DE2019124C3 - 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige Klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige Klammer zu -pyrimidin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige Klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige Klammer zu -pyrimidin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
(D
und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
ein 2-(p-Acylamino-benzolsulfonamido)-4,6-dimethyl-pyrimidin
der allgemeinen Formel II
R-NH
SO2-NH
in der R eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, mit 5-Nitro-2-furfurol oder einer während
der Reaktion 5-Nitrofurfurol bildenden Verbindung zu einem 2-(p-Acylamino-benzolsulfonamido)
- 4 - methyl - 6 - [ff - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl]-pyrimidin
der allgemeinen Formel III
SO2-NH-1In
-CH=CH
NO,
(III)
in der R die obige Bedeutung aufweist, umgesetzt, durch Hydrolyse in das freie Amin der Formel I
und danach gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
nieren. Tart ler und Mitarbeiter (Pharmazie 18.
420 [1963]) stellten eine Schiffsche Base durch Umsetzung von p-Amino-benzolsulfonamid und/oder
p-Acetamino-benzolsulfonamid mit 5-Nitro-2-furfurol her. Die erhaltenen Produkte besitzen eine mäßige
antibakterielle Wirkung. In der Literatur wurde außerdem die Herstellung der Schiffschen Base durch
Umsetzung von 2 - (p - Amino benzolsulfonamido)-4,6-dimethyl-pyrimidin
mit 5-Nitro-2-furfurol erwähnt
ίο (Acta Poloniae Pharmaceutica 26. 17 [1969]). über
die pharmazeutische Wirkung dieser Verbindungen wurde nichts gesagt.
Die gemeinsame Struktureigenschaft dieser vorbekannten Verbindungen besteht darin, daß sie Schiffsehe
Basen sind, wobei die p-Amino-Gruppe der Sulfonamid-Komponente mit der Aldehyd-Gruppe
des 5-Nitro-2-furfurols in Reaktion tritt. Es ist weiter bekannt, daß eine in α- bzw. /Ϊ-Stellung zum Stickstoffatom
des heterocyclischen Ringes befindliche aktive Methylengruppe mit einem Aldehyd in Anwesenheit
eines Dehydratisierungsmittels, zweckmäßig Essigsäureanhydrid, wasserfreiem Zinkchlorid usw., in
Reaktion tritt.
Diese sogenannte Ladenburg-Reaktion ist in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts in der Chemie der Nitrofurane angewandt worden. Zu Beginn der sechziger Jahre haben sich mehrere Autoren mit der Herstellung der [(5-Nitro-2-furyl)-viny!]-heterocyclischen Verbindungen mittels der Ladenburg-Reaktion beschäftigt. Es sind die entsprechenden Derivate des Pyridins sowie des für besonders wirkungsvoll gehaltenen Chinolins bzw. der entsprechenden substituierten Derivate beschrieben worden (Chem. Abstr. 59,13 911, belgische Patentschrift 616 437 und 613 604).
Diese sogenannte Ladenburg-Reaktion ist in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts in der Chemie der Nitrofurane angewandt worden. Zu Beginn der sechziger Jahre haben sich mehrere Autoren mit der Herstellung der [(5-Nitro-2-furyl)-viny!]-heterocyclischen Verbindungen mittels der Ladenburg-Reaktion beschäftigt. Es sind die entsprechenden Derivate des Pyridins sowie des für besonders wirkungsvoll gehaltenen Chinolins bzw. der entsprechenden substituierten Derivate beschrieben worden (Chem. Abstr. 59,13 911, belgische Patentschrift 616 437 und 613 604).
Die Ladenburg-Reaktion kann mit in 2-, 4- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten
Pyrimidinen durchgeführt werden (Weissberger »The Pyrimidines« Interscience Publishers, N. Y.
London, S. 125 [1962]). Es ist bekannt, daß das 2-Methyl-pyrimidin mit Benzaldehyd oder mit p-Dimethylamino-benzaldehyd
ein 2-Styryl-pyrimidin-derivat'bildet (B a e y e r, Ann. 127, 199 [1867]). Das
mii Benzaldehyd gebildete 4-Styryl- bzw. 2,4-Distyryl-Derivat
des 4-Methyl- bzw. 2 4-Dimethylpyrimidins ist auch beschrieben worden (J. Chem. Soc. [1957]
4997). Die Styrylderivate des 2-Phenyl-4,6-dimethylpyrimidins wurden in J. Chem. Soc. (1958) 2746,
erwähnt. In ähnlicher Reaktion wurde auch das 2-Acetamido-4-(p-dimethylamino-styryl)-6-melhylpyrimidin
hergestellt (J. Chem. Soc. [1948] 2147).
Es wurde gefunden, daß 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)
- 4- methyl - 6 - [/?-(5-nitro - 2 - furyl)- vinyl] - pyrimidin
der Formel 1
CH3
Einer weiteren Verwendung von Nitrofuranderivaten in der Humantherapie stehen unter anderem die
gelinge Löslichkeit und als Folge dessen eine so ungenügende Absorption, daß ein nachweisbarer Blutspiegel
nicht erreicht wird, sowie unerwünschte Nebenreaktionen, wie Brechen, schwere periphere Polyneurotherapie
usw., entgegen.
Da diese Nebenwirkungen bei den Sulfonamiden nicht auftreten, schien es zweckmäßig zu sein, diese
beiden Verbindungsgruppen miteinander zu kombi-H2N
T1
SO2-NH an;>lch=chAo;lno,
und dessen Säureadditionssalze antibakterielle Eigenschaften mit einem breiten Wirkungsspektrum besitzen.
Die Säureadditionssalze des 2-(p-Amino-benzolsu!fonamido)-4-methyl-6-[ff-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidins
der Formel I können mit Mineralsäuren.
vorzugsweise mit Halogenwasserstoffen, wie Chloroder
Bromwasserstoff, ferner mit Schwefel-, Salpeterbzw. Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren,
z. B. Essig-, Wein-, Milch-, Citronen- bzw. Fumarsäure, gebildete Salze sein.
Zur Herstellung des 2-(p-Amino-benzolsulfonami-
Zur Herstellung des 2-(p-Amino-benzolsulfonami-
do)-4-methyl-6-0M5-nitro-2-fury])-vinyl]-pyrimidins
der Formel 1 oder dessen Säureadditionssalzen wird ein 2 - (p - Acylamino - benzolsulfonamido) - 4,6 - dimethyl-pyrimidin
der allgemeinen Formel Il
-NH~V
αϊ)
in der R eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, mit 5-Nitro-2-furfurol oder einer während
der Reaktion 5-Nitro-2-furfurol bildenden Verbindung zu einem 2-(p-Acylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl
- 6 - [/?-(5-nitro - 2 - furyl) - vinyl] - pyrimidin der
allgemeinen Formel III
CH3
R-NH
SO7-NH
CH=CH
NO,
(HI)
in der R die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt, das durch Hydrolyse in das freie Amin
der Formel I und danach gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
Als niedermolekulare Alkanoylgruppe kommt insbesondere
die Acetyl- oder Propionylgruppe in Frage. Die Umsetzung mit dem 5-Nitro-2-furfurol kann
in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium
und Katalysator können vorteilhaft Mineral säuren, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure
und niedermolekulare Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, bzw. Lewissäuren, vorteilhaft
Zinkchlorid, verwendet werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäß
der Erfindung wird die Reaktion in einem Gemisch von Essigsäure und Acetanhydrid durchgeführt. Die
Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von etwa 100° C durchgeführt, um die Bildung des
Divinylderivats zu vermeiden. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur und den Komponenten ab; im
allgemeinen ist eine 10- bis 15stündige Reaktion genügend. Die Aldehydkomponente und die Verbindung
der allgemeinen Formel IT werden vorteilhaft in äquimolaren Mengen umgesetzt; das 5-Ni(ro-2-furfurol
kann aber auch im Überschuß eingesetzt werden.
Aus der bei der Umsetzung erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 111 wird durch saure Hydrolyse
die Gruppe R abgespalten. Als Hydrolysemittel können Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff,
Schwefelsäure, oder ein mit organischen Säuren, insbesondere mit niedermolekularem aliphatischen
Carbonsäuren, z, B. Essigsäure, gebildetes Gemisch der Mineralsäuren verwendet werden. Die Hydrolyse
kann in wäßrigem oder organischem Medium, z. B. in Dimethylformamid oder Dioxan, durchgeführt
werden.
Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur,
insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die mit einem Gemisch
von Essigsäure und Salzsäure durchgeführte Hydrolyse ist besonders vorteilhaft.
Das 2 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - 4 - methyl-6-[/M5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin kann, gewünschtenfalls, in seine Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden durch Umsetzung mit einer äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel. Für die Salzbildung können anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure oder Bromwasserstoff, weiterhin Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, z. B. Weinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Fumarsäure, verwendet werden.
Das 2 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - 4 - methyl-6-[/M5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin kann, gewünschtenfalls, in seine Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden durch Umsetzung mit einer äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel. Für die Salzbildung können anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure oder Bromwasserstoff, weiterhin Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, z. B. Weinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Fumarsäure, verwendet werden.
Die Verbindung der Formel I kann sowohl in der Humantherapie als auch in der Tierheilkunde verwendet
werden: in der Humantherapie zur Behandlung bakterieller Infektionen, insbesondere bei verschiedenen
infektiösen Erkrankungen der Harnwege und des Ureters, in der Tierheilkunde zur Behandlung
bzw. Verhütung gastrointestinaler Infektionen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen soll durch die nachfolgenden Beispiele näher
erläutert werden.
Ein Gemisch von 16 g (0,05 Mol) 2-(p-Acetylaminobenzelsulfonamido)-4,6-dimethyl-pyrimidin
(Schrap. 240 bis 241 C), 40 ecm Essigsäure, 40 ecm Essigsäureanhydrid
und 7,5 g (0,052 Mol) 5-Nitro-2-furfurol wird auf eine Innentemperatur von 100° C erhitzt
und 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, sodann stehengelassen, wobei es auf Raumtemperatur
abkühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ababgenutscht, mit Wasser säurefrei gewaschen, mit
96%igem Äthanol bedeckt und getrocknet. Es werden 15,5 g 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/i-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin
erhalten. Schmp. 227 bis 230°C. Ausbeule: 7O7o.
Aus Essigsäure umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 229 bis 23 ΓC.
Mikroanalyse:
Berechnet ..
gefunden ..
C 51,5, H 3,84, N 15.8%;
C 51,85, H 4,06, N 15.60%.
C 51,85, H 4,06, N 15.60%.
10 g (0,022 Mol) des so erhaltenen 2-(p-Acetylamino-benzolsulfonamido)
-4- methyl - 6 -[/(-(5 -nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidins
werden gegebenenfalls ohne Umkristallisation unter Rückfluß in 39 ecm
15%iger Salzsäure bis zur Lösung des festen Stoffes erhitzt, was etwa I1Z2 Stunden dauert. Das erhaltene
Reaktionsgemisch wird dann filtriert, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert, die ausgefallenen
Kristalle abfiltrieri, mit Wasser gewaschen, mit 96%igem Äthanol bedeckt und getrocknet. Das
Produkt wird aus Dimethylformamid umkristalli-
siert. Es werden 4,9 g 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4
- methyl - 6 - [β - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl] - pyrimidin
erhalten. Schmp. oberhalb von 280°C.
Mikroanalyse:
Berechnet
gefunden
Berechnet
gefunden
C 50,8, H 3,87, N 17,4%; C 50,62, H 3.96, N 17,40%.
Die antibakterielle Wirkung des Produktes wurde mit der Rohrverdünnungsmethode gemessen. Die
erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle· zusammengestellt und mit den entsprechenden
Werten zweier bekannter, in der Therapie verwendeter antibakteriell Mittel, das 3-(5-Nitro-2-furfurylidenamido)-oxazolid-2-ons
(»Furazolidon«) und der 1 - Äthyl -1,4 - dihydro - 7 - methyl - 4 - oxo -1,8 - naphthyridin-3-carbonsäure
(»Nalidixsäure«) verglichen. Als Ergebnisse sind die geringsten wirksamen Hemmungskonzentrationen
angegeben {γ/2 ecm).
Mikroorganismus
1. E. coil
2. Coli-dysp
3. Klebsieila
4. Proteus
5. Styphi
6. Salmonella
7. Staphylococcus ...
8. Subtilis
Furazoli | Nalidix |
don | säure |
3,10 | 25,00 |
6,25 | 25,00 |
6,25 | 25,00 |
25,00 | 25,00 |
1,55 | 6,25 |
6,25 | 25,00 |
6,25 | 50,00 |
1,55 | 25,00 |
Verbindung
gemäß Beispiel 1
3,9
7,8 31,25 62,50
1,95 31.25
1,98
0,97
Ein Gemisch von 10 g (0,022 Mol) 2-(p-Acetyiamino-benzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/M5-nitro-2-fury])-vinyl]-pyrimidin,
50ecm 50%iger Essigsäure und 10 ecm konzentrierter Salzsäure wird
I1A Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, das
erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert, die
ausgefallenen Kristalle abgenutscht, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden
6 g 2 - (p - Amino - benzolsulfonamidc) - 4 - methyl-6-[^-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin
erhalten.
Mikroanalyse:
Gefunden ..
Gefunden ..
C 51,0, H 3,71, N 17,1%.
Beispiel 3
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2 g (0,045 Mol) 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/?-(5-nitro-2-furyl)-
vinylj-pyrimidin, JO ecm 96%igemÄthanol und 2 ecm
salzsaurem Äthanol wird 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann das Reaktionsgemisch eingedampft
und der Rückstand zur Kristallisation stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden
abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen, mit Äthanol bedeckt und abgenutscht. Es werden 1,8 g2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/i-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]
- pyrimidin - hydrochlorid erhalten. Ausbeute: 85%. Schmp. höher als 2800C.
3 Mikroanalyse: | C | 46,6, | H | 3,71. | Cl | 8.1%; |
Berechnet ... | C | 46,87, | H | 3,82, | Cl | 8,23%. |
gefunden ... | ||||||
Claims (1)
1. 2-(ρ-Amino-benzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/?-(5-nitrc-2-furyl)-vinylj-pyrimidin
der Formel I
CH,
H1N
SO2-NH
CH=CHA
NO,
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HUCI000883 | 1969-04-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2019124A1 DE2019124A1 (de) | 1970-11-26 |
DE2019124B2 DE2019124B2 (de) | 1973-05-24 |
DE2019124C3 true DE2019124C3 (de) | 1974-01-03 |
Family
ID=10994362
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19702019124 Expired DE2019124C3 (de) | 1969-04-23 | 1970-04-21 | 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige Klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige Klammer zu -pyrimidin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung |
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DK (1) | DK124033B (de) |
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- 1970-04-23 FR FR7014783A patent/FR2042364A1/fr active Granted
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FR2042364B1 (de) | 1973-04-06 |
FR2042364A1 (en) | 1971-02-12 |
DK124033B (da) | 1972-09-04 |
DE2019124B2 (de) | 1973-05-24 |
NO126576B (de) | 1973-02-26 |
SU367603A3 (de) | 1973-01-23 |
CS173683B1 (de) | 1977-03-31 |
SE385479B (sv) | 1976-07-05 |
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DE2019124A1 (de) | 1970-11-26 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |