DE1670544C - Salze der substituierten 2-Trichlormethyl-4,6-bisamino-s-tri azine - Google Patents

Description

-NH-R3-OH ^^JSÄTSfW der substituier-

steht inderRWnAlkylenrestmit 1 bis6Kohlen- ten Z-Trichlormethyl-^-bisamino-s-tnazine der all· stoffätomen bedeutet. >5 gemeinen Formel I

CCI3

mit einem für die Lösung der Verbindung IV

ausreichenden Überschuß von Piperazm, Piperi-

Z oder Morpholin, gegebenenfalls in Gegenwart

' _er Mengen eines organischen Losungsmit-

- fels und/oder katalytischer Mengen Wasser be, Raumtemperatur oder

_c) TYjs-trichlormethyl-s-triazin mit ttperazin, n_{peridin oder} Morpholin unter den Bedingungen _des Herstellungsweges b) umsetzt.

Verbindungen zeichnen sich durch ihre gg^ ,*, _und können insbesondere

Es ist bereits vorgeschlagen worden, substituierte s-Triazine der allgemeinen Formel

_d2

CCl₃

-R²

worin R¹ einen über ein Stickstoffatom mit dem Triazinring gebundenen Piperazin-, Piperidin- oder Morpholinrest bedeutet und R² dieselbe Bedeutung wie R¹ hat oder für die Gruppe

I
HO—R³—N

steht, in der R³ ein niederer Alkylenrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen ist, herzustellen, indem man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ einen Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bedeutet, wobei der Piperazinorest an . (I) seinem zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe

mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und R² dieselbe Bedeutung wie R¹ hat oder für die Gruppierung

40

r3

R¹

CCl₃

(II)

mit zumindest stöchiometrischen Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel

H₂N-R³—OH (III) 65

steht, in der R³ einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine sehr starke biologische Wirkung aufweisen. Insbesondere zeichnen sie sich

durch ihre antiphlogistische Wirksamkeit aus, die z. B. der des Natriumsalzes des l,2-Diphenyl-3-hydroxy-4-n-butyl-pyrazolons-(5) und der l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure überlegen ist.

Die Salze werden in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren aus den nach dem oben angegebenen Verfahren gewonnenen Verbindungen hergestellt.

Für die überführung in die Salze können die bei

der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren verwendet werden. Beispiele hierfür sind Schwefel-, Phosphor-, Halogenwasserstoff-, Sulfamin-, Benzylsulfon-, p-Toluolsulfon-, Kampfersulfon-, Methansulfon-, Guajazulonsulfon-, Malein-, Fumar-, Bern-

stein-, Wein-, Milch-, Zitronen-, Ascorbin-, Glykol-, Salicylsäuren usw.

Zum Nachweis der Überlegenheit der Verbindungen wurden folgende Versuche mit den entsprechenden Basen durchgeführt:

in Gegenwart katalytischer Mengen eines Alkaliaikoholats oder

Die Verbindungen

I 2-Trichlormethyl-4-[propanol-(2)-amino]-6-piperazino-s-triazin,

II 2-Trichlormethyl-4-[propanol-(2)-amino]-6-morpholino-s-triazin und

111 2-Trichlormethyl-4-äthanolamino-

6-piperazino-s-triazin

wurden am Eiweiß-, Formalin- und Carrageeninödem der Rattenpfote in Anlehnung an die Methode von Domenjoz und Mitarbeiter, Arch. exp. Pharm. Pathol, 230, 325 (1957), auf antiphlogistische Wirkung getestet. Als Vergleichssubstanzen dienten die bekannten Verbindungen 3,5-Dioxo-l,2-diphenyl-4-n-butyl-pyrazolidin (Phenylbutazon) und l-(p-Chlorben2oyl) - 5 - methoxy - 2 - methylindol - (3) - essigsäure (Indometacin).

Die Toxizitätsprüfung erfolgte an Maus und Ratte durch Bestimmung der akuten Toxizität (LD₅₀ in mg/kg) aach Miller und Tainter, Proc. Soc. exper. Biol. a. Med^ 57,261 (1944). Die Verabreichung war in allen Versuchen oral.

Die Ergebnisse der antiphlogistischen Tests sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle Antiphlogistische Wirkung

Verbindung	°/	Eiweiß-Odem ED	Th	Fo	65 69 62 75 Φ	rmalin-Ode ED	m Th	C	82 64 82 50 80	arrageenin-öde ED	Th
I	92 72 92 70 25	6 105 8 180 >1000	84 43 45 2,9	20 150 100 135	25 30 3,6 3,9	2,7 >10000 3,0 16 4,5	174
π	120 33 5,3
Ill
Phenylbutazon Indometacin

% = Ödemhemmung in % bei 300 (Eiweiß- und Formalinödem) bzw. 30 mg/kg oral (Carrageeninödem).

ED = ED₅₀ in mg/kg oral = Dosis, bei der 50% der eingesetzten Ratten eine Odemhemmung von mindestens 50% zeigen. Th = Therapeutische Breite = LD₅₀ZED₅₀.

φ = kein Effekt.

Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, sind die Triazine I, II und III am Eiweiß- und Formalinödem deutlich bis bedeutend stärker antiphlogistisch wirksam als Phenylbutazon oder Indometacin.

Gleichzeitig zeigen diese beanspruchten Verbindungen an den genannten zwei Entzündungsmodellen eine Phenylbutazon deutlich bis stark überlegene therapeutische Breite.

Am Carrageeninödem erreichen die beanspruchten Verbindungen I und III eine Indometacin übertreffende antiphlogistische Wirkung.

In Fällen, in denen die antiphlogistische Wirksamkeit der beanspruchten Verbindungen ähnlich derjenigen der Vergleichspräparate ist, sind die beanspruchten Verbindungen Phenylbutazon und Indomeiacin deutlich bis stark überlegen hinsichtlich der Verträglichkeit (= therapeutische Breite) in den Rattenpfotentests.

Die Ergebnisse der Toxizitätsversuche zeigt die Tabelle 2.

Tabelle 2
Akute Toxizität

der Lösung ausgefallene, als Nebenprodukt anfallende dimere Triazinverbindung abgesaugt und mit Aceton gründlich ausgewaschen. Beide Lösungen werden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser neutral gewaschen.

Es werden nach dem Trocknen 345 g 2,6-Bis-trichlormethyl-4-piperazino-s-triazin

CC¹I₃

NH

Verbindung	LD50 in	mg/kg Oral
I	Maus
II
III	3880 ± 295
Ratte
505 ± 50
4550 ± 457 360 ± 49

mit Schmp. 138 bis 142° C erhalten, das ist 86,2% der Theorie.

b) 400 g (1 Mol) !,o-Bis-trichlormethyM-piperazinos-triazin werden in 2,51 Methanol suspendiert, wobei ein Teil in Lösung geht, und hierzu 244 g (4MoI) Äthanolamin zugegeben und anschließend 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Filtrieren geklärt und eingeengt. Der viskose Rückstand kristallisiert beim Durchrühren mit Wasser. Es werden nach dem Trocknen 275 g 2 - Trichlormethyl - 4 - piperazino - 6 - äthanolamino-2-triazin

Beispiel 1

a) In 1000 ml Methanol werden 388 g (2MoI) Piperazinhexahydrat gelöst und bei 10° C unter Rühren und Kühlen innerhalb vuu 2 Stunden portionsweise 433 g (1 Mol) Tristrichlormethyl-s-triazin zugegeben, wobei Lösung erfolgt. Nach der Zugabe wird noch 2 Stunden bei 15° C nachgerührt und dann die aus

NH-CH₂-CH₂OH

CLC

NH

mit Schmp. 141 bis 144,5° C erhalten, das ist 80% der Theorie.

c) 34,15 g (0,1 Mol) 2-Trichlorme^hyl-4-pipeΓaziπo-6-äthanolamino-s-triazin werden unter Rühren bei Raumtemperatur in eine Lösung von 3,65 g Chlorwasserstoffgas in 300 ml Methanol jortionsweise eingetragen, wobei unter Erwärmen Lösung erfolgt.

Nach Istündigem Stehen beginnt sich das Hydrochlorid der Triazinverbindung auszuscheiden. Nach Beendigung der Kristallisation wird abgesaugt und getrocknet. Es werden 31,6 g Trichlormethyl-4-piperazino - 6 - äti.anolamino - s - triazin - hydrochlorid mit Schmp. 210^cC erhalten, das ist 83,6% der Theorie.

Beispiel 2

a) Wie im Beispiel 1 a) angegeben, wird das 2,6-Bistrichlormethyl-4-{N-methylpiperazino)-s-triazin

CCl₃

cue

N H N-CH,

Cl₃C

N H N-CH₃

el Das ·>-Trichlormethyl-4-(N-methylpiperazinoj-6 - äthancl^mino - s - triazin - hydrochlond wird in gleicher Weise hergestellt, wie im Beispiel 1 c) angegeben.

Beispiel 3

a) 29 g Zo-Bis-trichlonnethyM-piperazino-s-triazin werden in 250 ml Methanol suspendiert und hierzu 16 4g I-Aminopropanol-(2) und eine Lösung von 05g Na in 50ml Methanol zugegeben und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt, wobei nach 30 Minuten Losung eintritt Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser angerührt, wobei Kristallisation erfolgt. Nach dem Neutralwaschen mit Wasser und Trocknen erhält man das reine 2-Tnchlormethyl - 4 - piperazino - 6 - (2 - hydroxypropyl)-amino-s-triazin

CH,

NH-CH₂-CH-OH

mit Schmp. 109 bis 112°C hergestellt.

b) 414 g (1 Mol) der Triazinverbindung werden in 2,51 Methanol gelöst und mit 183 g (3 Mol) Äthanolamin und mit einer Lösung von 0,4 g Natrium in 10 ml Methanol versetzt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verrührt, wobei er kristallisiert.

Ausbeute: 250 g 2 - Trichlormethyl - 4 - (N - methylpiperazino)-6-äthanolamino-s-triazin

NH-CH,-CH,OH

35

40

mit Schmp. 136 bis 140° C, das ist 70% der Theorie.

45 Cl₃C

H NH

mit Schmp. 128 bis 133° C in einer Ausbeute von 22 g, das ist 82,5% der Theorie.

b) 35,55 g der erhaltenen Triazinverbindung werden, wie im Beispiel 1 c) angegeben, in eine Lösung von 3,65 g Chlorwasserstoffgas in 400 ml Methanol bei Zimmertemperatur eingetragen, wobei Lösung erfolgt. Die klare Lösung wird eingeengt und der Rückstand mit Äther gewaschen, wobei Kristallisation erfolgt.

Es werden 35 g 2 - Trichlormethyl - 4 - piperazino-6 - (2 - hydroxypropyl) - amino - s - triazin - hydrochlorid mit Schmp. 222° C (Zersetzung) erhalten, das ist 89,4% der Theorie.

Claims (1)

1. b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   Patentanspruch:

   Salze der substituierten 2-Trichlormethyl-4,6-bisaminc-s-triazine der allgemeinen Formel I

   CCl₃

   ^(I)

   worin R¹ einen Piperidino-, Morpholino- oder Piperazinorest bedeutet, wobei der Piperazinorest an seinem zweiten Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann und R² dieselbe Bedeutung wie R' hat oder für die Gruppierung »