DE1204220B - Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AcylharnstoffenInfo
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. Cl.:
C 07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25
Nummer: 1204220
Aktenzeichen: T 21732IV b/12 ο
Anmeldetag: 9. März 1962
Auslegetag: 4. November 196-5
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen der Formel
R3 R5
R2\V-x/CO — NH — CO — NH2
R2\V-x/CO — NH — CO — NH2
in der Ri den Methyl- oder Äthylrest, R2 und R3,
die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff-, Chloratome oder Methylreste und R4 und R5
Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten. Erfindungsgemäß werden die
neuen Verbindungen nach zur Herstellung von Acylharnstoffen aus der Literatur bekannten Verfahren
hergestellt (vgl. beispielsweise die deutschen Patentschriften 185 962, 225 710, 249 906, 253 159, 262 048,
263 018, 271 682, 282 097, 283 105, 286 760, 287 001, 347 608, 347 609).
Erfindungsgemäß wird ein Halogenid oder ein symmetrisches oder gemischtes Anhydrid einer
Carbonsäure der Formel
Rs R5
R2
R4
R4
COOH
Ri
Ri
II
in der Ri bis R5 die angegebene Bedeutung besitzen,
mit Harnstoff umgesetzt. Pro Mol des Halogenids bzw. Anhydrids der Säure werden 1 bis 2 Mol Harnstoff
eingesetzt. Die Umsetzung wird gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels und in
Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei Temperaturen
zwischen 50 und 150° C, durchgeführt. Als säurebindendes Mittel können anorganische oder
tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, Pyridin usw., verwendet werden. Im letzteren Fall kann das
säurebindende Mittel gleichzeitig als Lösungsmittel dienen, ansonsten sind die üblichen inerten organischen
Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Äthylenchlorid, Pyridin, Dimethylformamid
u. dgl., geeignet.
An Stelle von Harnstoff können als Reaktionskomponente auch Cyanamid, Thioharnstoff, ein
Urethan oder ein Cyanat, vorzugsweise Mercurocyanat, verwendet werden. Die entstandene Zwischenverbindung
wird auf an sich bekannte Weise durch Oxydation, Hydrolyse oder durch Umsetzung mit
Ammoniak in eine Verbindung der Formel I übergeführt. '
Anmelder:
Die Carbonsäuren der Formel II lassen sich durch Diels-Alder-Reaktion von a-Alkyl-acrylsäuren und
deren Estern mit Butadien oder dessen Chlor- oder Methylderivaten, wie Isopren, Dibutylbutadien, Chloropren,
herstellen. Auf diese Weise werden Verbindungen erhalten, in denen R4 und R5 zusammen
eine Doppelbindung bedeuten; die gesättigter Verbindungen erhält man dann durch kaü. ytisehe
Hydrierung dieser Verbindungen mit Palladium- oder Platinkatalysatoren auf bekannte Weise.
Falls Verbindungen der Formel I erhalten werden, in der R4 und R5 zusammen eine Doppelbindung
bedeuten, so können diese gegebenenfalls auch nachträglich durch katalytische Hydrierung mit Palladium-
oder Platinkatalysator auf an sich bekannte Weise in die entsprechenden gesättigten Verbindungen
übergeführt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Acylharnstoffe besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere
zeichnen sie sich durch eine gute sedative, hypnotische, antikonvulsive und muskelrelaxierende
Wirksamkeit aus; ihre Verträglichkeit ist ausgezeichnet.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe w'rd kein Schutz begehrt.
Beispiel 1
N-(l-Methyl-/l3-tetrahydrobenzoyi)-harnstoff
N-(l-Methyl-/l3-tetrahydrobenzoyi)-harnstoff
15,8 g l-Methyl-zI3-tetrahydrobenzoylchlorid und
9,0 g Harnstoff wurden in 50 ml Pyridin 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden
200 ml Wasser hinzugefügt, die zunächst ölig absetzende
Substanz kristallisiert beim Anreiben und wurde mit Äthanol umgelöst. Ausbeute: 11,3 g;
F.132° C.
509 720M29
Beispiel 2
N-(l-Methyl-4-chlor-zl3-tetrahydrobenzoyl)-hamstofT
N-(l-Methyl-4-chlor-zl3-tetrahydrobenzoyl)-hamstofT
18 g l-Methyl-4-chlor-zl3-tetrahydrobenzoylchlorid
und 12 g Harnstoff wurden in 30 ml Pyridin 3 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann
wurde in 500 ml Wasser eingegossen und, nachdem das abgeschiedene öl entfernt war, mit Methanol
umkristallisiert. Ausbeute: 4,3 g; F. 149°C.
IO
Beispiel 3
N-(l-Methyl-zl3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
N-(l-Methyl-zl3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
4,2 g Cyanamid und 20,2 g Triäthylamin wurden
in 250 ml Benzol gelöst und unter Kühlung langsam mit 15,9 g l-Methyl-zI3-tetrahydrobenzoylchlorid umgesetzt.
Die Mischung wurde noch 30 Minuten lang bei 500C gehalten, dann abgekühlt und filtriert. Das
Filtrat wurde dreimal mit je 50 ml 0,5 n-Salzsäure extrahiert und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wurde mit 100 ml 2n-Salzsäure 30 Minuten lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Die
Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 80 ml Äthanol kristallisiert. Ausbeute:
8,3 g,· F. 133 bis 135°C.
30
35
40
Beispiel 4
N-(I -Methyl-zl 3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
N-(I -Methyl-zl 3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
39,7 g l-Methyl-zl3-tetrahydrobenzoylchlorid wurden
langsam unter Kühlung und Rühren mit 37,4 g Silbercyanat versetzt. Nach beendeter Reaktion wurde
im Vakuum destilliert; man erhielt 35 g 1-Methyl-■d3-tetrahydrobenzoylisocyanat
vom Kp.0,55 mm 46° C.
15 g dieser Substanz wurden in 100 ml Äther gelöst. Unter Kühlung wurde Ammoniak eingeleitet,
wobei sofort ein dicker weißer Niederschlag ausfiel, der abfiltriert und mit Äther gewaschen wurde.
Ausbeute: 7,3 g; F. 134°C.
Beispiels
N-(l-Methyl-zl3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
N-(l-Methyl-zl3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
5,0 g N-(l-Methyl-J3-tetrahydröbenzoyl)-äthylurethan,
erhältlich aus l-Methykd3-tetrahydrobenzoylchlorid
und Äthylurethan oder aus 1-Methyl- A3 - tetrahydrobenzoyl - isocyanat und Äthanol
(F. 83 0C), wurden in 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung mit Ammoniak
gesättigt und 5 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Danach war im Dünnschichtchromatogramm
(Benzol—Aceton 1 : 1) kein Urethan mehr
nachweisbar, dagegen fand man etwa gleiche Mengen Amid und Ureid. Durch fraktionierte Kristallisation
aus Methanol—Wasser konnten 1,3 g N-(I-Methylzl3
- tetrahydrobenzoyl) - harnstoff isoliert werden. F. 134°C.
Rückstand ließen sich durch Kristallisation mit Methanol—Wasser 0,4 g N-(l-Methyl-zl3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
isolieren. F. 133 bis 134°C.
Versuchsbericht
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und
sind hierin ähnlich gebauten bekannten Verbindungen überlegen. So hat sich gezeigt, daß beispielsweise die
erfindungsgemäß erhältliche Verbindung N-(I-Methyl-<d3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
der bekannten Verbindung a-Bromisovaleroylharnstoff hinsichtlich
der sedativen Wirkung deutlich überlegen ist. Folgende Vergleichsversuche wurden durchgeführt.
1. Sedative Wirkung:
Die ED50 wurde in Anlehnung an die Methode von St. Ljungberg, Acta Pharm. Toxic, 14,
S. 96 [1957], bestimmt. Verwendet wurden bei beiden Substanzen zwölf Tiere, die an das
Laufen im Laufrad trainiert worden waren, bestimmt wurde diejenige Dosis, bei der die Umdrehungszahl
des Laufrades gegenüber den Normalwerten um 50% vermindert wurde.
2. Toxizität:
Die LD50, das ist die Menge in mg/kg, die 50% der eingesetzten Tiere tötete, wurde nach der
Methode von Litchfield und W i 1 c ο χ ο η (J. Pharmacol, exp. Therap., 96 [1949], S. 99
bis 133) bestimmt. Verwendet wurden bei jeder der beiden Substanzen vierzig Mäuse.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
Beispiel 6
N-(l-Methyl-/d3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
N-(l-Methyl-/d3-tetrahydrobenzoyl)-harnstoff
5,0g N-(l-Methyl-zI3-tetrahydrobenzoyl)-thioharnstoff,
erhältlich aus l-Methykd3-tetrahydrobenzoylchlorid
und Thioharnstoff oder aus 1-Methyl-/l3-tetrahydrobenzoylsenföl
und Ammoniak (F. 108 bis 1100C), wurden in 150 ml Äthanol mit 25 g
Bleioxyd 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Danach wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Aus dem
60
EDa, | DL50 | |
am | Maus i. p. | |
Laufrad | ||
Maus p.o. | mg/kg | |
mg/kg | ||
N-(l-Methyl-zl3-tetrahydro- | ||
benzoyl)-harnstoff | 1670 | |
gemäß Beispiel 1 | 30 | |
a-Bromisovaleroylharnstoff | 225 | |
(bekannt) | 207 | |
Aus den obigen Ergebnissen geht die überlegene Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindung
hervor.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen der FormelR3 R5NH — CO — NH2in der Ri den Methyl- oder Äthylrest, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Chloratome oder Methylreste und R4 und Rg Wasserstoffatome oder zusammen eine Doppelbindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenid oder ein symme-5 6trisches oder gemischtes Anhydrid einer Carbon- gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebinden-säure der Formel den Mittels und eines inerten organischen Lösungsmittels, bei erhöhten Temperaturen umsetztR3 Rs und daß man, falls als ReaktionskomponenteR \/ /COOH 5 Cyanamid, Thioharnstoff, ein Urethan oder ein\ζ \ζ Cyanat verwendet wurde, die entstandene Zwi-π /\__/\r schenverbindung oxydiert, hydrolysiert oder mitAmmoniak behandelt oder daß man, falls einein der Ri bis Rs die angegebene Bedeutung be- Verbindung entsteht, in der R4 und R5 zusammensitzen, mit Harnstoff oder mit Cyanamid, Thio- 10 eine Doppelbindung bedeuten, diese gegebenen-harnstoff, einem Urethan oder einem Cyanat, falls katalytisch hydriert.509 720/429 10.65 © Bundesdruckerei Berlin
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DET21732A DE1204220B (de) | 1962-03-09 | 1962-03-09 | Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DET21732A DE1204220B (de) | 1962-03-09 | 1962-03-09 | Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1204220B true DE1204220B (de) | 1965-11-04 |
Family
ID=7550237
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DET21732A Pending DE1204220B (de) | 1962-03-09 | 1962-03-09 | Verfahren zur Herstellung von Acylharnstoffen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1204220B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3504027A (en) * | 1967-01-31 | 1970-03-31 | American Home Prod | Novel dibenzocycloheptene-5-carbonylurea and intermediates thereof |
-
1962
- 1962-03-09 DE DET21732A patent/DE1204220B/de active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3504027A (en) * | 1967-01-31 | 1970-03-31 | American Home Prod | Novel dibenzocycloheptene-5-carbonylurea and intermediates thereof |
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