DE2119724B2

DE2119724B2 - Verfahren zur herstellung einer halogensubstituierten benzoesaeure

Info

Publication number: DE2119724B2
Application number: DE19712119724
Authority: DE
Inventors: Hiromu Tokio; Shibata Kenyu Kawasaki Kanagawa; Mori (Japan)
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-04-24
Filing date: 1971-04-22
Publication date: 1976-04-29
Also published as: DE2119724A1; CA945564A; FR2093454A5; GB1353331A

Description

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NH₁

in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt, einer Chorierung bzw. einer Bromierung mit einem N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureimid unterwirft

gensäureamia oaer cm ivua»i[WBouiwiuiu. ua* Reagens kann ein N-Halogencarbonsäureamid der allgemeinen Formel

R₁ - CONHX (III)

in der X ein Chlor- oder Bromatom und Ri eine Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel R2 CONHX bedeutet, worin R2 eine Alkylengruppe ist. Ferner kann das Reagens ein N-Halogencarbonsäureimid der allgemeinen Formel

CO

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer halogensubstituierten Benzoesäure der allgemei nen Formel I

COOH

in der A eine Alkylgruppe und X Chlor oder Brom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel II

COOH

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in der A die oben angegebene Bedeutung besitzt einer Chlorierung bzw. einer Bromierung mit einem N-Halogensäureamid oder N-Halogensäureimid unterwirft

Es war bekannt daß Chlorierungen mit N-Chlorsuccinimid mit ungeschützten aromatischen Aminen durchgeführt werden können (vgl. J. Org. chem, Bd. 29, 1964, S. 3390 bis 3393). Es war jedoch völlig überraschend, daß, wenn die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwendete 2-Alkoxy-4-aminobeBj»e*äure am Kern halogeniert wird, die Halogenierung selektiv in der 5-Stellung des Benzolkerns unter Erzielung von hohen Ausbeuten erfolgt

Wie vorstehend festgestellt war die Halogenierung

NX

co

sein, in der Ra eine Alkylengruppe, eine Alkenylengruppe oder eine Phenylengruppe bedeutet wobei die beiden Carbonylgruppen an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind.

Beispiele für solche Reagenzien sind N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, N-Chlorpropionamid, N₁N'-Dichlorsuccinamid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlormaleimid und N-Chloφhthalimid. Bekanntlich haben diese Reagenzien den Vorteil daß sie eine Halogenierung am Benzolring bewirken, ohne daß dabei irgendeine Nebenreaktion mit der freien Aminogruppe des Ausgangsmaterials auftritt Die Art des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels ist nicht besonders kritisch. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Benzol Chloroform, Aceton, Dioxan, Pyridin Essigsäure, Methanol und Äthanol. Die Reaktionsbedingungen unterliegen ebenfalls keinen besonderen Beschränkungen. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittel durchgeführt

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen der nachfolgend angegebenen allgemeinen Formel

COOH

in der X und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sind wertvolle Verbindungen zur Herstellung

von Verbindungen der nachfolgend angegebenen Formel, die analgetische, antikonvulsive, sedative, anaesthetische und antiemetische Aktivitäten haben

CONH-R₄-N

(IV)

hierin bedeutet: R4 eine Alkylengruppe, Rs und R6 Alkylgruppen, und X und A besitzen die vorstehend angegebene Bedeutung. Ein wichtiger Vertreter hierfür ist Paspertin, eine Verbindung der oben angegebenen Formel IV, in der R* -CH2CH2-, Rs und Re jeweils - C2H5, X - Cl und A - CH3 bedeutet
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde 3 Stunden mit 10 ml Dioxan und 0,84 g N-Chlorsuccinimid unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; er ergab 036 g schwach gelber, nadeiförmiger Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 202⁰C. Die Ausbeute betrug 80%. Das folgende kernmagnetische Resonanzspektrum (NMR-Spektrum) zeigte, daß das Produkt aus 5-Chlor-4-amino-2-methoxybenzoesäure bestand.

NMR-Spektrum [aufgenommen in einer (CD3)aSO-Lösung]: <J 3,73. (3H, Singulett), 6,43 (IH, Singulett), 7,58 (lH.Sigulett).

Beispiel 2

1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurde mit 10 ml Methanol und 0,84 g N-Chlorsuccinimid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt Nach Kühlung auf Raumtemperatur fielen nadeiförmige Kristalle aus. Die Ausfällung wurde durch Filtration abgetrennt und getrocknet Es wurden dabei 033 g reine 5-Chlor-4-amino-2-methoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 202° C erhalten.

Beispiel 3

1,00 g 4-Amino-methoxybenzoesäure wurde während ίο 3 Stunden mit 10 ml Tetrahydrofuran und 0,84 g N-Chlorsuccinimid unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt Eine verdünnte Natriumchloridlösung wurde dem Rückstand zugegeben und die Suspension wurde 30 min gerührt Die Ausfällung wurde durch Filtration gesammelt, mit einer kleinen Menge Wasser gewaschen und getrocknet; 1,055 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 202⁰C wurden erhalten. Die Ausbeute betrug 87,5%. Das NMR-Spektrum des so erhaltenen weißen Pulvers zeigte, daß es aus 2-Methoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure bestand und frei von Verunreinigungen war.

Beispiel 4

1,0 g 4-Amino-2-methoxybenzoesäure wurden in 10 ml Methanol suspendiert, und es wurde 1,0 g N-Bromacetamid zugegebea Die Umsetzung trat unter Schäumen ein, und es wurde eine vollständige Lösung gebildet Beim Stehenlassen der Lösung fielen Kristalle aus. Nach 1 stündigem Stehenlassen wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, und man erhielt 0,891 g 5-Brom-4-amino-2-methoxybenzoesäure. Das Filtrat wurde eingeengt, stehengelassen und lieferte weitere 137 mg des Produktes. Das Produkt war frei von Verunreinigungen und hatte einen Schmelzpunkt von 189 bis 19O⁰C.

NMR-Spektmm [gemessen in einer (CD3)2SO-Lösung]: 0 3,74. (3H, Singulett), 645 (IH, Singulett), 7,73 (IH, Singulett).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung einer halogensubstituierten Benzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

NH,

in der A eine Alkylgruppe und X Chlor oder Brom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, üau man eine substituierte Benzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

des oben definierten Ausgangsmaterials der Formel Il bisher nicht bekannt Das dabei erhältliche Produkt, ein S-Halogen^-aminosalicylsäurederivat, kann nach dem Verfahren der Erfindung in hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit erhalten werden, ohne daß irgendeine Nebenreaktion auftritt Sowohl die Durchführung der Umsetzung als auch die Handhabung der Reaktanten ist besonders einfach.

In der durch die allgemeinen Formeln I und II dargestellten substituierten Benzoesäuren bedeutet die Gruppe A eine Alkylgruppe mit nicht mehrmals 4 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-oder Butylgruppe.

Beispiele für Ausgangsmatenalien entsprechend der Formel II sind 2-Methoxy-4-aminobenzoesäure und 2-Äthoxy-4-aminobenzoesäure. Diese Verbindungen sind bekannte Substanzen. Bei dem bei der Kernhalogenierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Reagens handelt es sich um ein N-HaIogensäureamid oder ein N-Halogensäureimid. Das

IO