DE1670545C3

DE1670545C3 -

Info

Publication number: DE1670545C3
Application number: DE19511670545
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem.Dr. 6450 Hanau Heimberger
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1951-01-28
Filing date: 1951-01-28
Publication date: 1974-04-25
Also published as: DE1670545B2; DE1670545A1

Description

in der R¹ ein Piperazin-, N-Methylpiperazin-, N-Hydroxy-äthylpiperazin- oder Homopiperazinrest ist und R² die Bedeutung von —NHR₃ oder, falls R¹ für eine der anderen Bedeutungen als Piperazinrest steht, eines Morpholinorestes hat, wobei R³ für eine Alkylgruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. eine Arr.inogruppe oder für einen der Reste

= C(CH₃), und -N=CH

sieht, o- maß Patent 1 67u529 in Form der Salze mit organischen und anorganischen Säuren.

Gegenstand des Patents 1 G/0 529 sind substituierte s-Triazine der allgemeinen Formel

CCl₃

N N

ι ι

R² — C C-R'

(Il

35

40

in der R¹ ein Piperazin-, N-Methylpiperaz;n-, N-Hydroxy-äthylpiperazin- oder Homopipcrazinrest ist und R² die Bedeutung von — NHR, oder, fails R' für eine der anderen Bedeutungen als Piperazinrest sieht, eines Morpholinrestes hat, wobei ¹V¹ iL.r eine Alkyigruppe mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe oder für einen der Reste

-N = C(CH₃I₂ und — N = <

steht.

Diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre biologische Aktivität aus und sind insbesondere als analgetisch -ind/oder antiphlogistisch wirksame Mittel zu gebrauchen.

Es wurde nun gefunden, daß sieh auch die Salze der obengenannten Verbindungen mi*, organischen oder anorganischen Säuren durch eine starke biologische Aktivität auszeichnen. Insbesondere ihre antiphlogistische Wirksamkeit ist bemerkenswert.

Die neuen Verbindungen können so hergestellt werden, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die nach dem Verfahren des Hauptpatentes erhalten worden sind, in an sich bekannter Weise mit einer organischen oder anorganischen Säure behandelt.

55

do

r.5 Für die Überführung in die Salze können die bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen verwendet werden. Beispiele hierfür sind Schwefel-, Phosphor-, Halogenwasserstoff-, Sulfamin-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, Kampfersulfon-. Methansulfon-, Gujazulonsulfon-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Milch-, Zitronen-, Ascorbin-, Glykol- oder Salicylsäure.

Beispiel 1

40g (1/10 Mol) 2-Piperazino-4,6-bis-irichlormeihyl-triazin werden bei Raumtemperatur in 90 g Hydrazinhydrat 2 Tage suspendiert stehengelassen. Hierbei vollzieht sich in heterogener Phase der Umsatz zu 2-Trichlormethyl-4-piDerazino-6-hydΓazinos-triazin. Die Verbindung wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Es werden 27 g, das ist 85,6% der Theorie, mit Schmp. 167 bis 169 C erhalten.

31,25 g (0,1 Mol) der erhaltenen Verbindung werden portionsweise in eine Lösung von 11,6 g (0,1 Mol) Maleinsäure in 400 ml Methanol eingetragen, wobei unter leichter Erwärmung Lösung erfolgt. Nach dem Stehen über Nacht wird das auskristallisierle Salz abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Es werden 37,8 g 2-Trichlormethyl-4-plperazino-6-hydrazinos-triazin-maleinat (Schmp. >35O C) erhalten das isl 88,4% der Theorie.

Beispiel 2

3!,25g (0,1 Mol) 2-Trichlormetnyl-4-piperazino-6-hydrazino-s-triazin werden in 150 ml Aceton in Suspension unter Rückfluß erhitzt. Nach istündigem Kochen geht die Verbindung in Lösung. Das überschüssige Aceton wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen. Es werden 28,3 g des 2-Tri·· chlormc'hyl 4 piperazino - 6 - isopropyliden - hydra zino-s-lriazins vom Schmp. 164 bis 168 C erhallen, das ist 80,2% der Theorie.

35,65 g (0,1 Mol) dieser Triazinverbindung werden in 200 ml Methanol gelöst und zu einer Lösung von 11.6 g (0,1 Mol) Maleinsäure in 200 ml Methanol gegeben. Das Salz kristallisiert nicht aus der Lösung, das Lösungsmittel muß abdestilliert werden. Der Rückstand wird mit Äther angerührt, wobei er vollständig kristallin wird, dann abgesaugt und getrocknet. Es werden 36 g 2-Trichlormelhyl-4-pipera/ino-6-isopropyliden-hydrazine-s-triazin-maleinat (Schmp. >36O^rC) erhalten, das isl 76,8% der Theorie.

Beispiel 3

31,25 g (0,1 Mol) 2-Trichlormethyl-4-piperazino-6-hydrazino-s-triazin werden mit 10,60 g (0.1 Mol) Benzaldehyd und 300 ml Methanol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei Lösung erfolgt. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand mehrmals mit Wasser gewaschen.

Es werden 35 g des 2-Trichlormeihyl-4-piperazino-6-benzylidcn-hydrazino-s-triazins vom Schmp. 185 bis 190 C erhalten, das ist 87.4" ο der Theorie.

40.05 g (0,1 Mol) der Tria/inverbindung werden in 200 ml Methanol gelöst und zu einer Lösun··. von 11.6 g (0.1 Mol) Maleinsäure in 100 ml Methanol gegeben. Beim Stehen über Nachi kristallisiert das SaI/ aus. Nach dem Absaugen. Waschen und Trocknen werden 34,7 g 2-Trichlormethyl-4-piperazino-6 - benzylidcn - hydrazone - s - iriazin - malcinat mit Schmp. 198 C (Z) erhalten, das isl 67,3% der Theorie.

Beispiel 4

41,4 g (0,1 Mol) Z.o-Bis-trichiormethyl^N-methylpipera?ino-s-triazin werden in 90 g (1,8 Mol) Hydralinhydrat bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach 2tägigem Stehen wird die in heterogener Phase umgesetzte Verbindung abgesaugt und mit Wasser mehr- «lals gewaschen.

Es werden 28,6 g des 2-Trichlormethyl-4-N-methy!- piperazino-6-hydrazino-s-triazins mit Schmp. 175° C (Zers.) erhalten, das ist 87,6% der Theorie.

32,65 g (0,1 Mol) dieser Verbindung werden in 200 ml Methanol suspendiert und 11,6 g (0,1 Mol) in 150 ml Methanol gelöst zugegeben. Unter leichtem Erwärmen erfolgt klare Lösung. Nach dem Stehen über Nacht fällt das Salz kristallin aus. Es werden 35,8 g des 2-TΓichlormethyl-4-N'-methylpiperazinos-hydrazino-s-triazin-maleinats mit Schmp. 185C (Zers.) erhalten, das ist 81 % der Theorie.

20 Beispiel 5

40 g (0,1 Mol) 2,6-Bis-trichlormethyl-4-piperazinoü-triazin werden mit 36 g (0,4 Mol) 50%igem Äthyl-11min in einer Lösung von 0,2 g Natriumhydroxid in 300 ml Methanol 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei Lösung erfolgt. Die Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 5 angegeben. Es werden 27 g 2-Trichlormethyl - 4 - piperazino - 6 - äthylamino - s - triazin mit Schmp. 138 bis 142^s C erhalten, das ist 83,8% der Theorie.

32,55 g (0,1 Mol) der Triazinverbindung werden in eine Lösung von 3,65 g Chlorwasserstoff in 300 ml Methanol eingetragen, wobei unier Erwärmen Lösung erfolgt. Beim Stehen über Nacht kric-tallisiert das Salz aus. Es werden 29,5 g 2-Trichlormethyl-4 - piperazino - 6 - äthylamino - s - triazin - hydrochlorid mit Schmp. 270³C (Zers.) erhalten, das ist 81,6% der Theorie.

Vergleichsbeispiel

Verbindungen der allgemeinen Formel
CCl₃

N
R² —C

N
C-R¹

in der die Symbole folgende Bedeutungen haben:

Verbindung Nr.

— NH-NH,

-NH-N = C(CH₃I₂

NH-N = CH

— NH-NH,

-NHCH₅

— NH — N = CH

-O -NH NH

— N H NH
-NH NH

— N HN-CH₃

— N H NH

-NH NH · HOOC — CH = CH — COOH

wurden am Carrageeninödem der Rattenpfote auf antiphlogisiische. im Haffner-Test an der Maus auf analgetische Wirkung geprüft. Die akute Toxizität wurde an Maus und Ratte als LD₅₀ in mgkg oral ermittelt.

Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen wiedergegeben.

Tabelle 1 Tabelle 2 -

Antiphlogistische Wirkung am Carrageeninödem 5s Analgetische Wirkung im HaüTnertest an der Maus der Rattenpfote

Verbindung Nr.	:;d₅„ mg kg
	oral
1	1,5
■)	2.7
3	0,9
5	1,4
6	1.2
Phenylbutazon	40.0

Thera peutische Breite	U)₅₁₁ Ratte oral 60	Verbindune Nr.	ED₅₁. mg '.iral	->	Therapeutische Breite	LD Maus	oral
72	108 i 11	1	18 ±	")	6.9	125 χ	2.7
50	135 ± 12		13 i	3.5	13	167 +	J 1
etwa 1000	etwa 2000	3	vS -	7.7	81	2850 i	306
43	61 ± 5 ⁶⁵	4	43 i	4	8.5	367 i	26
etwa 8(K)	etwa 1000	6	25 ±	14	100	2550 ±	370
13	530 ± 59	Codein	108 +	4,4	480 i.	29

Claims

Patentanspruch:

Substituierte s-Triazine der allgemeinen Formel CCl₃

N
R² —C

N ii

Dl

Ix