DE1184344B - Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten

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DE1184344B
DE1184344B DEO9400A DEO0009400A DE1184344B DE 1184344 B DE1184344 B DE 1184344B DE O9400 A DEO9400 A DE O9400A DE O0009400 A DEO0009400 A DE O0009400A DE 1184344 B DE1184344 B DE 1184344B
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isoquinoline
isoquinoline derivatives
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Pending
Application number
DEO9400A
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English (en)
Inventor
Gyula Bulcsu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Orgamol AG
Original Assignee
Orgamol AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Internat. Kl.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ-1/20
1184 344
O9400IVd/12p
4. Mai 1963
31. Dezember 1964
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von Isochinolinderivaten und dient insbesondere zur Herstellung von papaverinähnlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I
R3-O
R3-O
Bei den bisher bekannten Verfahren wurden entweder 2-(N-Acylamido)-l-(subst.aryl)-l-hydroxy-alkane oder deren Äthylderivate der ringschließenden Kondensation mittels Phosphoroxychlorid oder Phosphorpentoxyd unterworfen (französische Patentschrift 719 638; deutsche Patentschrift 556 709; Bulletin, 1949, S. 884 bis 890; J. Am. Chem. Soc, 77, S. 3529 bis 3533 [1955]).
Es wurde nun gefunden, daß man mit vorzüglicher Ausbeute zu den gewünschten Isochinolinverbindungen gelangen kann, wenn man einen Acylamidoalkanolester der allgemeinen Formel II
(H)
worin Ri eine gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxylgruppen oder Halogenatome substituierte Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen und R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder beide R3 zusammen eine Methylengruppe bedeuten, in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure einige Stunden auf 60 bis 1400C erhitzt.
Überraschenderweise führt die Kondensationsreaktion der Acylamidoalkanolester der allgemeinen Formel II nicht zu den erwarteten 4-Acyloxy-3,4-dihydroisochinolinderivaten, sondern liefert unter Abspaltung eines Moleküls von Säure (von der O-Acylgruppe) das gewünschte Isochinolinderivat. Diese
Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten
Anmelder:
Orgamol S. A., Evionnaz (Schweiz)
Vertreter:
Dr.-Ing. A. van der Werth,
Hamburg-Harburg 1, Wilstorfer Str. 32,
und Dr. F. Lederer, München 8, Patentanwälte
Als Erfinder benannt:
Gyula Bulcsu, La Tour-de-Peilz (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 16. Juni 1962 (7317)
interessante Abspaltung ist von hoher praktischer Bedeutung und war nicht voraussehbar, weil die Esterbindungen in wasserfreiem Medium gegenüber sauren Kondensationsmitteln sehr widerstandsfähig sind.
Zweckmäßig verfahrt man bei dem neuen Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaien folgenderweise:
Die Acylamidoalkanolester der allgemeinen Formel II werden in indifferenten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Benzol, Xylol, mit Phosphorpentoxyd, Phosphoroxychlorid oder Polyphosphorsäure bei einer Temperatur von 60 bis 1400C behandelt. Das resultierende Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet und das gebildete Isochinolinderivat in Form seiner salzsauren oder schwefelsauren Salze isoliert. Neben dem gebildeten Isochinolinkörper wird die bei der Kondensation abgespaltete Säure (O-Acylgruppe) zurückgewonnen. Das neue Verfahren zeigt wesentliche Vorteile gegenüber den bisher bekannten Verfahren, vor allem wegen der hohen Ausbeute, die mit ihm erreicht werden kann, ferner infolge des Ausbleibens von unerwünschten, harzigen Nebenprodukten, welche die Kondensationsreaktion der Acylaminoalkanole oder deren Ätherderivate immer begleiten und die Reinigung des Endproduktes erschweren.
Das Wesen des neuen Verfahrens in seinen Einzelheiten wird durch folgendes Beispiel veranschaulicht:
409 760/388
Beispiel
217 g 1 -(3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-(phenylacetamido)-butanol-l-phenylacetat (0,47 Mol) wurden in 1300 ml Xylol mit 145 g Phosphoroxychlorid bei 5 100 bis 1050C gerührt. Nach einigen Stunden, als die Entwicklung des Salzsäuregases aufgehört hat, wurde die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und in der Kälte gerührt, bis die Kristallisation beendet war. Nach dem Filtrieren wurden 144 g (89%) vom gebildeten l-Benzyl-oJ-dimethoxy-S-methyl-isochinolinchlorhydrat in Form von gelblichen Kristallen gewonnen, die bei 198 bis 202 0C unter Zersetzung schmolzen. Aus den abgetrennten wässerigen Mutterlaugen wurde der Rest der gebildeten Isochinolinbase nach Behandeln mit Ammoniak und Extraktion mit Äther erhalten, welche man über das schwerlösliche und gut kristallisierbare saure Sulfat isolierte. Das Salz stellte ein gelbliches Kristallpulver dar, das bei 239 bis 2430C schmolz und 21 g wog (ll°/o). Damit war die Ausbeute an rohem Isochinolinsalz nahezu theoretisch. Das rohe salzsaure Salz gab nach Umkristallisieren aus 96%igem Äthanol weiße, glänzende Prismen, die bei 208 bis 2100C unter Zersetzung schmolzen (unkorrigiert). Das schwefelsaure Salz wurde aus Wasser kristallisiert und ebenfalls als weißes kristallines Produkt isoliert, welches bei 248 bis 2500C schmolz (unkorrigiert). Die chemische Formel des neuen Produktes wurde durch Elementaranalyse bestätigt.
Herstellung des Ausgangsmaterials,
für die hier kein Schutz beansprucht wird
166 g (1 Mol) Veratrumaldehyd wurden mit 180 g (2,02 Mol) 1-Nitropropan in 300 ml Methanol, worin vorher 12 g metallisches Natrium aufgelöst worden war, unter Erwärmen auf 45 bis 500C mehrere Stunden lang (8 bis 10 Stunden) gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wurden 155 g von einem weißen, kristallischen Produkt erhalten, welches das l-(3>',4'-Dimethoxyphenyl)-2-nitro-l-butanol darstellte und nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 93 bis 94° C schmolz (unkorrigiert). Die Zusammensetzung wurde durch Elementaranalyse und Infrarotspektrogramm bestätigt.
204 g (0,8 Mol) von obigem Nitroalkohol wurden in 1250 g 44%iger Ameisensäure mit 320 g Zn-Pulver (etwa 4,9At) bei 30 bis 35° C reduziert. Nach Aufarbeiten wurde die Base H3',4'-Dimethoxyphenyl)-2-amino-l-butanol als weißes kristallines Produkt erhalten. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat schmolz es bei 91 bis 93 0C. Die Ausbeute war 168 g, d. h. 93,3% der Theorie.
90 g (0,4 Mol) vom obigen Aminoalkohol wurde in 400 ml Chloroform in Anwesenheit von 95 g (1,2MoI) Pyridin mittels 139 g (0,9 Mol) Phenylessigsäurechlorid bei 45 bis 5O0C zur Reaktion gebracht. Nach Aufarbeitung der Reaktionsmischung wurde ein gelbliches kristallines Produkt isoliert (183,5 g; Theorie: 184,6 g), welches bei 123 bis 125° C schmolz. Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat gab es winzige, weiße Kristalle, die bei bis 131°C schmolzen (unkorrigiert). Die Zusammensetzung des Produktes wurde durch Elementaranalyse bestätigt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I
    worin Ri eine gegebenenfalls durch Alkyl-, Alkoxylgruppen oder Halogenatome substituierte Benzylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit höchstens 3 C-Atomen und Rg eine Methyl- oder Äthylgruppe oder beide Rs zusammen eine Methylengruppe bedeuten, dadurchgekennzeichnet, daß man einen Acylamidoalkanolester der allgemeinen Formel II
    OOC — Ri
    CH-R2
    (Π)
    worin Ri, R2 und R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd oder Polyphosphorsäure einige Stunden auf 60 bis 1400C erhitzt.
    409 760/388 12.64 θ Bundeedruckeret BaUn
DEO9400A 1962-06-16 1963-05-04 Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten Pending DE1184344B (de)

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GB8800397D0 (en) * 1988-01-08 1988-02-10 Sandoz Ltd Improvements in/relating to organic compounds
KR930703259A (ko) * 1990-12-17 1993-11-29 알베르투스 빌헬무스 요아네스 쩨스트라텐 살균성 이소퀴놀린 유도체

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