DE2103134C3 - 2-Aminoindazolo [1,2-b] phthalazin- 6-(11H), 13-dion, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel - Google Patents
2-Aminoindazolo [1,2-b] phthalazin- 6-(11H), 13-dion, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dieses enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
(I)
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in" Gegenwart eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels sowie einer organischen
Base als Halogenwasserstoffacceptor entweder
(a) ein 2-Halogen-5-nitro-benzoylhalogenid der Formel
(a) ein 2-Halogen-5-nitro-benzoylhalogenid der Formel
Hai
Gegenstand der Erfindung sind 2-Aminoindazolo[l,2-b]phthalazin-6(
11 H).13-dion der Formel
H, N
O2N
Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann man durch Umsetzung von 5-Nitro-indazolin-3-on der Formel
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 1,2,3,4-Tetrahydrophthalazin-1 -on der Formel
O,N-
mit einem 2-Halogenmethyl-benzoylhalogenid der
(III) ?> allgemeinen Formel
umsetzt, das erhaltene 3-(2-Halogen-5-nitrobenzoyl)-1
^3.4~tetrahydrophthalazin-1 -on mit
einer organischen Base als Halogenwasserstoffacceptor, einem inerten organischen Lösungsmittel
mit einem Siedepunkt über 100° C und einer katalytischer! Menge metallischem Kupfer
vermischt und das so erhaltene Gemisch auf eine Temperatur zwischen 100° C und dem
Siedepunkt des Gemisches erhitzt oder
(b) ein 2-Halogenmethyl-benzoylhalogenid der allgemeinen Formel
(b) ein 2-Halogenmethyl-benzoylhalogenid der allgemeinen Formel
C)
HaI-C
Hal CH,
(IV)
Hal — C
(IV)
HaI-CH2
mit 5 Nitroindazolin-3-on der Formel
mit 5 Nitroindazolin-3-on der Formel
O2N
(V)
umsetzt
und das erhaltene 2-Nitroinda/.olo[l,2-b]phthalerhalten,
worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, ist. Anschließend wird die erhaltene Nitroverbindung
nach an sich bekannten Methoden in die Aminoverbindung übergeführt. Beispielsweise kann der
Nitrosubstituent bei Normaldruck mit Hilfe eines Palladium- und Holzkohle-Katalysators in Gegenwart
einer Säure unter Bildung der Aminoverbindung hydriert werden.
Die Kondensationsreaktion vollzieht sich unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, wenn die Reaktionspartner
in einem Mengenverhältnis von ein Mol Pyrazolinon der Formel V zu etwa 1 bis etwa 1,5 Mol
2-Halogenmethyl-benzoylhaIogenid der Formel IV in
Kontakt gebracht und miteinander vermischt werden. Die Umsetzung der Reaktionspartner im Verhältnis von
1 Mol zu 1 bis 1,5 Mol erfolgt in Gegenwart einer organischen Base als Halogenwasserstoffacceptor sowie
eines wasserfreien inerten organischen Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und etwa 700C während eines Zeitraums von etwa 2 bis
etwa 12 Stunden.
im Verlaufe der Umsetzung fällt das Salz, das aus dem bei der Reaktion entstehenden Halogenwasserstoff und
der als Halogenwasserstoffacceptor verwendeten organischen
Base gebildet wird, aus dem Reaktionsgemisch aus. Dieses Salz wird anschließend zweckmäßig durch
Filtrieren entfernt Das auf diese Weise erhaltene 2-Nitroindazolo[U-b]phthalazin-6(llHX13-dion läßt
sich nach herkömmlichen Methoden, z.B. durch Eindampfen oder Destillation zwecks Entfernung des
Reaktionsmediums, gewinnen und auf übliche Weise, wie durch Chromatographie über Kieselgel, durch
Umkristallisation oder Waschen, reinigen, wonach es zur entsprechenden 2-Aminoverbindung reduziert wird.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann auch hergestellt werden durch Umsetzung eines 2-Halogen-5-nitrobenzoylhalogenids
der allgemeinen Formel
Hai
C—Hal
(115
worin Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 1,2,3,4-Tetrail
ydrophthalazin-1-on der Formel
HN
HN
(IH)
Vermischen des erhaltenen 3-(2-HaJogen-5-nitro-ben
zoyl)-l,23,4-tetrahydrophthalazinons der Formel
O,N-
(VI)
den N-Acylphthalazinons der allgemeinen Formel VI
abdestilliert Das Zwischenprodukt läßt sich auf herkömmliche Weise, z. B. durch Umkristallisation oder
Waschen, reinigen, oder es kann ohne weitere
Reinigung in das 2-Nitroindazolo[l,2-b]phthalazin-6(llH),13-dion
übergeführt werden. In beiden Fällen wird das N-Acylphthalazin in einer inerten organischen
Flüssigkeit mit einem Siedepunkt über 1000C dispergiert
und das Gemisch etwa eine bis etwa 10 Stunden lang unter Verwendung einer organischen Base sowie
von metallischem Kupfer, z. B. Kupferpulver, erhitzt
Die Umsetzung kann in Pyridin oder in einem Picolin erfolgen, das dann sowohl Lösungsmittel wie auch als
Halogenwasserstoffacceptor dienende organische Base ist Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise so lange
bei Siedetemperatur unter Rückfluß erhitzt, bis sich das gewünschte 2-Nitroindazolo[l,2-b]phthalazin-6(llH),13-dion
gebildet hat Zur Entfernung des Kupfer-Katalysators wird das Gemisch anschließend
Filtriert 2-Nitroindazolo[l,2-b]phthalazin-6(l 1 H),13-dion
läßt sich dadurch abtrennen, daß man das Reaktionsgemisch mit überschüssiger wäßriger Säure
verdünnt, wodurch es ausfällt, und daß man es anschließend abfiltriert -zentrifugiert oder -dekantiert
Eine Reinigung kann auf herkömmliche Weise, z. B. durch Umkristallisation und Waschen, erfolgen. Anschließend
wird die 2-Nitrogruppe zur 2-Aminognippe in an sich bekannter Weise hydriert
Die erfindungsgemäße Verbindung kann als entzündungshemmendes Mittel zur Bekämpfung von Entzündungserscheinungen
und Ödembildungen bei Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung und als Vergleichssubstanz das S-Dimethylamino^-methyl^-propyl-1
H-pyrazolo[l ,2-a]l ,2,4-benzotriazin-1,3(2H)-diondihydrat,
welches ein anerkannt gutes, entzündungshemmendes Mittel darstellt, wurden nach der Methode
durch Baumwolltupfer induzierter Granulome (vgl. R. Meier und Mitarbeiter in Experientia, 6, S. 469 [1950])
zur Ermittlung der entzündungshemmenden Wirksamkeit untersucht.
Aus den in der nachfolgenden Tabelle enthaltenen Versuchsergebnissen ergibt sich eine deutliche Überlegenheit
der erfindungsgemäßen Verbindung.
mit einer katalytischen Menge metallischen Kupfers, einem inerten organischen Lösungsmittel mit einem
Siedepunkt über 1000C und einer organischen Base als
Halogenwasserstoffacceptor, Erhitzen des so erhaltenen Gemisches auf eine Temperatur zwischen 100°C
und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches und anschließende Hydrierung der erhaltenen Nitroverbindung
zur Aminoverbindung der Formel I.
Die Umsetzung des 2-Halogen-5-nitrobenzoylhalogenids der allgemeinen Formel II mit dem Phthalazinon
der Formel Ul vollzieht sich, wenn die Reaktionspartner in Gegenwart einer als Halogenwasserstoffacceptor
eingesetzten Base, wie eines tertiären Amins, von Pyridin oder einem Picolin, miteinander vermischt
werden, wobei in Gegenwert eines wasserfreien, inerten, organischen Lösungsmittels, wie Dioxan,
gearbeitet wird. Die Reaktionsteilnehmer werden in der Regel in praktisch äquimolaren Mengen eingesetzt. Der
Kontakt erfolgt zwischen Raum- und Siedetemperatur während etwa 2 bis etwa 12 Stunden. Das Reaktionsgemisch
wird dann filtriert, um das entstandene Hydrohalogenid der Base zu entfernen, und das Lösungsmittel
wird zur Gewinnung des als Zwischenprodukt anfallen
(mg/kg) (%) (mg/kg)
Die erfindungsgemäße Verbindung ist auch bei nebennierenextirpierten Tieren wirksam. Die übliche
Verabreichung erfolgt zwar oral, doch kann die Verbindung auch parenteral gegeben werden. In
letzterem Falle kann sie in einem für die parenterale Verabreichung zulässigen Lösungsmittel wie Propylenglykol
oder einem Gemisch aus Propylenglykol und destilliertem, von fiebererzeugenden Stoffen freiem
Wasser gelöst werden. Für die orale Verabfolgiing wird
die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise mit Excipienten, wie Stärke, Gummi, Zucker und Fettsäuren,
vermischt und dann zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet.
Herstellung von 2-Aminoindazolo-[l,2-b]phthalazin-6(l
lH),13-dion
a) 2-Nitroindazolo[l ,2-b]phth£.lazin-6{llH),13-dion
67 g 1,23,4-TetrahydrophthaIazin-l-on in 3600 ml
Chloroform wurden unter Rühren bei 0°C mit 49,8 g 2-Chlor-5-nitrobenzoylchlorid in 450 m! Chloroform
versetzt. Das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei 400C gerührt, dann filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur
Trockne eingedampft Als Rückstand erhielt man 59 g
3-{2-Chlor-5-nitrobenzoyl)-1,2,3,4-tetrahydrophthalazin-1-on
mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 227°C. Ein Gemisch aus 24,7 g dieses Zwischenproduktes, 9,9 g
Kupferpulver und 300 ml Pyridin wurde 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt Anschließend wurde der
Kupfer-Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum auf etwa 200 ml eingeengt Unter Kühlung von
außen schüttete man das Gemisch in 800 ml Wasser und
200 ml konzentrierte Salzsäure. Das 2-Nitroindazolo[l ,2-b]phthaIazin-6(l 1 H)113-dion fiel aus dem Gemisch
aus. Das Produkt wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert
Man erhielt 153 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 321 bis 323° C
b) 2-AminoindazoIo[l ,2-bjphthalazin-6(llH),13-dion
Ein Gemisch aus 93 g 2-Nitroindazolo[1,2-b]phthalazin-6(llH),13-dk
>n, 33 g eines Katalysators aus 10% Palladium auf Holzkohle, 290 ml Wasser, 820 ml
Essigsäure und 42 ml ln-Salzsäure wurden bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur so lange
hydriert, bis die Wasserstoffabsorption nachließ. Der Palladium/Holzkohle-Katalysator wurde abfiltriert und
d-js Filtrat wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft
Der Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen.
Das erhaltene 2-Aminoindazolo[l,2-b]phthalazin-6(11
H),13-dk>n wurde aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert
und schmolz bei 228 bis 2300C Die Ausbeute betrug 5,83 g (663% der Theorie).
Claims (3)
1.
2-Aminoindazolo[U-b]phthalazin
dion der Formel
dion der Formel
azin-6(l IH)113-dion in an sich bekannter Weise
zur Aminoverbindung reduziert
3. Entzündungshemmende Arzneimittel, enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 als
Wirkstoff.
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---|---|---|---|
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DE2103134A1 DE2103134A1 (de) | 1971-08-19 |
DE2103134B2 DE2103134B2 (de) | 1977-04-21 |
DE2103134C3 true DE2103134C3 (de) | 1978-01-05 |
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