DE2019124C3 - 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige Klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige Klammer zu -pyrimidin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige Klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige Klammer zu -pyrimidin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2019124C3 DE19702019124 DE2019124A DE2019124C3 DE 2019124 C3 DE2019124 C3 DE 2019124C3 DE 19702019124 DE19702019124 DE 19702019124 DE 2019124 A DE2019124 A DE 2019124A DE 2019124 C3 DE2019124 C3 DE 2019124C3
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Description

(D
und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein 2-(p-Acylamino-benzolsulfonamido)-4,6-dimethyl-pyrimidin der allgemeinen Formel II
R-NH
SO2-NH
in der R eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, mit 5-Nitro-2-furfurol oder einer während der Reaktion 5-Nitrofurfurol bildenden Verbindung zu einem 2-(p-Acylamino-benzolsulfonamido) - 4 - methyl - 6 - [ff - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl]-pyrimidin der allgemeinen Formel III
SO2-NH-1In
-CH=CH
NO,
(III)
in der R die obige Bedeutung aufweist, umgesetzt, durch Hydrolyse in das freie Amin der Formel I und danach gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
nieren. Tart ler und Mitarbeiter (Pharmazie 18. 420 [1963]) stellten eine Schiffsche Base durch Umsetzung von p-Amino-benzolsulfonamid und/oder p-Acetamino-benzolsulfonamid mit 5-Nitro-2-furfurol her. Die erhaltenen Produkte besitzen eine mäßige antibakterielle Wirkung. In der Literatur wurde außerdem die Herstellung der Schiffschen Base durch Umsetzung von 2 - (p - Amino benzolsulfonamido)-4,6-dimethyl-pyrimidin mit 5-Nitro-2-furfurol erwähnt
ίο (Acta Poloniae Pharmaceutica 26. 17 [1969]). über die pharmazeutische Wirkung dieser Verbindungen wurde nichts gesagt.
Die gemeinsame Struktureigenschaft dieser vorbekannten Verbindungen besteht darin, daß sie Schiffsehe Basen sind, wobei die p-Amino-Gruppe der Sulfonamid-Komponente mit der Aldehyd-Gruppe des 5-Nitro-2-furfurols in Reaktion tritt. Es ist weiter bekannt, daß eine in α- bzw. /Ϊ-Stellung zum Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes befindliche aktive Methylengruppe mit einem Aldehyd in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, zweckmäßig Essigsäureanhydrid, wasserfreiem Zinkchlorid usw., in Reaktion tritt.
Diese sogenannte Ladenburg-Reaktion ist in der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts in der Chemie der Nitrofurane angewandt worden. Zu Beginn der sechziger Jahre haben sich mehrere Autoren mit der Herstellung der [(5-Nitro-2-furyl)-viny!]-heterocyclischen Verbindungen mittels der Ladenburg-Reaktion beschäftigt. Es sind die entsprechenden Derivate des Pyridins sowie des für besonders wirkungsvoll gehaltenen Chinolins bzw. der entsprechenden substituierten Derivate beschrieben worden (Chem. Abstr. 59,13 911, belgische Patentschrift 616 437 und 613 604).
Die Ladenburg-Reaktion kann mit in 2-, 4- oder 6-Stellung durch eine Methylgruppe substituierten Pyrimidinen durchgeführt werden (Weissberger »The Pyrimidines« Interscience Publishers, N. Y. London, S. 125 [1962]). Es ist bekannt, daß das 2-Methyl-pyrimidin mit Benzaldehyd oder mit p-Dimethylamino-benzaldehyd ein 2-Styryl-pyrimidin-derivat'bildet (B a e y e r, Ann. 127, 199 [1867]). Das mii Benzaldehyd gebildete 4-Styryl- bzw. 2,4-Distyryl-Derivat des 4-Methyl- bzw. 2 4-Dimethylpyrimidins ist auch beschrieben worden (J. Chem. Soc. [1957] 4997). Die Styrylderivate des 2-Phenyl-4,6-dimethylpyrimidins wurden in J. Chem. Soc. (1958) 2746, erwähnt. In ähnlicher Reaktion wurde auch das 2-Acetamido-4-(p-dimethylamino-styryl)-6-melhylpyrimidin hergestellt (J. Chem. Soc. [1948] 2147).
Es wurde gefunden, daß 2-(p-Amino-benzolsulfonamido) - 4- methyl - 6 - [/?-(5-nitro - 2 - furyl)- vinyl] - pyrimidin der Formel 1
CH3
Einer weiteren Verwendung von Nitrofuranderivaten in der Humantherapie stehen unter anderem die gelinge Löslichkeit und als Folge dessen eine so ungenügende Absorption, daß ein nachweisbarer Blutspiegel nicht erreicht wird, sowie unerwünschte Nebenreaktionen, wie Brechen, schwere periphere Polyneurotherapie usw., entgegen.
Da diese Nebenwirkungen bei den Sulfonamiden nicht auftreten, schien es zweckmäßig zu sein, diese beiden Verbindungsgruppen miteinander zu kombi-H2N
T1
SO2-NH an;>lch=chAo;lno,
und dessen Säureadditionssalze antibakterielle Eigenschaften mit einem breiten Wirkungsspektrum besitzen.
Die Säureadditionssalze des 2-(p-Amino-benzolsu!fonamido)-4-methyl-6-[ff-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidins der Formel I können mit Mineralsäuren.
vorzugsweise mit Halogenwasserstoffen, wie Chloroder Bromwasserstoff, ferner mit Schwefel-, Salpeterbzw. Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Essig-, Wein-, Milch-, Citronen- bzw. Fumarsäure, gebildete Salze sein.
Zur Herstellung des 2-(p-Amino-benzolsulfonami-
do)-4-methyl-6-0M5-nitro-2-fury])-vinyl]-pyrimidins der Formel 1 oder dessen Säureadditionssalzen wird ein 2 - (p - Acylamino - benzolsulfonamido) - 4,6 - dimethyl-pyrimidin der allgemeinen Formel Il
-NH~V
αϊ)
in der R eine niedermolekulare Alkanoylgruppe bedeutet, mit 5-Nitro-2-furfurol oder einer während der Reaktion 5-Nitro-2-furfurol bildenden Verbindung zu einem 2-(p-Acylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl - 6 - [/?-(5-nitro - 2 - furyl) - vinyl] - pyrimidin der allgemeinen Formel III
CH3
R-NH
SO7-NH
CH=CH
NO,
(HI)
in der R die oben angegebene Bedeutung aufweist, umgesetzt, das durch Hydrolyse in das freie Amin der Formel I und danach gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz davon übergeführt wird.
Als niedermolekulare Alkanoylgruppe kommt insbesondere die Acetyl- oder Propionylgruppe in Frage. Die Umsetzung mit dem 5-Nitro-2-furfurol kann in einem Lösungsmittel, vorteilhaft in Anwesenheit eines Katalysators, durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium und Katalysator können vorteilhaft Mineral säuren, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und niedermolekulare Carbonsäuren, insbesondere Essigsäure, bzw. Lewissäuren, vorteilhaft Zinkchlorid, verwendet werden. Nach einer besonders vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die Reaktion in einem Gemisch von Essigsäure und Acetanhydrid durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig bei einer Temperatur von etwa 100° C durchgeführt, um die Bildung des Divinylderivats zu vermeiden. Die Reaktionszeit hängt von der Temperatur und den Komponenten ab; im allgemeinen ist eine 10- bis 15stündige Reaktion genügend. Die Aldehydkomponente und die Verbindung der allgemeinen Formel IT werden vorteilhaft in äquimolaren Mengen umgesetzt; das 5-Ni(ro-2-furfurol kann aber auch im Überschuß eingesetzt werden.
Aus der bei der Umsetzung erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel 111 wird durch saure Hydrolyse die Gruppe R abgespalten. Als Hydrolysemittel können Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, oder ein mit organischen Säuren, insbesondere mit niedermolekularem aliphatischen Carbonsäuren, z, B. Essigsäure, gebildetes Gemisch der Mineralsäuren verwendet werden. Die Hydrolyse kann in wäßrigem oder organischem Medium, z. B. in Dimethylformamid oder Dioxan, durchgeführt werden.
Die Hydrolyse wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die mit einem Gemisch von Essigsäure und Salzsäure durchgeführte Hydrolyse ist besonders vorteilhaft.
Das 2 - (p - Amino - benzolsulfonamido) - 4 - methyl-6-[/M5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin kann, gewünschtenfalls, in seine Säureadditionssalze überführt werden. Die Salzbildung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden durch Umsetzung mit einer äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel. Für die Salzbildung können anorganische Säuren, z. B. Halogenwasserstoffe, wie Salzsäure oder Bromwasserstoff, weiterhin Schwefelsäure, Phosphorsäure, oder organische Säuren, z. B. Weinsäure, Phthalsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure oder Fumarsäure, verwendet werden.
Die Verbindung der Formel I kann sowohl in der Humantherapie als auch in der Tierheilkunde verwendet werden: in der Humantherapie zur Behandlung bakterieller Infektionen, insbesondere bei verschiedenen infektiösen Erkrankungen der Harnwege und des Ureters, in der Tierheilkunde zur Behandlung bzw. Verhütung gastrointestinaler Infektionen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen soll durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 16 g (0,05 Mol) 2-(p-Acetylaminobenzelsulfonamido)-4,6-dimethyl-pyrimidin (Schrap. 240 bis 241 C), 40 ecm Essigsäure, 40 ecm Essigsäureanhydrid und 7,5 g (0,052 Mol) 5-Nitro-2-furfurol wird auf eine Innentemperatur von 100° C erhitzt und 12 Stunden auf dieser Temperatur gehalten, sodann stehengelassen, wobei es auf Raumtemperatur abkühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ababgenutscht, mit Wasser säurefrei gewaschen, mit 96%igem Äthanol bedeckt und getrocknet. Es werden 15,5 g 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/i-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin erhalten. Schmp. 227 bis 230°C. Ausbeule: 7O7o.
Aus Essigsäure umkristallisiert schmilzt das Produkt bei 229 bis 23 ΓC.
Mikroanalyse:
Berechnet ..
gefunden ..
C 51,5, H 3,84, N 15.8%;
C 51,85, H 4,06, N 15.60%.
10 g (0,022 Mol) des so erhaltenen 2-(p-Acetylamino-benzolsulfonamido) -4- methyl - 6 -[/(-(5 -nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidins werden gegebenenfalls ohne Umkristallisation unter Rückfluß in 39 ecm 15%iger Salzsäure bis zur Lösung des festen Stoffes erhitzt, was etwa I1Z2 Stunden dauert. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird dann filtriert, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert, die ausgefallenen Kristalle abfiltrieri, mit Wasser gewaschen, mit 96%igem Äthanol bedeckt und getrocknet. Das Produkt wird aus Dimethylformamid umkristalli-
siert. Es werden 4,9 g 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4 - methyl - 6 - [β - (5 - nitro - 2 - furyl) - vinyl] - pyrimidin erhalten. Schmp. oberhalb von 280°C.
Mikroanalyse:
Berechnet
gefunden
C 50,8, H 3,87, N 17,4%; C 50,62, H 3.96, N 17,40%.
Die antibakterielle Wirkung des Produktes wurde mit der Rohrverdünnungsmethode gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle· zusammengestellt und mit den entsprechenden Werten zweier bekannter, in der Therapie verwendeter antibakteriell Mittel, das 3-(5-Nitro-2-furfurylidenamido)-oxazolid-2-ons (»Furazolidon«) und der 1 - Äthyl -1,4 - dihydro - 7 - methyl - 4 - oxo -1,8 - naphthyridin-3-carbonsäure (»Nalidixsäure«) verglichen. Als Ergebnisse sind die geringsten wirksamen Hemmungskonzentrationen angegeben {γ/2 ecm).
Mikroorganismus
1. E. coil
2. Coli-dysp
3. Klebsieila
4. Proteus
5. Styphi
6. Salmonella
7. Staphylococcus ...
8. Subtilis
Furazoli Nalidix
don säure
3,10 25,00
6,25 25,00
6,25 25,00
25,00 25,00
1,55 6,25
6,25 25,00
6,25 50,00
1,55 25,00
Verbindung
gemäß Beispiel 1
3,9
7,8 31,25 62,50
1,95 31.25
1,98
0,97
Beispiel 2
Ein Gemisch von 10 g (0,022 Mol) 2-(p-Acetyiamino-benzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/M5-nitro-2-fury])-vinyl]-pyrimidin, 50ecm 50%iger Essigsäure und 10 ecm konzentrierter Salzsäure wird I1A Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, das erhaltene Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat mit gesättigter Natriumcarbonatlösung neutralisiert, die ausgefallenen Kristalle abgenutscht, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es werden 6 g 2 - (p - Amino - benzolsulfonamidc) - 4 - methyl-6-[^-(5-nitro-2-furyl)-vinyl]-pyrimidin erhalten.
Mikroanalyse:
Gefunden ..
C 51,0, H 3,71, N 17,1%.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2 g (0,045 Mol) 2-(p-Acetylaminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/?-(5-nitro-2-furyl)- vinylj-pyrimidin, JO ecm 96%igemÄthanol und 2 ecm salzsaurem Äthanol wird 10 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand zur Kristallisation stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle werden
abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen, mit Äthanol bedeckt und abgenutscht. Es werden 1,8 g2-(p-Aminobenzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/i-(5-nitro-2-furyl)-vinyl] - pyrimidin - hydrochlorid erhalten. Ausbeute: 85%. Schmp. höher als 2800C.
3 Mikroanalyse: C 46,6, H 3,71. Cl 8.1%;
Berechnet ... C 46,87, H 3,82, Cl 8,23%.
gefunden ...

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-(ρ-Amino-benzolsulfonamido)-4-methyl-6-[/?-(5-nitrc-2-furyl)-vinylj-pyrimidin der Formel I
CH,
H1N
SO2-NH
CH=CHA
NO,
DE19702019124 1969-04-23 1970-04-21 2-(p-Amino-benzolsulfonamido)-4methyl-6-eckige Klammer auf beta-(5nitro-2-furyl)-vinyl eckige Klammer zu -pyrimidin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung Expired DE2019124C3 (de)

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SU367603A3 (de) 1973-01-23
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