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Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-pyrazolons- (5)
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gebundenen, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen, aromatischen oder araliphatischen Amins, wie einen stickstoffhaltigen aromatischen Rest, z. B.
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wobei n = 0, 1 oder 2 ist, oder den Rest eines Alkylenimins
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wobei n = 3,4 oder 5 und R3 Wasserstoff oder einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest bedeuten, oder z. B. einen 4-Aryl-l, 2, 3, 6-tetrahydropyridin-, einen Morpholino- oder 4-Alkylpiperazino-Rest usw. bedeuten können.
Die neuen Verbindungen der oben erwähnten Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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worin Rl Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeutet, mit einem M-CMor-oder Brompropionsäurechlorid umsetzt und die entstehende Verbindung der Formel
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worin X Chlor oder Brom und Rl Wasserstoff oder einen Alkylrest bedeuten, mit einem gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen, aromatischen oder araliphatischen Amin umsetzt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Chloroform, Benzol, Dioxan usw., bei erhöhter Temperatur vorgenommen. Wird die Umsetzung in stöchiometrischen Mengenverhältnissen vorgenommen, wird man mit Vorteil noch eine anorganische oder tertiäre organische Base, wie z. B. Alkalicarbonat, Triäthylamin usw., dem Reaktionsgemisch zufügen.
Die Erfindung sei anHand der nachstehenden Beispiele näher erläutert, ohne dass sie aber darauf eingeschränkt sein soll.
Beispiel l : Zu einer Lösung vonl10 g l-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-amino-pyrazolon- (5) und 5, 5 g Triäthylamin in 100 cmS abs. Benzol gab man unter Rühren portionsweise 9 g 8-Brompropionsäurechlorid. Man rührte 15 min lang bei gewöhnlicher Temperatur und erwärmte anschliessend noch 10 min lang auf dem Wasserbad. Der entstandene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser verrührt und aus Alkohol umkristallisiert. Man erhielt 9 g (780/0 der Theorie) l-Phenyl-2, 3-dimethyl-4- (ss-brompropionylamino)- - pyrazolon- (5) vom Schmelzpunkt 178-1800C.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 5 g 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4- (ss-brompropionylamino)-pyr- azolon- (5) in 60 cm Dioxan gab man 2,6 g Piperidin und erwärmte 3 h unter Rückfluss. Nach dem Erkalten wurde vom ausgefallenen Piperidin-HBr abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in absolutem Benzol aufgenommen und filtriert. Nach Zusatz von Petroläther erhielt man Kristalle vom Smp. 143-146 C. Nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhielt man 4 g (80'/0 der Theorie) l-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-(ss-piperidinopropionylamino)-pyrazolon-(5) vom Smp. 149-150 C.
Beispiel3 :10g1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(ss-brompropionylamino)-pyrazolon-(5)wurdenin 100 ems abs. Dioxan gelöst, mit 6, 8 g 4-Methylpiperidin versetzt und 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wurde vom ausgefallenen 4-Methylpiperidin-HBr abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit wenig Wasser gewaschen. Die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung wurde eingedampft und der Rückstand aus Benzol-Petrol- äther kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Benzol-Petroläther erhielt man 7, 8 g (74% der Theorie)
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Dann wurde eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser gewaschen. Zur Kristallisation wurde die mit Natriumsulfat getrocknete Methylenchloridlösung eingeengt und mit Petroläther versetzt. Man erhielt 9, 5 g 1-Pahenyl-2,3-dimethyl-4-[ss-(4-phenylpiperidino)-
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-propionylamino]-pyrazolon-(5) vom Smp. 170 - 172OC. Diese Verbindung kann auch in Salze, z. B.
Hydrochlorid oder Salicylat usw., übergeführt werden.
Smp. des Hydrochlorids 263 - 266 C (Alkohol-Äther).
Beispiel 5: 2,5 g 1-Phenyl-2,3-dimethyl-4-(ss-chlorpropionylamino)-pyrazolon-(5) wurden in 50 ems abs. Dioxan gelöst, mit 2, 4 g 4-Phenyl-l, 2,3, 6-tetrahydropyridin versetzt und 3 h lang unter Rückfluss gekocht. Man dampfte ein, nahm in Methylenchlorid auf und wusch dreimal mit 10 cm3 Wasser.
Kristallisation aus Benzol-Äther. Man erhielt 2, 9 g 1-Phenyl-2, 3-dimethyl-4-[ss-(4-phenyl-1, 2,3, 6-tetrahydropyridino)-propionylamino]-pyrazolon-(5) vom Smp. 165 - 167OC.
Smp. des Salicylats 1420 ( ; (Alkohol-Äther).
Ausgehend von entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel n und brauchbaren w-Chlor- oder Brompropionsäurechloriden wurden über entsprechende Verbindungen der Formel III, welche mit passenden Aminen weiter umgesetzt wurden und wobei jeweils die in den vorstehenden Beispielen angeführten Reaktionsbedingungen eingehalten wurden, die folgenden weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel
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erhalten :
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<tb>
<tb> 1\Präparat <SEP> Nr. <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> Eiweiss-Ödem <SEP> Dextran-Ödem <SEP> Serotonin-Ödem <SEP>
<tb> mg/kg <SEP> Schwellungsreduktion <SEP> gegenüber <SEP> Schwellungsreduktion <SEP> gegenüber <SEP> Schwellungsreduktion <SEP> gegenüber
<tb> den <SEP> Kontrollen <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h <SEP> den <SEP> Kontrollen <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h <SEP> den <SEP> Kontrollen <SEP> in <SEP> % <SEP> nach <SEP> 2 <SEP> h
<tb> I <SEP> 100 <SEP> -30 <SEP> - <SEP> -42
<tb> 150 <SEP> -58 <SEP> -69 <SEP> -44
<tb> 200 <SEP> -71 <SEP> -69 <SEP> -60
<tb> II <SEP> 100 <SEP> -20 <SEP> -22 <SEP> ISO-
<tb> 200-63-29
<tb>
Die Bestimmung der antiphlogistischen Wirkung erfolgte an der Rattenpfote.
Zur Provokation der Ödeme wurde subplantar 0, 1 ml einer 10 Hühnereiweiss-Emulsion, Dextran in exiger Lösung oder Serotoninhydrogenoxalat als 0, 0025%oigne wässerige Lösung in die rechte Hinterpfote der Tiere injiziert. Die Messung des Pfotenvolumens erfolgte vor und 1 und 2 h nach Verabfolgung des Phlogisticums plethysmographisch.
Jede Messung wurde 3-4mal durchgeführt und aus dem Resultat das Mittel errechnet.
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Die DLso beträgt bei der Maus intraperitoneal 328 mg/kg, intravenös 109 mg/kg und bei der Ratte per os 4750 mg/kg. Pathologisch-anatomische Versuche verliefen ebenfalls günstig. So waren nach Verabreichung an Ratten während acht Monaten bei den Tieren keine Veränderungen des Blutbildes festzustellen.
Be ! Verabreichung von 3 bis 4 Dragées während etwa 5 - 10 Tagen an Menschen zeigte sich ein Rückgang von ausgeprägten Entzündungserscheinungen bei primär chronischer Arthritis.