AT203501B - Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Piperazins - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Piperazins Es ist bekannt, dass, die Verbindungen der Formel 
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 in welcher Rein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe darstelk und R'ein Wasserstoff-oder Halogenatom, eine substituierte oder   unsuibstitu1erte   Alkyl-, Cycloalkyloder Aralkylgruppe bedeutet, eine beträdotliche   Antiihistaminwirkung   besitzen. 



   Die gründliche pharmakodynamische Prüfung hat die Feststellung ermöglicht, dass diese Substanzen auch eine nicht zu übersehende Wirkung gegenGeschwürebesitzen. 



   Wenn man als Test den pharmakologischen Ver-   such von Shay (H. Shay, S. A. Komarov, S. Fels, D. Meranze, M. Grünstein, H. Siplet, Gastro-   in der R ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe sein kann.   R' bezeichnet   ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hy-   droxyalkyloxy alkyl-,   Cycloalkyl-,   ATaI'kylgruppe   oder einen substituierten oder unsubstituierten Carboxylsäurerest; n ist eine ganze Zahl zwischen 2 und 6. 



   Sie bezieht sich gleicherweise auf die Herstellung ihrer Salze von Mineralsäuren oder organischen Säuren oder ihrer quaternären Ammoniumderivate. 



   Die   gemäss   der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen zeigen nur eine schwache Antihistamwirkung, bestizenabereinebeträchtliche antiulceriöse Wirksamkeit. Daher besitzen diese Substanzen auch eine bemerkenswerte anti-   ulcer ! idose   Wirksamkeit im Test von Shay für Sub- enterology, 5, [1945], 43-61), nimmt, so findet man, dass die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel in Mengen von 20 bis 100 mg/kg bei subkutaner oder oraler Verabreichung eine bedeutende   antiulcamöse   Wirkung entfalten. 



   Es ist jetzt festgestellt worden, dass diese antiulceriöse Winkung durch Verschiebung des Substituenten R aus der Parastellung in die Orthostellung in der Benzhydrylgruppe beträchtlich gesteigert wird. 



   Die vorliegende   Erfindung   bezieht sich auf die Herstellung von neuen Derivaten des Piperazins der allgemeinen Formel 
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 stanzmengen von   0, 1 mg'Ms l mg/kg, welche   auf subkutanem Wege oder "per os" verabreicht werden. 



   Die pharmakologische Wirkungsweise dieser Verbindungen hinsichtlich ihrer antiulceriösen Wirksamkeit ist nicht bekannt. In der Tat besitzen diese Verbindungen weder eine Antioholinwirkung noch eine   parasympatrsche   gangliophlegisehe Wirkung. Diese Wirkungen werden im allgemeinen für die Behandlung von   Magengeschwüren   als un- 
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 unangenehmen   Nachwirkungen   (z. B. Trockenheit des Mundes und Mydriase) hervorzurufen, wie es die bis jetzt als antiulceriös angewendeten Medikamente getan haben. 

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 ! razmwobei. R, R' und n die gleiche Bedeutung haben wie oben, und Hal ein   Halogenatom. repräsentiert.   



   Man erwärmt während 15 Stunden ein Gemisch von 0, 1 Mol 1-Mono-[2-chlonbenzhydryloxy)-   äthylj-piperazin.,   von 0, 11 Mol   Triäthylamin   und 
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1 Mol 2Toluol unter mechanischem Rühren auf   100"C.  
Nach der Reaktion wird das   Triäthylaminchlor-   
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 undäthylamin und in einer   Toluollösung.   Dauer der   Erwärmung   1 Stunde. 



   Man erhält das Produkt mit einer Ausbeute von 
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Man erwärmt ein Gemisch von 0, 1 Mol 1-[3-   (o-Chlorbenzhydryloxy)-propyl]-piperazin,   0, 11 Mol Triäthylamin und 0, 1 Mol   m-Methy1benzyi1bromid   in 100 cm" Toluol unter mechanischem Rühren durch 15 Stunden auf   1000 C.

   Nach Rektifileation   filtriert man das Triäthylaminchlochydrat und wäscht zuerst mit   20% i, ger   wässeriger Atznatron-   lösung   und dann mit Wasser. 
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 :Siedepunkt der Base : 210 C/0, 1 mm Hg. 
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   Gegenwart eines Akzeptors von Halogenwasserstoffsäure reagieren lässt, nach der Reaktion :    
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I : l- [2i (o-ChloN'banzhydryloxy)-äthyl]-dukt mit einem Siedepunkt von 230 C/0,1 mm Hg;   die Ausbeute beträgt   80%. 
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 im Vakuum destilliert. Das Kondensationsprodukt wird in einer   Ausbeute von 85 ? J erhalten. Siede-   punkt 250 C/0,5 mm Hg. Schmelzpunkt des Dichlorhydrates :233-234 C. 



     Beispiel 4 : Darstellung   von verschiedenen Derivaten. 



   Die Verbindungen, deren Formeln tieferstehend folgen, wurden nach den in den Beispielen 1 bis 3 beschriebenen Verfahren hergestellt. 
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 Schmelzpunkt des Dichlophydrates; 200-203 C 
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 Siedepunkt der Base: 188-190 C/0.02 mm Hg. Siedepunkt der   Base : 230''C/0, l. mm Hg.   Siedepunkt der Base : das Produkt zersetzt sich. 



  Siedepunkt der Base: 234-240 C/0.05 mm Hg. Siedepunkt der Base 230-232  C/0.01 mm Hg. 



  Siedepunkt der Base: 230-235 C/0,1 mm Hg. 



  Siedepunkt der   Base : 240-241  C/0, l mm Hg.   
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  Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 150 C. 
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 Schmelzpunkt des Diohlorhydrates : 147-1500 C. 
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  Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 230-233 C. 
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   Schmelzpunkt   des Dicklorhydrates: 214-215 C. 
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  Schmelzpunkt des Dichlorhydrates : 2100 C. 
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  Schmelzpunkt des Dichlorhydrates : 208-209  C. 
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 Siedepunkt der Base: 235 C/0.005 mm Hg. Siedepunkt der   Base : 245-250  C/0, Imm Hg.   Siedepunkt der Base: 234-236 C/0,01 mm Hg. 
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175 C/0,002mmHg.Siedepunkt der Base: 185-190 C/0,1 mm Hg. Siedepunkt der Base: 178-180 C/0,01 mm Hg. 
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 : 212-2140 C.Siedepunkt der Base: 184-186 C/0,04 mm Hg. Siedepunkt der Base: 275 C/0,1 mm hg. 
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 : 240"C/0, lmmHg.Siedepunkt der   Base : 245-250"C/0, 1 mm Hg.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des Piperazins der allgemeinen Formel : 
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 Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 2034 C. 
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 Schmelzpunkt des Dichlorhydrates : 224-226  C. 
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 Schmelzpunkt. des Dichlorhydrates: 230-232 C. 
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Claims (1)

1. Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 215 C. EMI5.12 Schmelzpunkt des Dichlorhydrates : 220 C. EMI5.13 Schmelzpunkt des Dichlorhydrates; 218 C. EMI5.14 Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 230 c. EMI5.15 Schmelzpunkt des Dichlorhydrates: 225 C. <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 Wasserstoff- oderCycloalkyl-, Aralkylgruppe oder einen substituierten oder unsubstituierten Carbonsäurerest darstellen und n eine ganze Zahl zwischen 2 und 6 bedeutet, sowie von deren Salzen und quatemären Ammoniumver- EMI6.2 EMI6.3 oder unsubstituierten Carttoxylsäurerest darstellen und n eine ganze Zahl zwischen 3 und 6 bedeutet, sowie von deren Salzen und quaternären Ammonium- EMI6.4 EMI6.5 dadurch gekennzeichnet,ten oder unsubstituierten Carboxylsäurerest darstellen und n 2 bedeutet,

   sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch mit einem Halogenid von R', gegebenenfalls in Anwesenheit eines Akzeptors'von Halogenwasserstoffsäure, reagieren lässt und gegebenenfalls das Reals tionsprodukt in seine Salze bzw. quaternären Am- EMI6.6 1bindungenneuer Derivate des Piperazins der allgemeinen Formel : EMI6.7 azin mit einem Halogenid von R', gegebenenfalls in Anwesenheit eines Akzeptors von Halogenwas- serstoffsäure, reagieren lässt und gegebenenfalls das Reattionsprodukt in seine Salze'bzw. quaternären Ammoniumverbindungen überführt.

   3. Verfahren nach Anspruch I zur Herstellung neuer Derivate des Piperazins der allgemeinen Formel : EMI6.8 gekennzeichnet, dass man ein l-Mono-omega- (o-Rbenzhydryloxy)-alkyl-piperzin mit einem Halogenid von R', gegebenenfalls in Anwesenheit eines Ak- EMI6.9 und gegebenenfalls das Realbtionsprodukt in seine Salze bzw. quaternären Ammoniumverbindungen überführt