DE1169948B

DE1169948B - Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen N, N'-Alkylen-1, 1'-alkylen-bis-(4-aminochinolinium-halogeniden)

Info

Publication number: DE1169948B
Application number: DEST17921A
Authority: DE
Inventors: Dr Hans Carl Stark
Original assignee: HANS CARL STARK DR
Current assignee: HANS CARL STARK DR
Priority date: 1961-06-06
Filing date: 1961-06-06
Publication date: 1964-05-14

Description

Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen N4,N4'-Alkylen-1,1'-alkylenbis-(4-aminochinolinium-halogeniden) Gegenstand des Hauptpatents ist ein Verfahren zur Herstellung neuer N4,N4'-Alkylen-1,1'-alkylenbis - (4 - aminochinaldinium - halogenide der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, R' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, n eine ganze Zahl von 4 bis 12 und X° ein Halogenion, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromion, bedeutet. Hierbei geht man von einer Bis-chinaldinverbindung aus, bei der die beiden Chinaldinreste entweder über die Alkylengruppe R oder - (CH2)n - miteinander verbunden sind, worauf man durch Reaktion mit einem a,co-Dihalogenalkan den Ringschluß zur Verbindung der angegebenen Formel vornimmt.
Diese cyclischen Bis-chinaldiniumverbindungen besitzen ein breites Wirkungsspektrum gegenüber grampositiven und gramnegativen Bakterien sowie auch gegenüber allen wichtigen pathogenen Pilzen. Da die Verbindungen neben diesen hervorragenden Eigenschaften sich noch durch eine außerordentlich niedrige Toxizität auszeichnen, sind diese bicyclischen Verbindungen wertvolle Therapeutica zur Behandlung von Infektionen verschiedenster Genesis.
Es wurde nun festgestellt, daß die Wirkung nicht gebunden ist an das Vorhandensein der Methylgruppe in 2-Stellung des Chinolinringes. In Abwandlung des Verfahrens des Hauptpatents bezieht sich daher die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung von N4,N4'-Alkylen-1,1'-alkylen-bis-(4-aminochinolinium-halogeniden) der allgemeinen Formel worin R einen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, R' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, n eine ganze Zahl von 4 bis 12, X° ein Halogenion, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromion, bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man a) ein N4,N4' - Alkylen - bis - (4 - aminochinolin) folgender Formel worin die Reste R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem a,co-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - (CH2)n - X in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder b) ein 1,1' - Alkylen - bis - (4 - aminochinolinhalogenid) der allgemeinen Formel worin R' und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem a,cu-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - R - X in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Wie bei dem Verfahren des Hauptpatents kann die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer geringen Menge Natriumjodid durchgeführt werden.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren kann in an sich bekannter Weise vorgenommen werden, indem man z. B. ein a,a)-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - R - X mit einem gegebenenfalls N-substituierten 4-Aminochinolin im Molverhältnis 1 : 2 umsetzt. Daneben besteht jedoch auch die Möglichkeit, zu der gleichen Ausgangsverbindung dadurch zu gelangen, daß man ein 4-Chlorchinolin mit einem a,co-Diaminoalkan, dessen Aminogruppen gegebenenfalls mit dem Rest R' substituiert sein können, umsetzt. Die Herstellung des Ausgangsmaterials für die erfindungsgemäße Reaktion soll jedoch nicht Gegenstand des Schutzrechtes sein, wenn auch diese Stufe in einigen der folgenden Beispiele, die zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens dienen sollen, enthalten ist, da es sich bei den Ausgangsstoffen für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens jeweils um neue Substanzen handelt.
Beispiel 1,1'-Dekamethylen-N4,N4'-dekamethylenbis-(4-aminochinoliniumjodid) Man löst 3,5 g 1,10-Diaminodecan in 22 g Phenol, fügt 6,5 g 4-Chlorchinolin hinzu und erhitzt im Ölbad auf 150°C. Dann läßt man auf 135'C abkühlen und hält diese Temperatur 2 Stunden. Nach beendeter Reaktion fügt man bei Raumtemperatur etwa 40m1 Äther zum Reaktionsgemisch, verrührt innig, dekantiert und erneuert den Äther mehrmals. Schließlich nutscht man ab und trocknet den Niederschlag im Vakuumtrockenschrank.
Das so erhaltene Hydrochlorid löst man in 30 ml heißem Methanol, alkalisiert heiß mit konzentrierter Natronlauge, nutscht nach dem Erkalten ab und wäscht den Niederschlag gründlich mit destilliertem Wasser, danach mit wenig Aceton und Äther. Das erhaltene N,N'-Bis-[chinolyl-(4)]-1,10-diaminodecan hinterbleibt als feinkristallines, farbloses Pulver; F. 159°C.
2,13 g der so erhaltenen Bis-chinoliniumverbindung werden zusammen mit 1,97 g 1,10-Dijoddecan und 50m1 Butanol unter Rühren 350 Stunden auf 80°C erhitzt. Danach läßt man abkühlen und verrührt mit Äther. Hierbei fällt zunächst ein schmieriger Niederschlag an, der nach wiederholtem Verreiben mit Äther fest wird. Der Festkörper wird vom Lösungsmittel getrennt und im Vakuumexsikkator getrocknet; F. 107°C (Zersetzung); Ausbeute: 3,5 g.

Claims

Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von antibakteriell wirksamen N4,N4' - Alkylen - 1,1' - alkylen - bis-(4-aminochinolinium-halogeniden) der allgemeinen Formel worin Reinen gegebenenfalls verzweigten Alkylenrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen in gerader Kette, R' ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest, n eine ganze Zahl von 4 bis 12 und X) ein Halogenion bedeutet, nach Patent 1118208. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) ein N4,N4' - Alkylen -bis - (4 - aminochinolin) der allgemeinen Formel worin die Reste R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem cx,w-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - (CH2)n - X in einem inerten Lösungsmittel umsetzt oder b) ein 1,1'-Alkylen-bis-(4-aminochinoliniumhalogenid) der allgemeinen Formel worin R' und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem a,w-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel X - R - X in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart einer geringen Menge Natriumjodid durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften Britische Patentschrift Nr. 745 956.