DE1670230A1

DE1670230A1 - Neues Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacycloalkenen(2)

Info

Publication number: DE1670230A1
Application number: DE19671670230
Authority: DE
Inventors: Staehle Dr Helmut; Koeppe Dr Herbert; Zeile Prof Dr Karl; Dr Werner Kummer
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1967-05-26
Filing date: 1967-05-26
Publication date: 1971-01-21
Also published as: ES352378A1; CH500199A; FR1566035A; SE366313B; NL6806606A

Description

Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assmann 1670230 Dr. R. Krcnfysberger Dipl. PHy-. R. :b!zbauer . '. - . Mönchen 2_f Bräühauairaif· 4/lü

Case I/883 (269)
Dr.Ve/Rö

C-H. BOEHRINGER SOHN, INGELHRIM AM RH^IN

Neues Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,5-Diazacycloalkenen(2)

Aus dem belgischen Patent 623 305 ist es bereits bekannt, 2-Arylamino-l,2-ciia,zacycloalkene(2) durch Erhitzen von Arylisothiuroniumsalzen zusammen mit Alkylendiaminen ohne

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Anwendung eines Lösungsmittels auf Temperaturen zwischen 100 - 200⁰C, vorzugsweise 140 - l8o°C darzustellen. Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten und ermöglichte erstmals die Synthese der als Heilmittel besonders wertvollen 2-(2,6-disubstituierten phenyl)-amino-1,J-diazacyclopentene(2) besonders des wertvollen blutdrucksenkenden Wirkstoffs 2-(2,6-Dichlorphenyl)-amino-1,2-diazacyclopenten(2).

Bei diesem Verfahren ist es jedoch notwendig, zunächst das jeweilige Arylfeοthiuroniumsalζ ausgehend von einem entsprechend substituierten Anilin darzustellen. Die mehrfach substituierten Aniline sind jedoch zum großen Teil nur auf Umwegen zugänglich, da es infolge der Anwesenheit der empfindlichen primären Aminogruppe im Molekül meist nicht möglich ist, ohne vorherigen Schutz dieser Gruppe weitere Substituenten und insbesondere Halogenatome, in das Molekül einzuführen.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke phenylsubstituierten 1,3-Diazacycloalkenen(2) der allgemeinen Formel

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-Z-/ fc

•ζ-// (CH₂ )_n ir

in der Z eine der zweiwertigen Gruppen
oder -NH—fCHp-V (m = 1 oder 2), η eine der ganzen Zahlen 2 oder 3* X ein Halogenatom und R₁-sowie Rp (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff, eine niedere Alkyl-
oder Alkoxygruppe, eine Nitrilgruppe und/oder eine Trifluormethylgruppe oder vorzugsweise ein Halogenatom bedeutet.

Es wurde gefunden, daß sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in einfacher Weise dadurch herstellen lassen, daß man in den Phenylkern von Verbindungen der allgemeinen Formel

II

in der Z und η die obengenannten Bedeutungen haben und

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-■ή. -

R, und PL die für R, und Rp genannten Bedeutungen haben, jedoch von X verschieden sind, ein oder mehrere Halogenatome einführt.

Diese Substituenteneinführung kann unter Bedingungen erfolgen, -wie sie für die Halogenierung von Phenolen gebräuchlich sind. Sie gelingt besonders glatt durch Einwirkung von ' Verbindungen bzw. Verbindungsgemischen die in situ aktives Chlor entwickeln, wie etwa das Gemisch aus konzentrierter wäßriger Halogenwasserstoffsäure und einem Oxidationsmittel wie j50 ^iges wäßriges Wasserstoffperoxid. Der Eintritt des neuen Substituenten erfolgt dabei in der Regel an derselben Stelle, an der er bei einem entsprechend substituierten Phenol ebenfalls erfolgt.

Halogenierungen an in 2-Stellung über eine stickstoffhaltige Brücke arylsubstituierten I,j5-Diazacycloalkenen(2) sind bisher in der Literatur nicht bekannt geworden.. Es ist daher durchaus überraschend und war nicht vorherzusagen, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I auf diesem Wege in guten Ausbeuten darstellbar sind, zumal da unter den energischen Bedingungen einer Halogenierung, eine Aufspaltung des 1,3-Diazacycloalken(2)rings zu befürchten war. überdies gelingt es nach dem anmeldungsgemäßen Verfahren, auch solche Verbindungen in guter Ausbeute darzustellen, die nach dem bekannten Isothiuroniumsalz-Verfahren nur sehr schlecht zugänglich sind, wie beispielsweise das 2- (2-Chlor-4-cyanophenyl) -amino-1, j5-diazacyclopenten(2).

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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

Beispiel 1 2-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-amino--l,3-diazacyclopenten(2)

a) Herstellung des Ausgangsmaterials 2-(4-Cyanophenyl)-amino-l,3-diazacyclopenten(2) nach dem Isothiuroniumsalz-Verfahren.

11,8 g (0,1MoI) 4-Aminobenzonitril werden zusammen mit 15*2 g (0,2 Mol) Ammoniumrhodanid in einer Mischung aus 13 ecm konzentrierter Salzsäure und 70 ecm HgO 8 Stunden lang im siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird abgesaugt, der rohe Thioharnstoff in verdünnter Sodalösung suspendiert und mit Petroläther 10 Minuten ausgerührt. Nach dem Absaugen erhält man 16,5 g (= 93 % der Theorie) N-(4-Cyanophenyl)-thioharnstoff. Dieser wird zusammen mit 8,3 ml Methyljodid (I50 %) in 70 ml abs. Methanol 1 1/2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Das nach dem Abziehen im Vakuum als Rückstand verbleibende N-(4-Cyanophenyl)-isothiuroniumhydrojodid (Ausbeute quantitativ) wird mit 5,9 ml Äthylendiamin in 80 ml abs. Methanol 16 Stunden lang am Rüclfluß erwärmt· Die hiernach abgeschiedene kristalline Substanz wird abgesaugt und das Piltrat, welches das 2-(4-Cyanophenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten(2) gelöst enthält, nach vorheriger Zugabe von HgO mit 5 η Natronlauge alkalisiert·

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Es scheidet sich sofort die 1,3-Diazacyclopenten(2)-Base kristallin ab, welche abgesaugt, mit H₂O und Petroläther (40 ) gewaschen und getrocknet wird. Ausbeute: 6,5 g' (das entspricht 39Λ % der Theorie). Fp: 244 - 245°C.

b) Halogenierungsstufe

Zu einer Lösung von 3 g (0,013 Mol) 2-(4-Cyanophenyl)-aminol,3-diazacyclopenten(2) vom Pp. 244 - 245° in 20 ecm konzentrierter Salzsäure werden bei 55 - 60° 1,7 g 30 #iges Wasserstoffperoxid unter Rühren zugetropft (Kühlung). Nach dem Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung auf ca. 50 ml mit Wasser verdünnt und mit 5 η Natronlauge alkalisiert. Die sich abscheidende Rohbase wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die weitere Reinigung erfolgt über die Darstellung des Hydrochlorids. Hierzu wird die Base in Methanol unter gleichzeitiger Zugabe von ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion gelöst, die Lösung über Aktivkohle gereinigt und das 2-(2-Chlor-4-cyanophenyl)-aminol,3-diazacyelopenten(2)-hydrochlorid durch portionsweise Zugabe von absolutem Äther fraktioniert kristallisiert. Rs fäl-t in der zweiten Kristallfraktion in elementaranalytisch reiner Form vom Fp. 247 - 25O⁰C an. Ausbeute: 1,0 g.

Beispiel 2 2-(2,4-Dichlorphenyl)-amino-l_J3-diazacyclopenten(2)

Zu einer Lösung von 5,25 g (0,027 Mol) 2-(4-Chlorphenyl)-amino-l,3-diazacyclopenten(2) in 40 ecm konzentrierter Salzsäure läßt man bei einer Temperatur von 45° 3,4 g 30

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Wasserstoffperoxid unter Rühren langsam zutropfen. Hierbei steigt die Temperatur auf 6O° an. Man läßt 1/2 Stunde zwischen 50 und 60° nachrühren und die Reaktionsmischung über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Vom.Ungelösten wird sodann abgesaugt und das FiItrat mit 5 η Natronlauge alkalisiert. Hierbei scheidet sich 2(2,4rDichlorphenyl)-amino-l,j5-diazacyclopenten(2) in reiner Form ab. ^ws wird abgesaugt, mit HpO. gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4,8 g (77*8 % der Theorie), Fp: 136 - I38⁰.

Das aus der ätherischen Lösung der I,j5-Diazacyclopenten(2)-Base mit ätherischer Salzsäure ausgefällte Hydrochlorid zeigt denselben Fp. wie authentisches Material und im Misch-Fp. keine Depression (210 - 212°). Auch im Dünnschicht-Chromatoerramm (Kieselgel G, Schiittiers Reagenz) ist das so erhaltene Material mit nach dem Isothiuroniumsalz-Verfahren erhaltenen 2-(2,4-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten(2) in zahlreichen Lösungsmittelsystemen identisch und vollkommen rein.

Beispjät 3

2-(^-Brom^-chlorphenyl)-amino-1, 3-diazacyclopenten(2)

6,4 g (0,027 Mol) 2-(4-Bromphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten(2), gelöst in 40 ml konzentrierter HCl, werden bei 55 - 60° langsam mit 5,4 g JO #iicem Wasserstoffperoxid (110 %) unter Rühren versetzt. Nach dem Stehen der ent-

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standenen gelben Reaktionslösung über Nacht bei Raumtemperatur wird mit dem gleichen Volumen Wasser verdünnt und abfiltriert. Das Piltrat wird hierauf solange mit NaOH versetzt, bis gerade ein pH von 7 bestehen bleibt. Die sich hierbei abscheidende gelbe, schmierige Substanz wird abgesaugt und das Piltrat nunmehr mit 5 η Natronlauge alkalisiert. 2-(4-Brom-2-chlorphenyl)-amino-l,;5-diazacyclopenten(2) fällt sodann in'reiner, weißer Form in einer Ausbeute von 5,1 g (das entspricht 69 % der Theorie) an. Fp. 146°. Das Hydrochlorid hat einen Fp. von 201 - 2OJ⁰. Der Misch-Fp. mit authentischem Material ist ebenfalls 201 - 205°. Im Dünnschfoht-Chromatogramm (Kieselgel G, Schüttlers Reaeenz) erweist es sich als vollkommen rein und in verschiedenen Lösungsmittelsysthemen identisch mit nach dem Isothiuroniumsalz-Verfahren gewonnenen 2-(4-B^rom-2-chlorphenyl)-amino-1,5-diazacyclopenten(2).

Beispiel 4
w 2-(2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten(2)

Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0057 Mol) 2-(4-Methylphenyl)-amino-l,5-diazacyclopente.n(2) in 8,5 ml konzentrierter Salzsäure werden unter Rühren 0,7 ml JO $is:es Wasserstoffperoxid derart zugetropft, daß eine Temperatur von 55-60° bestehen bldbt. Man rührt 1/2 Stunde bei derselben Temperatur nach und verdünnt nach dem F.rkalten mit Wasser (1:1). Nach Reinigen über Aktivkohle wird das gelbe Filtrat mit 2 η NaOH alkalisiert und der ausgefallene Niederschlag (0,4 g) abfiltriert. Die Fällung enthält reines 2-(2-Chlor-4-methylphenyl)-amino-1,jj-diazacyciopenten(2), das wie in den vorhergehenden Beispielen identifiziert

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wurde. /9

Claims

Pa tentansprüche

1«) Neues Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacyclopenten(2) der allgemeinen Formel

in der Z eine der zweiwertigen Gruppen 4NHV-, -fCHp^---NH oder NH -4CH₂-^_n (m = 1 oder 2), η eine der ganzen Zahlen 2 oder 3, X ein Halogenatom und FL sowie R₂ (die gleich oder verschieden sein können) Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe und/oder eine Trifluormethylgruppe oder vorzugsweise ein Halogenatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

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in der Z und η die obengenannten Bedeutungen haben und FU und R^ die für R₁ und R₂ genannten Bedeutungen haben, jedoch

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von X verschieden sind, in für entsprechend substituierte Phenole gebräuchlicher Weise halogeniert.
2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Verbindungen oder Verbindungsgemische wählt, die in situ aktives Chlor entwickeln.

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