジフルオロベンズヒドロール、および０．９ｇの８
０％油性水素化ナトリウム分散物を含む懸濁液を、アル
ゴンガスの下で、攪拌しながら１５分間還流し１次に、
３０＠Ｑの無水トルエン中に９．５ｇの４−ジフェニル
メチル−１−（２−クロロエチル）ピペラジンを含む溶
液を滴加した。このようにして得られた反応混合物を、
更に２時間還流した。
冷却後、水を加え、相を分離させた。トルエン溶液を水
で洗浄し、無水炭酸カリウムにより乾燥させ、かつ減圧
下で蒸発させた。クロロホルムを溶離液としたキーゼン
ゲル（Ｋｉａｓｅｌｇｓｌ）カラムにて、残留物を精製
した。適当な留分を蒸発させて得られた残留物を、エタ
ノールによる再結晶を行ない、目的の化合物を得た。融
点＝１１２〜１１３℃。
分豊Ｉ Ｃ３２Ｈ３ｚＦ２Ｎｔｏ　（塩基）に対する計算値：　
Ｃ７７，０ｇ、Ｈ６，４７、Ｆ７．６２、Ｈ５，６２％
実験値：Ｃ７７，１２、Ｈ６，５５、Ｆ７．５８、Ｈ５
，６７％ヒドロクロリドを沈殿させるため、無水エーテ
ル中に塩基を含む溶液に対し、ｐＨ値が２．５〜３にな
るまで、エーテル性塩化水素溶液を加えた。結晶沈殿物
を濾過し、洗浄してから、乾燥し、目的とする塩基のジ
ヒドロクロリドを得た。融点＝１８５〜１８７℃。
叉皇亘主 １−（３−（１−（２，５−ジメチル〕エチル〕−１−
フェニルプロポキシ〕プロピル）−４−（ジフェニルメ
チル）ピペラジン ２５ｍ１２の無水エーテル中に溶解した２′５′−ジメ
チルプロピオフェノンを、窒素ガスの下で攪拌しながら
、２０ｍＱの１．５Ｍエーテル性臭化フェニルマグネシ
ウム溶液に滴加し、それから１反応混合物を、１時間還
流した。次に、５０−の無水キシレン中に９．８ｇの１
−（３−クロロプロピル）−４−ジメチルフェニルピペ
ラジンを含む溶液を滴加し、エーテルを蒸留により取り
除いてから、反応混合物を、更に３時間還流した。冷却
後、混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、水で洗浄して
から、塩酸溶液により抽出を行なった。
酸抽出物を、水酸化アンモニウム溶液を加えてアルカリ
性としてから、エーテルにより抽出した。
エーテル溶液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、
かつ蒸発させた。クロロホルムおよびメタノールの混合
物を溶離液としたキーゼルゲル・カラムを用い、残留物
を精製した。ｎ−へキサンによる再結晶を行なった結果
、塩基は、１０８〜１１０℃で融解した。
公立上 Ｃ３ｔＨ４４ＮｉＯ（塩基）に対する計算値：　Ｃ８３
，４１゜Ｈ８，３３、Ｎ３．００％ 実験値：　Ｃ８１，６０、Ｈ８，５１，Ｎ３．１１％マ
レアートを得るため、エーテル性マレイン酸溶液を、塩
基からなるエーテル溶液に加えた。沈殿物を濾過し、か
つ乾燥して、ジ（マレイン酸水素）を得た。融点：１３
８〜１４０℃。
叉産旌且 １−（３−（ジフェニルメトキシ）プロピル）−４−〔
（２−クロロ〕エチル〕　−（４−フルオロ〕エチル〕
メチル〕ピペラジン ７．４ｇの臭化ベンズヒドリル、および２１４ｇの４−
〔（２−クロロ〕エチル〕−（４−フルオロ〕エチル〕
メチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジン
からなる混合物を、窒素ガスの下で、１６０〜１７０℃
の温度で３０分間加熱し、次に、９０〜１００℃に冷却
してから、水に注ぎ込んだ。水相を、ベンゼンにより抽
出し、水で洗浄した。ベンゼン溶液を、無水炭酸カリウ
ムにより乾燥してから、減圧下で蒸発させた。
ベンゼンおよびクロロホルムの４：１混合物を溶離液と
したキーゼルゲル・カラムによるクロマトグラフィーに
より、残留物を精製した。
このようにして得られた生成物を、ｎ−ヘキサンにより
再結晶し、目的の生成物を得た。融点：９８〜９９℃。
公立上 ｃ３３Ｈｓ＊ｃＱＦｖ＜ｔｏ　（塩基）に対する計算値
：　Ｃ７４，９１、Ｈ６，４８、ＣＯ２，１０，Ｆ３．
５９、Ｈ５，２９％実験値：　Ｃ７５，ＯＯ，Ｈ６，５
５，ＣＯ２，６５，Ｆ３．６１．　Ｈ５，３４％ 無水エーテルに溶解した塩基に対し、エーテル性塩化水
素溶液を加え、ジヒドロクロリドの塩を得た。結晶沈殿
物を濾過して、乾燥した。融点：１２０〜１２３℃。
末五■土 １−（３−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ〕
プロピル）−４−（ジフェニルメチル）ピペラジンの調
製１００＋ａｆｆｉの無水キシレン中に、１０．４ｇの
１−　（３−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ
〕プロピル〕ピペラジン、４　、６＋ａＱのトリエチル
アミン、および８．１ｇの臭化ベンズヒドリルを含む溶
液を、８時間還流してから、冷却した。
混合物を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥
させ、かつ減圧下で蒸発させた。残留物を、ｎ−ヘキサ
ンによる再結晶を行ない、目的の化合物を得た。融点＝
７８〜７９℃。
分立上 Ｃ３ＪｚＪｚＮ２０　（塩基）に対する計算値：　Ｃ７
７，３１、Ｈ６，６９，Ｆ７．４１．Ｈ５，４７％実験
値：　　Ｃ７７，５３、Ｈ６，５８、Ｆ７．４３．　Ｈ
５，３３％塩基のジヒドロクロリドは、９２〜９４℃に
て融解した。
去】１１１ １−　（３−（ジフェニルメトキシ）プロピル）−４−
〔（４−フルオロ〕エチル〕フェニルメチルコピペラジ
ンジヒドロクロリドの調製 ２００ｍｍのメチルイソブチルケトン中に、８．１ｇの
１−　〔（４−フルオロ〕エチル〕フェニルメチルコピ
ペラジン、１１．８ｇの３−（ジフェニルメトキシ）プ
ロピルクロリド、６．９ｇの粉末無水炭酸カリウム、お
よび１ｇの臭化カリウムを含む混合物を、攪拌しながら
１８時間還流させてから、冷却した。
混合物の蒸発を行なってから、水およびベンゼンを、残
留物に加えた。有機相を分離し、水で洗浄してから、無
水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、酸化アルミニウム
層を通して濾過を行なった。
濾液を、減圧下で蒸発させ、残留物を、無水工−チル中
に移し、エーテル性塩化水素溶液を加えた。沈殿物を濾
過し、乾燥して、目的のジヒドロクロリドを得た。融点
：１６２〜１６５℃。
融点５９〜６０℃の塩基は、水酸化ナトリウム溶液を、
ジヒドロクロリド塩に加えることによって得られた。
盪ＪＬＬ Ｃ３３Ｈ３ｉＦＮ、Ｏ（塩基）に対する計算値：　Ｃ８
０，１３、Ｈ７，１３、Ｆ３．８４、Ｈ５，６６％ 実験値：　Ｃ８０，２８、Ｈ７，２０、Ｆ３．９Ｇ、Ｈ
５，７７％上記の実施例における方法と同じようにして
、次の化合物を調製した。
（ａ）　１−（３−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メ
トキシ〕プロピル）−４−〔（４−フルオロ〕エチル〕
フェニルメチルコピペラジン、融点＝７０〜７１℃３−
〔ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ〕プロビルト
シラートを、１−〔（４−フルオロ〕エチル〕フェニル
メチルコピペラジンと反応させ、上記の化合物を調製し
た。エーテル性塩化水素溶液を、エーテル中に溶かした
塩基に加えることによって、融点１４７〜１５０℃のジ
ヒドロクロリドを得た。
光丘工 Ｃ３３ＨｓＪｓＮｚＯ（塩基）に対する計算値：　Ｃ７
４，６９、Ｈ６，２７，Ｆｌｏ、７４．　Ｈ５，２８％
実験値：　Ｃ７４，７７、Ｈ６，２０、Ｆｌｏ、９０、
Ｈ５，４３％（ｂ）　１−　（３−〔（３−トリフルオ
ロメチル〕エチル〕−（４−メトキシ〕エチル〕メトキ
シ〕プロピル）−４−〔（３−トリフルオロメチル〕エ
チル〕−（４−メトキシ〕エチル〕メチル〕ピベラジン
ジマレアート、融点：９２〜９４℃ ３−〔（３−トリフルオロメチル〕エチル〕−（４−メ
トキシ〕エチル〕メトキシ〕プロピルプロミドを、１−
〔（３−トリフルオロメチル〕エチル〕−（４−メトキ
シ〕エチル〕メチルコピペラジンと反応させ、上記の化
合物を調製した。
公丘工 ＣｚｔＨｉ、ＦａＮ＊０２（塩基）に対する計算値：　
Ｃ６６，０６、Ｈ５，６９，Ｆ１ａ、９５、Ｈ４，１６
％実験値：　Ｃ６６，２８、Ｈ５，７５、Ｆ１７．１４
、Ｈ４，３０％大凰舅且 １−（３−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ〕
プロピル）−４−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メチ
ルコピペラジンの調製 １５０ｍＱの無水エーテル中に１１．３ｇの１−　（３
−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシプロピオニ
ル〕−４−〔ビス（４−フルオロフェニルメチル）〕ピ
ペラジンを含む溶液を、窒素雰囲気の下で、　４０ｍＭ
の１．ＯＭエーテル性水素化リチウムアルミニウム溶液
に滴加し、その混合物を、３時間還流した。冷却後、水
酸化ナトリウム溶液を加えて、混合物を分解させ。
濾過して、エーテル相を水で洗浄してから、無水硫酸マ
グネシウムにより乾燥させ、かつ蒸発させた。
ベンゼン中に溶解した後、酸化アルミニウム層を通して
、残留物を濾過した。濾液を蒸発させ。
その残留物をｎ−ヘキサンによる再結晶を行ない。
目的の塩基を得た。融点ニア３〜７４℃。
塩基の結晶性ジヒドロクロリドは、エーテル性塩化水素
溶液を、塩基のエタノール溶液に加えることによって得
られた。濾過および乾燥を行なった後、得られたジヒド
ロクロリドは、１７５〜１７６℃にて融解した。
分近工 Ｃ３２Ｈ３２ＦＪ２０　（塩基）に対する計算値、　Ｃ
７２，２４，１（５，８＆、Ｆ１ａ、８５、Ｈ５，１１
％実験値：　Ｃ７２，０？、）１６．００、Ｆ１ａ、８
ｇ、Ｈ５，２０％失Ｎ叢ユ １−　［３−〔（ジフェニルメトキシ）プロピル］−４
−［ビス（フルオロ〕エチル〕メチルコピペラジンの調
製１００ａ＋ｆｆｉのキシレン中に７．４ｇのベンズヒ
ドロールを含む溶液に対し、５０−のジメチルホルムア
ミドに溶解した１２．０ｇのＰ−トルエンスルホン酸、
および１０．４ｇの１−（ビス（４−フルオロ〕エチル
〕メチル〕−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペラジ
ンを、攪拌しながら加え、その混合物を加熱して沸騰さ
せ、かつ縮合反応中に生成した水に、共沸蒸留によって
常に除去した。
次に、混合物を冷却してから、希水酸化アンモニウム溶
液を用いて、塩基を遊離させた。有機相を分離し、水で
洗浄してから、無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、か
つ減圧下で蒸発させた。ベンゼンおよびクロロホルムの
５＝１混合物を溶離液としたキーゼルゲル・カラムによ
るクロマトグラフィーを用い、残留物を精製した。適当
な留分を蒸発させた後に得られた生成物を、ｎ−ヘキサ
ンによる再結晶を行ない、目的の塩基を得た。融点＝６
８〜６９℃。
光近よ Ｃ３３Ｈ３Ｊ２Ｎ、Ｏ（塩基）に対する計算値：　Ｃ７
７，３１゜Ｈ６，６９，Ｆ７．４１、Ｈ５，４７％実験
値：　Ｃ７？、５３、Ｈ６，６５、Ｆ７．４８、Ｈ５，
６０％ジヒドロクロリドは、１６６〜１６８℃にて融解
した。
末凰五旦 １−（３−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ〕
プロピル）−４−〔（２−クロロ〕エチル〕　−（４−
フルオロ〕エチル〕メチルコピペラジンの調製 ５０ｔＱの無水キシレン中に、１０．９ｇの１−（３−
ヒドロキシプロピル）−４−〔（２−クロロ〕エチル〕
−（４−フルオロ〕エチル〕メチルコピペラジン、およ
び１．２ｇの６０％油状水素化ナトリウム分散物を含む
懸濁液を、攪拌しながら、アルゴンガスの下で３０分間
還流させてから、　５０ｍＭの無水キシレン中に溶解し
た８、６ｇの４．４′−ジフルオロベンズヒドリルクロ
リドを滴加した。その混合物を、６時間還流してから、
冷却し、水を加えた０分離後、有機相を水で洗浄して、
無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、かつ減圧下で蒸
発させた。残留物を、ベンゼンおよびクロロホルムの５
：ｌ混合物を溶離液としたキーゼルゲル・カラムを用い
、クロマトグラフにかけた。適切な留分を一緒にし、減
圧下で蒸発させた。
無水エーテルに残留物を溶解した後、エーテル性塩化水
素溶液を加えて、ジヒドロクロリドを沈殿させた。
目的とする化合物であるジヒドロクロリドは。
１１８〜１２０℃に融解した。
水酸化アンモニウム水溶液により、ジヒドロクロリドか
ら塩基を遊離させた。ｎ−ヘキサンによる再結晶を行な
った結果、塩基は、９１〜９２℃にて融解した。
塩基のエーテル溶液を、メタンスルホン酸のニーチル溶
液と反応させることによって、塩基のジメタンスルホナ
ート塩を得た。融点：１１０〜１１２℃。
分灰土 Ｃ３ｓ　Ｈ３ｘ　ＣａＦ２　Ｎａ　Ｏ（塩基）に対すル
計算値：　Ｃ７０，１４、Ｈ５，７１，Ｃ２０，２７、
Ｆｌｏ、０９、Ｈ４，９６％実験値：　Ｃ７０，３１、
Ｈ５，６８、ＣＯ２，３９、Ｆｌｏ、２７、Ｈ５，１８
％ 叉産且且 １−［２−［ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ〕
エチル］−４−（ビス（４−フルオロ〕エチル〕メチル
コピペラジンの調製 ９０ｖＱのメチルイソブチルケトン中に、　１２．７ｇ
の２−〔ビス（４−フルオロ〕エチル〕メトキシ〕エチ
ルクロリド、　８．６ｇの１−〔ビス（４−フルオロ〕
エチル〕メチルコピペラジン、６．２ｇの粉末無水炭酸
カリウム、および０．５ｇの臭化カリウムを含む混合物
を。
攪拌しながら、２０時間還流した。冷却後、減圧下で、
その混合物を蒸発させ、残留物に、水およびエチルエー
テルを加えた。エーテル相を水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムにより乾燥させ、かっ蒸発させた。
この粗生成物を、ベンゼンおよびクロロホルムの２：１
混合物を溶離液としたキーゼルゲル・カラムを用いて精
製した。適切な留分を結合させ、蒸発させてから、その
残留物を、エタノールにより再結晶し、目的の化合物を
得た。融点＝８７〜８８℃。
エーテル性塩化水素溶液を加えることにより、この塩基
をジヒドロクロリドに変えることができた。沈殿物を濾
過し、かつ乾燥した。融点：１９８〜２００℃。
分析： Ｃ，２１１，。Ｆ４Ｎ２０　（塩基）に対する計算値：
　Ｃ７１，８９゜１１５．６６、Ｆ１４．２２．Ｈ５，
２４％実験値：　Ｃ７２，００、Ｈ５，５１，Ｆ１４．
４０、Ｈ５，２５％失１匠胆 本発明による化合物を１例えば次のような薬剤に調製し
た。
腹凰立！ｌ ｓａｇの有効成分、９２ｇのラクトース、４０ｇの馬鈴
薯澱粉、４ｇのポリビニルピロリドン、６ｇのタルク、
１ｇのステアリン酸マグネシウム、１ｇのコロイド状二
酸化ケイ酸（アエロジル（Ａａｒｏｓｉｌ）　）、およ
び６ｇのウルトラアミロペクチンを混合し、湿っている
うちに顆粒状化してから、錠剤に型押しした。各錠剤の
重量を２００＠ｇとした。その中に。
５０ｍｇの有効成分、即ち、１−（２−ビス（４−フル
オロ〕エチル〕メトキシ〕エチル）−４−（ジフェニル
メチル）ピペラジンジヒドロクロリドを含んでいる。
上記のようにして調製した錠剤に、公知の方法により、
砂糖およびタルクからなるコートを施し、それから、蜜
ろう及びカルナウバろうの混合物を用いて、糖剤の艶出
しを行なった。
思」１１欠鳳１− １００朧ρの懸濁液中の成分を次のようにした。
有効成分　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０　
ｇ水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．２
６ｇクエン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　０
．３０ｇカルボポル９４０（ポリアクリル酸）　　　　
　　　０．３０１　　　゛エタノール（９６％）　　　
　　　　　　　　　　　　　１．００ｇラズベリー・フ
レイバー　　　　　　　　　　　０．６０ｇソルビトー
ル（７０％水溶液＞　　　　　　　　　７１．００ｇ注
射用として十分な精製水を加えて　　　　１００　ｔａ
（１２０ｍＭの精製水中にニパギンおよびクエン酸を含
む溶液に対し、激しく攪拌しながら、カルボポルを少量
ずつ加えてから、その溶液を、１０〜１２時間放置した
０次に、１ａｌｌの精製水に溶かした上記所定量の水酸
化ナトリウムを加え、更に、ソルビトールを混入してか
ら、最後に、ラズベリー・フレイバーからなるエタノー
ル溶液を攪拌しながら加えた。
有効成分を、少量ずつベヒクルに加えてから。
その混合物を、液浸型ホモジナイザーを用いて、懸濁液
にした。最後に、精製水により、懸濁液の量を１００朧
ρとした。
このようにして得られた懸濁液シロップを、コロイドミ
ルに通した。
有効成分は、１−（２−（ビス（４−フルオロ〕エチル
〕メトキシ〕エチル）−４−（ジフェニルメチル）ピペ
ラジンとした。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製
    薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩
    。
  2. （２）１−〔３−〔ビス（４−フルオロフェニル）メト
    キシ〕プロピル〕−４−〔ビス（４−フルオロフェニル
    ）メチル〕ピペラジン、 １−〔３−〔（４−メトキシフェニル）−（３−トリフ
    ルオロメチルフェニル）メトキシ〕プロピル〕−４−〔
    （４−メトキシフェニル）−（３−トリフルオロメチル
    フェニル）メチル〕ピペラジン、 １−〔３−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
    プロピル〕−４−〔（２−クロロフェニル）−（４−フ
    ルオロフェニル）メチル〕ピペラジン、 １−〔３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕−４−〔
    （２−クロロフェニル）−（４−フルオロフェニル）メ
    チル〕ピペラジン、 １−〔２−〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕
    エチル〕−４−ジフェニルメチルピペラジン、１−〔３
    −〔ビス（４−フルオロフェニル）メトキシ〕プロピル
    〕−４−〔（４−フルオロフェニル）フェニルメチル〕
    ピペラジン、 １−〔３−ジフェニルメトキシ）プロピル〕−４−〔ビ
    ス（４−フルオロフェニル）メチル〕ピペラジン、１−
    〔３−（ジフェニルメトキシ）プロピル〕−４−〔（４
    −フルオロフェニル）フェニルメチル〕ピペラジン、並
    びに製薬的に使用しうる前記化合物の酸付加塩および第
    四アンモニウム塩よりなる群から選択される化合物。
  3. （３）有効成分としての、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、または製
    薬的に使用しうるその酸付加塩若しくは第四アンモニウ
    ム塩を、通常、製薬工業において用いられているキャリ
    ヤーまたは添加剤と混合してつくることを特徴とする薬
    剤。
  4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製
    薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩
    を製造する方法において、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿６は、前と
    同じ意味を有し、Ｙは、ハロゲン、水酸基、およびＯＭ
    基（Ｍは、アルカリ金属、またはＭｇＨｌｇ基（Ｈｌｇ
    はハロゲンを示す）を表わす。）よりなる群から選択さ
    れた基を表わす。） で示される化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは、前と同じ意味を有
    し、Ｘは、ハロゲン、水酸基、およびＯＭ′基（Ｍ′は
    、アルカル金属である）よりなる群から選択された基を
    表わす。） で示されるピペラジン誘導体とを、以下の条件、すなわ
    ち、 （ｉ）Ｙがハロゲンである場合、Ｘを、水酸基、または
    ＯＭ′基（Ｍ′は、アルカル金属を表わし、好ましくは
    、リチウム、カリウムおよびナトリウムよりなる群から
    選択されたものである。）とし、また （ｉｉ）Ｙが水酸基である場合、Ｘを、水酸基、または
    ハロゲン原子とし、また （ｉｉｉ）ＹがＯＭ基（Ｍは、前と同じ意味を有する。 ）である場合、Ｘをハロゲン原子 として反応させる段階からなり、かつ、必要に応じ、前
    記段階により調製した生成物を、有機若しくは無機の酸
    により酸付加塩に、或いは第四級化剤により第四アンモ
    ニウム塩に変換するか、または必要に応じ、酸付加塩若
    しくは第四アンモニウム塩の状態で得られた生成物を、
    対応する遊離塩基に変換するか、または必要に応じ、遊
    離塩基を、その酸付加塩若しくは第四アンモニウム塩に
    変換することを特徴とするベンズヒドリルピペラジン誘
    導体、並びに製薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四
    アンモニウム塩の製造方法。
  5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中。 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製
    薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩
    を製造する方法において、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６およびｎは、
    前と同じ意味を表わし、Ｚは、アルキルスルホニルオキ
    シ基、アリルスルホニルオキシ基、およびハロゲン原子
    から群より選択された基を表わす。） で示される化合物を、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は、前と同じ意味を表わす
    。）で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体と反応
    させる段階からなり、かつ、必要に応じ、前記段階によ
    り調製した生成物を、有機若しくは無機の酸により酸付
    加塩に、或いは第四級化剤により第四アンモニウム塩に
    変換するか、または必要に応じ、酸付加塩若しくは第四
    アンモニウム塩の状態で得られた生成物を、対応する遊
    離塩基に変換するか、または必要に応じ、遊離塩基を、
    その酸付加塩若しくは第四アンモニウム塩に変換するこ
    とを特徴とするベンズヒドリルピペラジン誘導体、並び
    に製薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウ
    ム塩の製造方法。
  6. （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製
    薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩
    を製造する方法において、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６およびｎは、
    前と同じ意味を表わす。） で示される化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５、およびＨｌｇは、前と同じ意
    味を表わす。） で示されるハロゲン化ベンズヒドリルと反応させる段階
    からなり、かつ、必要に応じ、前記段階により調製した
    生成物を、有機若しくは無機の酸により酸付加塩に、或
    いは第四級化剤により第四アンモニウム塩に変換するか
    、または必要に応じ、酸付加塩若しくは第四アンモニウ
    ム塩の状態で得られた生成物を、対応する遊離塩基に変
    換するか、または必要に応じ、遊離塩基を、その酸付加
    塩若しくは第四アンモニウム塩に変換することを特徴と
    するベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製薬的に
    使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩の製造
    方法。
  7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製
    薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩
    を製造する方法において、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
    ＿６およびｎは、前と同じ意味を表わす。） で示される化合物を還元する段階からなり、かつ、必要
    に応じ、前記段階により調製した生成物を、有機若しく
    は無機の酸により酸付加塩に、或いは第四級化剤により
    第四アンモニウム塩に変換するか、または必要に応じ、
    酸付加塩若しくは第四アンモニウム塩の状態で得られた
    生成物を、対応する遊離塩基に変換するか、または必要
    に応じ、遊離塩基を、その酸付加塩若しくは第四アンモ
    ニウム塩に変換することを特徴とするベンズヒドリルピ
    ペラジン誘導体、並びに製薬的に使用しうるその酸付加
    塩及び第四アンモニウム塩の製造方法。
  8. （８）反応を、不活性有機溶媒中で行なうことを特徴と
    する特許請求の範囲第（４）項に記載のベンズヒドリル
    ピペラジン誘導体、並びに製薬的に使用しうるその酸付
    加塩及び第四アンモニウム塩の製造方法。
  9. （９）反応を、酸結合剤の存在の下で行なうことを特徴
    とする特許請求の範囲第（５）項または第（６）項に記
    載のベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製薬的に
    使用しうる酸付加塩及び第四アンモニウム塩の製造方法
    。
  10. （１０）反応を、不活性有機溶媒中で行なうことを特徴
    とする特許請求の範囲第（７）項に記載のベンズヒドリ
    ルピペラジン誘導体、並びに製薬的に使用しうるその酸
    付加塩及び第四アンモニウム塩の製造方法。
  11. （１１）アルミニウム錯体を、還元剤として使用するこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第（７）項に記載のベン
    ズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製薬的に使用しう
    る酸付加塩及び第四アンモニウム塩の製造方法。
  12. （１２）（ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、およびＲ＿３は、同一か、若
    しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、トリハロ
    メチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、およびＣ＿１
    ＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択された置換
    基を表わし、Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のア
    ルキル基を表わし、かつＹは、ハロゲン、水酸基、およ
    びＯＭ基（Ｍは、アルカリ金属、またはＭｇＨｌｇ基（
    Ｈｌｇはハロゲンを示す）を表わす。）よりなる群から
    選択された基を表わす。） で示される化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一か、若しくは異な
    る基であり、かつ水素、ハロゲン、トリハロメチル基、
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、およびＣ＿１＿〜＿４の
    アルコキシ基よりなる群から選択された置換基を表わし
    、ｎは、２または３であり、かつ、Ｘは、ハロゲン、水
    酸基、およびＯＭ′基（Ｍ′はアルカリ金属である）よ
    りなる群から選択された基を表わす。）で示されるピペ
    ラジン誘導体とを、以下の条件、すなわち、 （ｉ）Ｙがハロゲンである場合、Ｘを、水酸基、または
    ＯＭ′基（Ｍ′は、アルカリ金属を表わし、好ましくは
    、リチウム、カリウムおよびナトリウムよりなる群から
    選択されたものである。）とし、また （ｉＩ）Ｙが水酸基である場合、Ｘを、水酸基、または
    ハロゲン原子とし、また （ｉｉｉ）ＹがＯＭ基（Ｍは、前と同じ意味を有する。 ）である場合、Ｘをハロゲン原子 として反応させる、 （ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６およびｎは、
    前と同じ意味を表わし、Ｚは、アルキルスルホニルオキ
    シ基、アリルスルホニルオキシ基、およびハロゲン原子
    から群より選択された基を表わす。） で示される化合物を、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿４およびＲ＿５は、前と同じ意味を表わす
    。）で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体と反応
    させる、 （ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿６およびｎは、
    前と同じ意味を表わす。） で示される化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿４、Ｒ＿５、およびＨｌｇは、前と同じ意
    味を表わす。） で示されるハロゲン化ベンズヒドリルと反応させる、 （ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ
    ＿６およびｎは、前と同じ意味を表わす。） で示される化合物を還元する。 上記（ａ）乃至（ｄ）によるいずれか一つの方法により
    生成した生成物を、必要に応じ、有機若しくは無機の酸
    により酸付加塩に、或いは第四級化剤により第四アンモ
    ニウム塩に変換するか、または必要に応じ、酸付加塩若
    しくは第四アンモニウム塩の状態で得られた生成物を、
    対応する遊離塩基に変換するか、または必要に応じ、遊
    離塩基を、その酸付加塩若しくは第四アンモニウム塩に
    変換するようにして調製された、有効成分としての、一
    般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製
    薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩
    を、通常、製薬工業において使用されているキャリヤー
    または添加剤と混合する段階と、前記ベンズヒドリルピ
    ペラジン誘導体、並びに製薬的に使用しうるその酸付加
    塩及び第四アンモニウム塩を、製薬的組成物に変換する
    段階とからなることを特徴とする薬剤の製造方法。
  13. （１３）治療的有効量の、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、 Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４およびＲ＿５は、同一
    か、若しくは異なる基であり、かつ水素、ハロゲン、ト
    リハロメチル基、Ｃ＿１＿〜＿４のアルキル基、および
    Ｃ＿１＿〜＿４のアルコキシ基よりなる群から選択され
    た置換基を表わし、 Ｒ＿６は、水素またはＣ＿１＿〜＿４のアルキル基を表
    わし、ｎは、２または３である。） で示されるベンズヒドリルピペラジン誘導体、並びに製
    薬的に使用しうるその酸付加塩及び第四アンモニウム塩
    を、ドーパミン濃度の低下に起因する病気にかかってい
    る人間を含む哺乳動物に投与し治療する方法。
JP62106156A 1986-04-28 1987-04-28 ベンズヒドリルピペラジン誘導体、その製造方法、並びに前記誘導体を含む薬剤、その製造方法及び薬剤による治療方法 Pending JPS62273970A (ja)

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