AT217037B - Verfahren zur Herstellung der neuen N<4>, N<4>'-Alkylen-N<1>,N<1>'-alkylen-bis-4-aminochinaldinium-dihalogenide - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der neuen N4,    N4'-Alkylen-N1, N1'-alkylen-bis-4-aminochinaldi-   nium-dihalogenide 
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von N4,   N'-Alkylen-NN-alkylen-     bis-4-aminochinaldinium-dilialogeniden   der allgemeinen Formel : 
 EMI1.1 
 worin R einen gegebenenfalls verzweigtkettigen Alkylenrest mit 4-12 Kohlenstoffatomen in gerader Kette R'Wasserstoff und bzw. oder einen niedrigen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 4 bis 12 bedeuten. 



  Als Halogenanion Xi kann vorzugsweise das Chlorid- oder Bromidion fungieren. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zeichnen sich durch hervorragende chemotherapeutische Eigenschaften aus. 



  Sie besitzen ein überraschend breites Wirkungsspektrum gegenüber gram-positiven und gram-negativen Bakterien, sowie gegenüber allen wichtigen pathogenen Pilzen. 



   Neben diesen hervorragenden Eigenschaften zeichnen sich die Verbindungen durch eine ausserordentlich niedere Toxizität aus. 



   Die Herstellung der bisher in der Literatur nicht beschriebenen makrocyclischen Verbindungen erfolgt unter Anwendung an sich bekannter Reaktionen. Zweckmässigerweise geht man vom 4-Aminochinaldin bzw. einem N-Monoalkyl-4-aminochinaldin aus und setzt dieses mit einem oc,   -Dihalogenalkan   in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer geringen Menge Natriumjodid, um. Die bei der Alkierungsreaktion anfallenden N4,N4'-Chinaldinverbindungen werden hierauf mit einem   oc, M-Dihalogen-   alkan in die neuen cyclischen 4-Aminochinaldinium-Verbindungen übergeführt. 



   Man kann jedoch auch von 4-Halogenchinaldin ausgehen und dieses mit   oM-DiaminoalkanzuNN'-   Alkylen-bis-chinaldin-Verbindungen umsetzen. 



   In einer Abwandlung des Verfahrens kann man auch von   Nl, N1'-Alkylen-bis-aminochinaldinium-   dihalogeniden ausgehen und die cyclisierende Alkylierung der beiden 4-bzw. 4'-ständigen Aminogruppen durch vorsichtige Einführung des Alkylenrestes R in der oben beschriebenen Weise durchführen. 



   Die neuen Verbindungen sind hochwirksame Stoffe gegenüber den meisten gram-positiven und gramnegativen Bakterienstämmen. Darüber hinaus besitzen die Substanzen eine ausgeprägte Wirksamkeit gegen Pilze. Durch Serumzusatz wird die Aktivität der Verbindungen nur unwesentlich beeinflusst. 



  Dagegen sinkt die antimikrobielle Wirksamkeit bei Zusatz von Darmsäften, insbesondere Galle, sehr stark, so dass bei der therapeutischen Verwendung eine Schädigung der physiologischen Darmflora nicht zu befürchten ist. 



   Die Herstellung der Verbindungen soll im folgenden näher erläutert werden. 



     Beispiel l :   Herstellung von   N4, N4'-Dekamethylen-N1, N1'-dekamethylen-bis-4-aminochinaldinium-   dichlorid [ (R =   (CHlo ; n = 10].   



   4,99g N1,N1'-Dekamethylen-bis-aminochinaldinium-di-chlorid, in 30 ml Dimethylformamid gelöst, werden vorsichtig unter dauerndem Rühren und bei einer Temperatur von 20 bis   250 C   mit   3,   0 g 1, 10-
Dibromdekan tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird die Lösung 3 Stunden auf 60   C er- hitzt. Beim Abkühlen kristallisiert das Dibromid in gelblichbraunen Kristallen aus. Die Kristalle werden abgesaugt und wiederholt mit Äther gewaschen und anschliessend im Exsiccator getrocknet. 



   Beispiel 2 : Herstellung von N,N'-Bis-[chinaldyl(4)]-(N,N'-diäthyl)-1,4-diaminobutan. 



   14 g   N, N'-Diäthylputrescin (0, 1   Mol) werden unter Rühren in 110 g Phenol   gelöst. -Dann   werden
35, 5 g 4-Chlorchinaldin (0, 2 Mol) hinzugefügt und erhitzt. Bei   120-1250 C   beginnt die Reaktion unter 

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 Temperaturanstieg auf   140-150     C. Man lässt noch 2 Stunden bei   l300 C   rühren, giesst den Kolbeninhalt nach dem Abkühlen in einen Filtrierstutzen und verrührt mit 200 ml Äther. Der Niederschlag wird abgesaugt und nochmals mit 200 ml Äther gewaschen. 



   Die getrocknete Substanz wird in 300 ml Methanol unter Erhitzen gelöst und mit konz. Natronlauge alkalisiert. Beim Abkühlen kristallisiert die Base aus. Man saugt ab, wäscht mit wenig Methanol, dann mit Wasser bis zur Chloridfreiheit, schliesslich mit Aceton und etwas Äther. Dann trocknet man im Vakuumtrockenschrank bei   60-70  C.   



   Durch Einengen der Mutterlauge kann eine weitere Menge an Reaktionsprodukt gewonnen werden. 



  Gesamtausbeute : 15 g. 



   Beispiel 3 : Herstellung von   Nl, N1' - Tetramethylen-N4, N4' -tetramethylen-N4, N4' -diäthyl-bis- (4-   aminochinaldiniumjodid). 
 EMI2.1 
 diaminobutan lässt man in 80 ml Butanol 15 Stunden unter Rühren am Rückfluss kochen. Dabei fällt schon in der Hitze ein Niederschlag aus, der sich beim Erkalten noch vermehrt. Das Lösungsmittel wird abgetrennt und der feinkristalline Rückstand wiederholt mit Äther ausgewaschen. Man verreibt mit Äther und wäscht beim Abnutschen gut mit Äther nach. 



   Beispiel 4 : Herstellung von   N, N'-Bis- [chinaldyl- (4)]-1, 12-diaminodecan.   



   30 g   1, 12-Diaminododecan (0, 15   Mol) werden unter Rühren in 165 g Phenol gelöst und mit 53, 3 g 4-Chlorchinaldin (0, 3 Mol) versetzt. Die Lösung wird erhitzt. Bei   120-125  C   beginnt die Reaktion unter Temperaturanstieg auf   140-150   C.   Man lässt noch 2 Stunden bei 130   C rühren, verrührt den Kolbeninhalt nach dem Abkühlen mit 300 ml Äther. Der Niederschlag wird abgesaugt und nochmals mit 300 ml Äther gewaschen. 



   Die getrocknete Substanz löst man in 300 ml Methanol unter Erhitzen und alkalisiert mit konz. Natronlauge. Beim Abkühlen scheidet sich die kristalline Base ab. Man trennt vom Lösungsmittel, wäscht mit wenig Methanol, dann mit Wasser bis zur Chloridfreiheit aus, schliesslich mit Aceton und etwas Äther. 



  Dann trocknet man im Vakuumtrockenschrank bei   60-700 C. Ausbeute :   68 g. 



   Beispiel 5 : Herstellung von N1,N1'-Dodekamethylen-N4,N4'-dodekamethylen-bis-(4-aminochinal-   diniumjodid).   
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 decan werden in 250 ml Butanol 21 Stunden am Rückfluss gekocht. Beim Abkühlen scheidet sich eine zähflüssige Masse ab. Man verreibt sie mit Äther und anschliessend mit etwas kaltem Methanol. Dann wird abgenutscht und mit Aceton und Äther nachgewaschen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung der neuen N4,N4'-Alkylen-N1,N1'-alkylen-bis-4-aminochinaldiniumdihalogenide der allgemeinen Formel : EMI2.3 worin R einen gegebenenfalls verzweigtkettigen Alkylenrest mit 4-12 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, R'Wasserstoff und bzw. oder einen niedrigen Alkylrest und n eine ganze Zahl von 4 bis 12 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 4-Aminochinaldin der allgemeinen Formel :

   EMI2.4 mit einem oc, eù-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel hal-R-hal, worin R die oben beschriebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene N4,N4'-Alkylen-bis-4-aminochinaldin-Verbindung mit einem < x, M-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel hal- (CH2) n-hal, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 12 ist, zur Reaktion bringt. <Desc/Clms Page number 3> 2.

   Abänderung des Verfahrens nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Halogenchinaldin der allgemeinen Formel : EMI3.1 mit einem a, M-Diaminoalkan der allgemeinen Formel R'-NH-R-NHR', worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und die erhaltene N4,N4'-bis-Chinaldin-Verbindung mit einem oc, M-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel hal-(CH2)n-hal, worin n eine ganze Zahl von 4 bis 12 ist, zur Reaktion bringt.

   3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein N1,N1'-Alkylenbis-4-aminochinaldinium-dihalogenid der allgemeinen Formel : EMI3.2 mit einem < x, M-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel hal-R-hal, worin R ein gegebenenfalls verzweigtkettiger Alkylenrest mit 4-12 Kohlenstoffatomen in gerader Kette ist, umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Butanol, Benzylalkohol oder Nitrobenzol, vornimmt.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch eine geringe Menge Natriumjodid zusetzt.