DE1062248B - Verfahren zur Herstellung antiulceroes wirkender Piperazine - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Bekanntlich besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel

CH2 CH.2-,

CH-O-CH₂CH₂N/

CH2 CH2

Verfahren zur Herstellung
antiulcerös wirkender Piperazine

Anmelder:

Henri Morren, Forest, Brüssel (Belgien)

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe in p-Stellung und R' eine substituierte oder nichtsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, eine beträchtliche Antihistaminwirkung.

Die eingehende pharmakodynamische Prüfung dieser Stoffe hat gezeigt, daß diese Stoffe gleichfalls eine nicht vernachlässigenswerte antiulceröse Wirkung besitzen. So findet man bei der Prüfung nach dem pharmakologischen Versuch von Shay / H. Shay, S. A. Komarov, S. Fels, D. Meranze, M. Gruenstein, H. Siplet, Gastroenterology, Bd. 5 (1945), S. 43 bis 61, daß die Stoffe der obigen allgemeinen Formel eine auffallende antiulceröse Wirkung in Substanzmengen von 100 mg bis 20 mg pro kg, und zwar verabreicht subcutan oder »per OS«, besitzen.

Es wurde jetzt gefunden, daß diese antiulceröse Wirkung beträchtlich durch Verschiebung des Substituenten R aus der p-Stellung in die o-Stellung der Benzhydrylgruppe verstärkt wird. Die Antihistaminwirkung ist gering.

Stoffe der allgemeinen Formel

Vertreter: Dr.-Ing. A. van der Werth, Patentanwalt,
Hamburg-Harburg I₁ Wilstorfer Str. 32

Beanspruchte Priorität:
Belgien vom 10. Juli und 14. September 1956

Henri Morren, Forest, Brüssel (Belgien),
ist als Erfinder genannt worden

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Piperazinen der allgemeinen Formel

,CH₂CH₂

C H₂ C H₂

CH-O-CH₂CH₂-N^

. C H₂

CH₉CH,

;n-r'

in der R und R' die gleiche Bedeutung wie oben haben, besitzen eine hervorragende antiulceröse Wirkung bei der Prüfung nach Shay für Substanzmengen von 0,1 mg bis 1 mg pro kg, wenn sie subcutan oder »per os« verabreicht werden.

Die pharmakologischen Zusammenhänge hinsichtlich der antiulcerösen Wirkung dieser Stoffe sind nicht bekannt. In der Tat besitzen diese Verbindungen weder eine anticholinergische noch eine ganglioplegische parasymphatische Wirkung. Diese Wirkungen werden im allgemeinen als unabdingbar für die Behandlung von gastrischen Geschwüren erachtet.

Wegen des Fehlens dieser Eigenschaften bieten die verfahrensgemäß hergestellten Stoffe den unbestreitbaren Vorteil, keine unangenehmen Nebenwirkungen, z. B. Trockenheit des Mundes und Mydriase, hervorzurufen, wie es die bisher als antiulcerös verwendeten Heilmittel tun.

in der R ein Chloratom oder eine Methylgruppe, R' ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylgruppe oder ein Carbonsäurerest und η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 oder 6 bedeutet, sowie ihrer Dichlorhydrate und ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder ein l-Mono-[co-(o-R-benzhydryloxy)-alkyl]-piperazin auf ein Halogenid von R' gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorwasserstoffaufnehmers gemäß

- R — Ca H,

C.H.

XH-O-(CHo)_nN(C₄H₈)NH + HIgR'

oder ein w-(o-R-benzhydryloxy)-alkylhalogenid
einem l-Mono-R'-piperazin gemäß

o-R-C.H,

"CH-O-(CHj)_nHIg + HN(C₄H₈)N-R'

909 579/427

oder ein o-R-Benzhydrylhalogenid mit einem l-(cu-Hy- o-R-Benzhydrol nach
droxyalkyl)-4-R'-piperazin, gegebenenfalls in Gegenwart
eines Chlorwasserstoff aufnehmers, gemäß

« ⁴

^CH-OH + Hlg(CH₂)„(C₄H₈)N-R'

C₆H

₆H/

XH-HIg + HO(CH₂)„N(C₄H₈)N-R' oder ein l-Mono-[w-(o-R-benzhydryloxy)-alkyl]-piperazin C₆H/ mit einem Carbonsäurechlorid unter anschließender

Reduktion des gebildeten Carbonsäureamids mit Lithiumoder ein l-(o)-Halogenalkyl)-4-R'-piperazin mit einem io Aluminiumhydrid nach

0-R-C₆H₄

CH-O-(CH₂)^-N-(C₄H₈)NH + X-COCl >

C₆H/
0-R-C₆H₄
> ")CH-O-(CH₂)_nN(C₄H₈)N-CO-X >

TiAIH

C₆H/ 0-R-C₆H₄

;CH-O-(CH₂)„N(C₄H₈)N-CH₂-X

wobei CH₂ — X = R' bedeutet, oder einen Aldehyd mit unter Reduktion des erhaltenen Reaktionsproduktes mit einem l-[Mono^-(o-R-benzhydryloxy)-alkyl]-piperazin Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel nach

T? P* TT (~\

H,

C₆H/

0-R-C₆H₄

C₆H₅

0-R-C₆H₄

Raney-Nickel

-0-(CHa)_nN(C₄H₈)NH+ ^C-C₆H₅

OH .

XH-O-(CH₂UN(C₄H₈)N-C-C₆H₅ >

XH-O-(CH₂)„N(C₄H₈)N-CH₂ · C₆H₅

umsetzt.

Man ■ kann aber auch dann, wenn

τ?' _ ir ή \ nice \ OH

~* ^ ²'² * ²'²

darstellt, zuerst die Verbindung 0-R-C₆H₄

Das entsprechende Dichlorhydrat wird dadurch hergestellt, daß man eine alkoholische Lösung der Base mit ^{45 emem} trockenen Chlorwasserstoff strom behandelt und einen Überschuß wasserfreien Äthers hinzufügt. Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 15O⁰C.

-O-(CH₂)„N(C₄H₈)N-(CH₂)₂OH

⁶⁵

Beispiel 2

l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

4-isopropylpiperazin

Man erwärmt unter Rückfluß während 18 Stunden herstellen und letztere mit Äthylenchlorhydrin oder ein Gemisch aus 1 Mol 1-Isopropylpiperazin, 1,1 Mol Äthylenoxyd kondensieren. Triäthylamin und 1 Mol 2-Chloräthylepoxyd und o-Chlor-

55 benzhydrol in 600 ecm Xylol.

Man filtriert das Triäthylaminchlorhydrat ab und wäscht die Xylollösung mit einer wäßrigen Lösung von Ätznatron und dann mit Wasser. Hieraus vertreibt man _das Lösungsmittel und rektifiziert den Rückstand im Man erwärmt unter mechanischem Rühren ein Ge- 60 Vakuum. Das bei 184 bis 186°C/0,04mm siedende misch aus 0,1 Mol l-Mono-[2-(o-chlorbenzhydryloxy)- Kondensationsprodukt wird in einer Ausbeute von 88 °/₀ äthyl]-piperazin, 0,11 Mol Triäthylamin und 0,1 Mol der Theorie erhalten.

2-(2-Chloräthoxy)-äthanol in 100 ecm Toluol während Das entsprechende Dichlorhydrat wird, wie im Bei-

15 Stunden auf 100⁰C. Nach der Reaktion filtriert man spiel 1 beschrieben, hergestellt. Schmelzpunkt 203⁰C. das Triäthylaminchlorhydrat ab und wäscht die Toluol- 65
lösung mit Wasser. Man verdampft das Lösungsmittel
und rektifiziert den Rückstand im Vakuum. Man erhält
so das gewünschte Kondensationsprodukt, das bei
230°C/0,l mm siedet, in einer Ausbeute von 80°/₀ der

Beispiel 1

■' _rn, ™, , -.τ, , .... η < ro μ ι j l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-athyl]-4-[2-(2-hydroxy-

athoxy)-atnyl]-piperazm

Theorie.

.Beispiel !-^-(o-Chlorbenzhydryloxyj-äthylH-m-methyl-

' benzylpiperazin

Man erwärmt ein Gemisch aus 0,1 Mol 1-m-Methyl-

70 benzyl-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin und 0,1 Mol o-Chlor-

5 6

benzhydrylchlorid unter Stickstoff 3 Stunden auf 160°C. punkt 185 bis 190°C/0,l mm. Schmelzpunkt des Dichlor-

Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch hydrats 200° C.

mit Benzol und einer wäßrigen 20%igen Ätznatronlösung g eis Di el 8

auf. Man dekantiert die Benzollösung, wäscht sie mit . .,.,,.,

Wasser und konzentriert sie. Das Kondensationsprodukt 5 _Tr ¹^ ^{den m den} Beispielen 1 bis 4 und 6 beschriebenen

wird im hohen Vakuum rektifiziert. Siedepunkt 240⁰C/ Verfahren wurden ferner hergestellt:

0,1mm. Ausbeute 50% der Theorie. l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-4-n-butylpiperazin

Das entsprechende Dichlorhydrat wird, wie im Bei- Siedepunkt der Base 210°C/0,l mm.

spiel 1 beschrieben, hergestellt. Schmelzpunkt 224 bis Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 200 bis 203⁰C.

" ■ _T , „ , _λ ., _Λ, ., , . ,_o, , l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-4-isobutylpiperazin

Die Herstellung des l-m-Methylbenz_yl-4-(2-hydroxy- g^^ _{der B}J_e /₈₈ ζ(₅ i₉0°C/0,02mm

äthyl)-piperazms ist m "Ind. chijn. Beige«, Bd. 19 (1945), ^r '

S. 1176 bis 1196, beschrieben. l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

4- (2-oxyäthyl) -piperazin

Beispiel 4 _lg Siedepunkt der Base 230°C/0,l mm.

l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-4-_[2-(p-t.-butyl- Schmelzpunkt des Dichlorhydrates 150°C.

benzyloxy)-äthyl]-piperazin l-[2-(o-Chlorben_Zhydryloxy)-äthyl]-

Nach dem im Beispiel 3 beschriebenen Verfahren setzt 4-(l,2-dioxyäthyl)-piperazin

man 0,1 Mol o-Chlorbenzhydrol und 0,1 Mol l-[2-(p-t.- Siedepunkt der Base: Das Produkt zersetzt sich.

Butylbenzyloxy)-äthyl]-4-(2-chloräthyl)-piperazin um. 20 Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 147 bis 150°C.

Die Herstellung des letzteren ist ebenfalls in »Ind. chim. _r„

Beige«, 19 (1954), S. 1176 bis 1196, beschrieben. l-[2-(o-CMorbenzhydryloxy)-äthyl]-

Das Kondensationsprodukt wird in einer Ausbeute von _o. _{1 n} 4-cyclohexylpiperazin

50% der Theorie erhalten. Siedepunkt 275°C/0,l mm. Siedepunkt der Base 235 bis 240°C/0,05mrn.

Das entsprechende Dichlorhydrat wurde durch Ein- 25 Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 230 bis 233°C.

leiten von Chlorwasserstoffgas in ein Alkohol-Äther- l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

Gemisch hergestellt. 4-m-methylcyclohexylpiperazin

Siedepunkt der Base 230 bis 232° C/0,01 mm.

Beispiel 5 Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 214 bis 215°C.

l-r2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-4-acetyl-piperazin _qo . _m , „,

,τ , ,U j· /7 I- / t λ -ο · · ι - l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy -äthyl]-4-benzylpiperazia

Man stellt diese Verbindung nach dem im Beispiel 1 α- α τ *■ α x> iir\ ι,- οιργ/απι

, . . , _ΤΓ . , , ° _ττ , ,^. Siedepunkt der Base 230 bis 235 C/0,01 mm.

beschriebenen Verfahren durch Umsetzen von 1-Mono- «„τ,^ΐι ^ ι + j_q -η,ντ,ι^ τ, a „+ oin°r

ro , r-L.1 χ. 1.J₁ \ --J.T. η · ■ j a j. ι Schmelzpunkt des Dichlorhydrats zlO C ^-(o-Chlorbenzhydryloxyj-athylj-piperazin und Acetyl-

chlorid in Gegenwart von Triäthylamin und Toluollösung l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

her. Die Erwärmungszeit ist 1 Stunde. Ausbeute 94% 35 4-o-chlorbenzylpiperazin

der Theorie. Siedepunkt 220° C/0,02 mm. Siedepunkt der Base 240 bis 241°C/0,lmm.

Auf die gleiche Weise erhält man aus l-Mono-[2-(o-chlor- Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 208 bis 209⁰C.

benzhydryloxy)-äthyl]-piperazin und o-Chlorbenzoyl- l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

chlorid das l-p-to-CHorbenzhydryloxyJ-äthyl^o-chlor- 4-m-methylbenzylpiperazin

benzoyl)-piperazin. Siedepunkt 255° C/0,1 mm. Ausbeute 40 Siedepunkt der Base 235°C/0,005mm. 91 % der Theorie. Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 210

bis 212°C l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

4-p-tert.-butylbenzylpiperazin

Beispiel 6 Siedepunkt der Base 245 bis 250°C/0,1 mm.

l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-4-äthyl-piperazin ₄₅ Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 212 bis 214°C.

Man setzt 0,1 Mol l-[2-(ö-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]- l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

4-acetylpiperazin zu einer Suspension von 0,15 Mol 4-methylbenzylpiperazin

Lithium-Aluminiumhydrid in Äther und erwärmt unter Siedepunkt der Base 234 bis 236°C/0,01 mm.

Rückfluß 18 Stunden unter-einem Stickstoffstrom Dann !.^(o-Chlorbenzhydrylox^-äthylj^isopropylpiperazin

zersetzt man den gebildeten Komplex^ unter starkem 50 3^^ _{der B}/_se i₇5°C/0,002mm. ^{F FJF F}

Abkühlen durch vorsichtige Zugabe einer gesattigten ^r

Lösung von Seignette-Salz. Das Reaktionsprodukt wird l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-

mit Äther ausgezogen, getrocknet und im Hochvakuum 4-m-methylbenzylpiperazin

rektifiziert. Man erhält das l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)- Siedepunkt der Base 218 bis 220° C/0,01 mm.

äthyl]-4-äthyl-piperazin vom Siedepunkt 178 bis 55 l-[2-(o-Chlorbenzhydryloxy)-äthyl]-benzylpiperazin

180° C/0,03 mm mit einer Ausbeute von 88 % der Theorie. Siedepunkt der Base 224° C/0,015 mm. Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 186 bis 188° C.

Beispiel 9 Beispiel 7

_6o l-[6-(o-Chlorbenzhydryloxy)-hexyl]-4-isopropylpiperazin

l-[2-(o-Chlorbenzhydr_yloxy)-äthyl]-4-methyl-piperazin _{Man erwärmt lg Stunden unter Rückfluß ein Gemisdl}

0,1 Mol l-Mono-[2-(o-chlorbenzhydryloxy)-äthyl]- aus 0,1 Mol 1-Isopropylpiperazin, 0,11 Mol Triäthylamin

piperazin wird mit einer Lösung von 24 ecm Formaldehyd und 0,1 Mol o-Chlorbenzhydryl-6-chlorhexyläther in

in wäßriger Lösung von 40% in 100 ecm Äthylalkohol 100 ecm Toluol. Nach der Reaktion filtriert man das

versetzt und das Reaktionsprodukt im Autoklav in 65 Triäthylaminchlorhydrat ab, wäscht das Filtrat zuerst

Gegenwart von Raney-Nickel unter einem Druck von mit einer 20%igen wäßrigen Lösung von Ätznatron und

50 at Wasserstoff innerhalb 3 Stunden bei 60° C hydriert. dann mit Wasser. Die Toluollösung wird konzentriert und

Man verdampft den Alkohol und zieht den Rückstand dann im Vakuum destilliert. Das Kondensationsprodukt

mit Benzol aus. Durch Destillation erhält man das Methyl- wird in einer Ausbeute von 71% der Theorie erhalten,

derivat in einer Ausbeute von 95% der Theorie. Siede- 70 Siedepunkt 230 bis 233°C/0,2mm.

Das entsprechende Dichlorhydrat wird wie beschrieben hergestellt. Schmelzpunkt 230⁰C.

Beispiel 10

1 - [3- (o-Chlorbenzhydryloxy) -propyl] 4-(m-methylbenzyl)-piperazin

Man erwärmt unter mechanischem Rühren ein Gemisch aus 0,1 Mol l-[3-(o-Chlorbenzhydryloxy)-propyl]-piperazin, 0,11 Mol Triäthylamin und 0,1 Mol m-Methylbenzylbromid in 100 ecm Toluol. Hierauf verfährt man wie im Beispiel 9 und erhält das Kondensationsprodukt in einer Ausbeute von 85% der Theorie. Siedepunkt 250°C/0,5mm. Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 233 bis 234° C.

Beispiel 11

l-[4-(o-Chlorbenzhydryloxy)-butyl-]-

4-(m-Methylbenzyl)-piperazin

Man erwärmt ein Gemisch aus 0,1 Mol l-(4-Hydroxybutyl)-4-m-methylbenzyl-piperazin und 0,1 Mol o-Chlorbenzhydrylchlorid 3 Stunden unter Stickstoff auf 160° C. Nach dem Abkühlen nimmt man das Reaktionsgemisch mit Benzol und einer 20%igen wäßrigen Lösung von Ätznatron auf. Man dekantiert die Benzollösung, welche mit Wasser gewaschen und konzentriert wird. Das Kondensationsprodukt wird im Vakuum rektifiziert. Ausbeute der Theorie 50%. Siedepunkt 245 bis 250°C/0,l mm. Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 225⁰C.

Beispiel 12

Nach den vorhergehenden Beispielen 9 bis 11 werden ferner hergestellt:

l-[3-(o-Chlorbenzhydryloxy)-propyl]-

4-isopropylpiperazin
Siedepunkt der Base 215°C/0,7mm.
Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 230 bis 232° C.

l-[6-(o-Chlorbenzhydryloxy)-hexyl]-

4-(o-methylbenzyI)-piperazin
Siedepunkt der Base 265 bis 270°C/0,l mm.
Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 218° C.

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung antiulcerös wirkender Piperazine der allgemeinen Formel

40

l-[3-(o-Chlorbenzhydryloxy)-propyl]-

4-(o-methylbenzyl)-piperazin
Siedepunkt der Base 265°C/0,5 mm.
Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 215° C.

l-[4-(o-Chlorbenzhydryloxy)-butyl]-4-isopropyl-piperazin Siedepunkt der Base 210°C/0,l mm.
Schmelzpunkt des Dichlorhydrats 220⁰C.

45

,CHoCH₉.

)CH-0-(CH₂)„-N

;N-R^r

in der R ein Chloratom oder eine Methylgruppe, R' ein Wasserstoffatom, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Hydroxylalkyl-, Cycloalkyl-, Aralkylgruppe oder einen Acylrest und η eine ganze Zahl zwischen 2 und 4 oder 6 bedeutet, und ihrer Dichlorhydrate, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l-Mono-[co-(o-R-benzhydryloxy)-alkyl]-piperazin mit einem Halogenid von R', gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorwasserstoff auf nehmers, oder ein 1-Mono-R'-piperazin mit dem Halogenid eines co-(o-R-benzhydryloxy)-alkyls, oder das Halogenid eines o-R-Benzhydryls mit einem l-(cy-Hydroxyalkyl)-4-R'-piperazin, gegebenenfalls in Gegenwart eines Chlorwasserstoffaufnehmers, oder ein l-(co-Halogenalkyl)-4-R'-piperazin mit einem o-R-Benzhydrol umsetzt oder ein l-Mono-[a)(o-R-benzhydryloxy)-alkyl]-piperazin mit einem Carbonsäurechlorid umsetzt und das erhaltene Carbonsäureamid in bekannter Weise mit Lithium-Aluminiumhydrid reduziert, oder ein 1-Mono-[co-(o-R-benzhydryloxy)-alkyl]-piperazin mit einem Aldehyd umsetzt und das Reaktionsprodukt in bekannter Weise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel reduziert und die Reaktionsprodukte in bekannter Weise in die Dichlorhydrate überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Falle, in dem R' den Rest

— CH₂CH₂ — O — CH₂CH₂OH

darstellt, ein l-[a)-(o-R-benzhydryloxy)-alkyl]-4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin in bekannter Weise mit Äthylenchlorhydrin oder Äthylenoxyd umsetzt.

© 909 579/427 7.59