DE1164393B

DE1164393B - Verfahren zur Herstellung von 4, 4'-disubstituierten Diphenylsulfonen

Info

Publication number: DE1164393B
Application number: DEC22003A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Lambert Hoenen; Dr Hans Loeschner; Dipl-Chem Dr Heinrich Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1960-07-26
Filing date: 1960-07-26
Publication date: 1964-03-05
Also published as: US3165510A; GB973900A; FR1489M

Description

Verfahren zur Herstellung von 4,4'-disubstituierten Diphenylsulfonen Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 4,4'- disubstituierten Diphenylsulfonen der allgemeinen Formel worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für einen wenigstens in p-Stellung substituierten Phenylrest oder für einen y-Pyridylrest stehen und K und Y gleich oder verschieden sind und für ein ,auerstoff- oder ein Schwefelatom stehen.
Die neuen Verbindungen besitzen eine ausgeprägte Wirkung bei Virusinfektionen. So überlebten nach oraler Verabreichung von täglich 2,5 mg 4,4'-Bis-(p-oxyphenylureido)-diphenylsulfon pro 20 g Maus für 5 Tage von intranasal mit Infiuenza-A-Virus vom Stamm PR 8 infizierten Mäusen mehr als 500/0 die Infektion, während alle unbehandelten Kontrolltiere nach etwa 9 Tagen an der Infektion zugrunde gegangen waren. Diese chemotherapeutischen Eigenschaften sind auch deshalb besonders beachtenswert, weil die Substanzen nur sehr wenig toxisch sind.
So beträgt die DL50 für das 4,4'-Bis-(p-oxyphenylureido)-diphenylsulfon nach oraler Verabreichung mehr als 100 mg pro 20 g Maus. Ähnliche Resultate wie die vorstehend beschriebenen wurden z. B. auch mit 4,4' - Bis - - pyridylureido) - diphenylsulfon, 4,4' - Bis - (p - mercaptophenylureido) - diphenylsulfon, 4,4'-Bis-(p-sulfonamidophenylureido)-diphenylsulfon erhalten.
Es sind zwar schon Substanzen beschrieben worden, die gegenüber Viren, insbesondere auch Influenzaviren, wirksam sind, jedoch weisen diese Substanzen im Vergleich zu den erfindungsgemäß erhaltenen wesentliche Nachteile auf. Beispielsweise wirkt bei der mit Influenza-A-Virus Stamm PR 8 infizierten Maus die levo-3-(o-Chlorbenzyl)-4-oxo-3-phenylcapronsäure gut bei Verabreichung einer Tagesdosis vo'n 10 mg pro 20 g Maus, jedoch stellt diese Dosis gleichzeitig auch die toxische Grenzdosis dar. Wird die Tagesdosis auf 5 mg pro 20 g Maus reduziert, so ist kein Therapieeffekt mehr zu beobachten. Gegenüber dieser bekannten Substanz zeichnet sich also das oben bereits erwähnte 4,4'-Bis- (p-oxyphenylureido)-diphenylsulfon dadurch aus, daß bei der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung die wirksame Tagesdosis und die Toxizität erheblich kleiner, der therapeutische Index also vielfach höher ist.
Auch vom l-Morpholinobiguanid ist bekannt, daß diese Verbindung gegenüber Influenzaviren wirksam ist. Mit dieser bekannten Substanz ist es aber nicht möglich, intracerebral mit Vacciniaviren infizierte Mäuse zu heilen. Demgegenüber werden von derart infizierten Tieren durch intraperitoneale Verabreichung von nur 1 mg pro 20 g Maus für 4 Tage 4,4' - Bis - (p - oxyphenylureido) - diphenylsulfon 30°/0 der Tiere geheilt. Daraus ergibt sich, daß das erfindungsgemäß erhaltene Produkt ein breiteres Wirkungsspektrum als die bekannte Verbindung besitzt.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel R1-NH2 II worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, nach an sich bekannten Verfahren mit einer Verbindung der Formel worin X die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat und R3 für die Gruppe - NCY oder für die Gruppe worin Y und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, steht, oder mit einer Verbindung der Formel worin X die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat und Z für einen Arylrest und R4 für die Gruppe oder für die Gruppe worin Y, Z und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, steht, oder mit einer Verbindung der Formel worin X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, Hal für ein Halogenatom und R5 für ein Halogenatom oder für die Gruppe - NH - R2, worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat, steht, vorzugsweise durch Erhitzen in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels umsetzt.
Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel V erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Stoffes wie z. B. einer anorganischen oder organischen Base, eines Alkalicarbonates usw.
Die neuen Produkte können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R6 für ein Wasserstoffatom oder für die Gruppe worin Y und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, steht, mit einer Verbindung der Formel R1 - NCX VII worin R1 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, oder mit einer Verbindung der Formel worin R1 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z für einen Arylrest steht, oder mit einer Verbindung der Formel worin R1 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Hal für ein Halogenatom steht, nach an sich bekannten Verfahren bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels umsetzt. Die Reaktion der Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der rormel IX läßt sich besonders gut in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie z. B. eines Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, einer anorganischen Base, eines Alkalicarbonates, eines Alkaliacetates usw., durchführen.
Schließlich kann man Verbindungen der Formel I, in denen X = Y = O ist, auch dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der Formel worin R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, oder das von einer solchen Verbindung abgeleitete Sulfoxyd nach an sich bekanntem Verfahren durch Oxydation mit einem Alkalipermanganat, Wasserstoffperoxyd oder mit Chrom(VI)-oxyd in das Sulfon der allgemeinen Formel 1 (X = Y = O) überführt. Diese Oxydation wird zweckmäßig in saurer Lösung durchgeführt, jedoch kann sie bei Verwendung eines Alkalipermanganates oder von Wasserstoffperoxyd auch in alkalischer Lösung oder unter Verwendung einer tertiären organischen Base, wie z. B. Pyridin, durchgeführt werden.
Beispiel 1 Eine Lösung von 10,9 g p-Aminophenol in 370 ccm trockenem Dioxan, die sich in einem mit Rührer und Rückflußkühler versehenen Dreihalskolben befindet, wird auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird unter gutem Rühren eine Lösung von 12,4g Diphenylsulfon-4,4'-diisocyanat in 370 ccm trockenem Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde auf dem Wasserbad erhitzt und dann einige Zeit stehengelassen. Dabei kristallisiert das 4,4'-Bis-(p-oxyphenylureido)-diphenylsulfon aus. Das Produkt wird in wenig Isopropanol unter Erwärmen gelöst, mit Kohie behandelt, und dann wird das Filtrat mit Äther versetzt. Das dabei erhaltene kristalline Produkt schmilzt bei 188 bis 1900C. Die Ausbeute beträgt 84,8°lo der Theorie.
Nach dem gleichen Verfahren wurde das Diphenylsulfon-4,4'-diisocyanat mit weiteren, wenigstens in 4-Stellung substituierten Anilinen umgesetzt.
Dabei wurden folgende Verbindungen erhalten: a) Aus asymm. m - Xylidin das 4,4' - Bis-(o,p-dimethylphenylureido)-diphenylsulfon vom Schmelzpunkt 255 bis 257"C in einer Ausbeute von 710/0 der Theorie; b) aus p-Aminosalicylsäure das 4,4'-Bis-(m-oxyp-carboxyphenylureido)-diphenylsulfon in einer Ausbeute von 75,60/0 der Theorie; Fp. 210°C; c) aus Sulfanilamid das 4,4'-Bis-(p-sulfonamidophenylureido)-diphenylsulfon in einer Ausbeute von 73,20/0 der Theorie; Fp. 224"C (unter Zersetzung); d) aus p-Nitroanilin das 4,4'-Bis-(p-nitrophenylureido)-diphenylsulfon in einer Ausbeute von 81,9D/o der Theorie; Fp. 166"C (unter Zersetzung); e) aus p-Aminothiophenol das 4,4'-Bis-(p-mercaptophenylureido) - diphenylsulfon. Ausbeute 840/0 der Theorie; Fp. 207 bis 209"C.
Beispiel 2 Man verfährt wie im Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 9,4 g y-Aminopyridin an Stelle des p-Aminophenols, und erhält so in einer Ausbeute von 76,30/0 das 4,4'-Bis-(y-pyridylureido)-diphenylsulfon mit dem Schmelzpunkt 188"C.
Beispiel 3 Eine Lösung von 18,8 g 3,4-Dichlorphenylisocyanat in 150ml trockenem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 12,4 g 4,4'-Diaminodiphenylsulfon in 100 ccm trockenem Tetrahydrofuran versetzt.
Nachdem das Reaktionsgemisch 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt wurde, wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand wird unter Erwärmen in Athylenglycolmonoäthyläther gelöst, und diese Lösung wird dann mit Diäthyläther versetzt. Nach einiger Zeit wird das 4,4'-Bis-(m,p-dichlorphenylureido)-diphenylsulfon abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 770/0 der Theorie; Schmelzpunkt 258 bis 259"C.
Beispiel 4 Eine Lösung von 12,4 g 4,4'-Diaminodiphenylsulfon in 150 ccm trockenem Dioxan wird mit 20,7 g p-(n-Butoxy)-phenylsenföl versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 5 Stunden unter Rückfluß zum gelinden Sieden erhitzt. Nach Behandeln mit Aktivkohle wird aus dem Filtrat das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand wird mit heißem Isopropanol extrahiert. Aus dem so erhaltenen Extrakt kristallisiert beim Erkalten das 4,4'-Bis-(p,n-Butoxyphenylthioureido)-diphenylsulfon in einer Ausbeute von 53,80/0 der Theorie aus. Schmelzpunkt 156°C.
Nach dem gleichen Verfahren wurde das 4,4'-Diaminodiphenylsulfon mit substituierten Phenylisothiocyanaten umgesetzt. Hierbei wurde aus p-Oxyphenylisothiocyanat das 4,4'-Bis-(p-oxyphenylthio ureido)-diphenylsulfon in einer Ausbeute von 69,80k der Theorie erhalten. Fp. 129"C (unter Zersetzung).
Beispiel 5 Eine Lösung von 25,5 g p-Chloranilin in 200 ml Dioxan wird unter Rühren mit 37,3 g Diphenylsulfon-4,4'-dicarbaminsäuredichlorid in 150 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 1 Stunde auf dem Wasserbad erwärmt. Der beim Erkalten auskristallisierende Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält so das 4,4'-Bis-(p-chlorphenylureido)-diphenylsulfon in einer Ausbeute von 81,20k der Theorie. Fp. 245 bis 246"C.

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von 4,4'-disubstituierten Diphenylsulfonen der allgemeinen Formel worin R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für einen wenigstens in p-Stellung substituierten Phenylrest oder für einen y-Pyridylrest stehen und X und Y gleich oder verschieden sind und für ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 1. eine Verbindung der Formel R1-NH2 II worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, nach an sich bekannten Verfahren a) mit einer Verbindung der Formel worin X die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat und R3 für die Gruppe - NCY oder für die Gruppe worin Y und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, steht, oder b) mit einer Verbindung der Formel worin X die gleiche Bedeutung wie in FormelI hat und Z für einen Arylrest und R4 für die Gruppe oder für die Gruppe worin Y, Z und R2 die gleiche Bedeutung wie oben haben, steht, oder c) mit einer Verbindung der Formel worin X und Y die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, Hal für ein Halogenatom und R5 für ein Halogenatom oder für die Gruppe - NH - R2, worin R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 hat, steht, vorzugsweise durch Erhitzen in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsmittels umsetzt oder 2. eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Rg für ein Wasserstoffatom oder für die Gruppe worin Y und R2 die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, steht, a) mit einer Verbindung der Formel R1 - NCX VII worin R1 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben, oder b) mit einer Verbindung der Formel worin R1 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z für einen Arylrest steht c) mit einer Verbindung der Formel worin R1 und X die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben und Hal für ein Halogenatom steht nach an sich bekannten Verfahren bei erhöhter Temperatur. vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungs- oder Suspensionsm ittels umsetzt oder 3. eine Verbindung der Formel worin R1 und R die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 haben. oder das von einer solchen Verbindung abgeleitete Sulfoxyd nach an sich bekanntem Verfahren durch Oxydation mit einem Alkalipermanganat, Wasserstoffperoxyd oder mit Chrom(VI)-oxyd in das Sulfon der allgemeinen Formel I (X = Y = O) überführt.

In Betracht gezogene Druckschriften: Farmaco Ed. Sci., 14 (1959), S. 358.