DE1695580C - Quaternare Verbindungen des Benzil saure beta piperidino athylesters und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Quaternare Verbindungen des Benzil saure beta piperidino athylesters und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in der R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und X ein Halogeniden bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man Benzilsäure - β - piperidin ο- äihylester - mon ohydrat
bei vermindertem Druck und erhöhter Temperatur entwässert und die wasserfreie Verbindung
mit einem entsprechenden Alkylhalogenid umsetzt.
25
Die Erfindung betrifft quaternäre Verbindungen des Benzilsäure-jS-piperidino-äthylesters und ein Verfahren
zu ihrer Herstellung. Diese erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel,
in der R eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und X ein Halogenidion bedeutet.
35
QH5
C-COO-CH2-CH2-N' H
/I Γ
C6H5 OH R
Verwendung finden diese Verbindungen als Heilmittel, z. B. als »Blocking Agents« des autonomen
Nervensystems. Vor dieser Erfindung waren nur Methobromide als quaternäre Salze dieses Typs bekanntgeworden
(vgl. J. Am. Chem. Soc, 64 [1942], S. 428 bis 431. Gemäß dieser Veröffentlichung wurden
diese Verbindungen durch die Umsetzung der freien Basen (Monohydrate) mit Methylbromid in Alkohol
bei Raumtemperatur hergestellt.
Es wurde jedoch festgestellt, daß bei dem obengenannten Verfahren keine quaternären Salze erhalten
werden konnten, deren Alkylrest zwei oder mehr Kohlenstoffatome enthielten.
Insbesondere wurde nach der bisher bekannten Methode dem Alkali ermöglicht, mit dem Benzilsäure-/J-piperidino-äthylester-hydrochlorid
zu reagieren, wobei der so erhaltene Benzilsäure-Zi-piperidino-äthylester
(Monohydrat) direkt mit Alkylhalogeniden wciterbehandelt wurde. (Das erslere im kristallinen Zustand.)
Wenn jedoch ein Alkylhalogenid mit zwei oder mehr Kohlenstoffatomen umgesetzt wurde, so ergab
sich bei der Aufarbeitung nur eine Rückgewinnung des Ausgangsmaterials oder die Isolierung des Hydrobromids
der freien Base, jedoch konnte das gewünschte quaternäre Salz nicht erhalten werden.
Erfindungsgemäß wurde eine Methode zur Herstellung der quaternären Salze mit Alkylhalogeniden, die
zwei oder mehr Kohlenstoffatome enthalten, entwickelt. Gemäß der Erfindung wird das gewünschte
• quaternäre Salz wie folgt hergestellt: Umwandlung des Benzilsäure-/i-piperidino-äthylester-monohydrats in
den wasserfreien Ester durch Trocknung unter reduziertem Druck und bei erhöhter Temperatur, worauf
dann anschließend dieser mit einem entsprechenden Alkylhalogenid umgesetzt wird.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion können Aceton, Äthanol, Methanol oder ähnliche organische
Lösungsmittel verwandt werden. Das Alkylhalogenid sollte vorzugsweise mit einem Überschuß von 15 bis
20 Mol, bezogen auf 1 Mol der freien Base, angewandt werden.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rückfluß auf einem Wasserbad oder auch durch Erhitzen in einem
Bombenrohr bei 100 bis 110° C durchgeführt. Die Kochzeit beträgt etwa 7 bis 40 Stunden.
Äthobromid des Benzilsäureji-piperidino-äthylesters
Wasserfreier Benzilsäure -ß- piperidino - äthylester (3,8 g) wurde folgendermaßen hergestellt: Benzilsäureß-piperidino-äthylester-hydrochlorid
wurde in Wasser gelöst und die Lösung durch Zusatz von 10%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die Kristalle
wurden abfiltriert, aus verdünntem Äthanol umkristallisiert, und das erhaltene Monohydrat wurde
bei 1000C unter reduziertem Druck 20 Minuten lang
getrocknet. Aus diesem erhaltenen Sirup wurde das Anhydrid gewonnen, indem durch zweitägiges Aufbewahren
in einem Exsikkator über Phosphorpentoxid das Kristallwasser abgetrennt wurde. Die obengenannte
Menge des wasserfreien Benzilsäure-^-pipeiidino-äthylesters
wird in 15 ecm Aceton gelöst, 18 g gereinigtes Äthylbromid werden hinzugefügt und die
Mischung 8 Stunden lang in einem Bombenrohr auf 100 bis 1100C erhitzt. Nach Abkühlung werden die
ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Ausbeute 5,2 g (95,6%) an Benzilsäure-
ß - piperidino - äthylester - äthobromid; Zersetzungspunkt 218 bis 220° C. Die Kristalle sind fast rein.
Analyse für C22H30O3NBr (Molgewicht 448,39).
Berechnet ... C 61,74, H 6,74, N 3,12%;
gefunden ... C 61,67, H 6,64, N 3,12%.
gefunden ... C 61,67, H 6,64, N 3,12%.
Beispiel 2
Benzilsäure-^-piperidino-äthylester-propobromid
Benzilsäure-^-piperidino-äthylester-propobromid
Wasserfreier Benzilsäure - β - piperidino - äthylester (3,0 g), 16,3 g n-Propylbromid und 15 ecm Aceton
werden unter Rückfluß auf einem Wasserbad 40 Stunden lang erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden
aus Äthanol—Äther umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g
(22%), Zersetzungspunkt 200 bis 202°C.
Analyse für C24H32O3NBr (Molgewicht 462,42).
Berechnet ... C 62,33, H 6,93, N 3,03%;
gefunden ... C 62,37, H 6,95, N 2,93%.
gefunden ... C 62,37, H 6,95, N 2,93%.
Beispiel 3
Benzilsäure-zi-piperidino-äthylester-amylobromid
Benzilsäure-zi-piperidino-äthylester-amylobromid
Wasserfreier Benzilsäure - // - piperidino - äthylester (36 g), 90 g n-Amylbromid und 80 ecm Aceton werden
unter Rückfluß auf einem Wasserbad 40 Stunden lang erhitzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden ab-
filtriert und aus einem Äther—Äthanol-Gemisch umkristallisiert.
Ausbeute 11g (21%), Zersetzungspunkt 177 bis 178°C.
Analyse für C28H36O3NBr (Molgewicht 490,47).
Berechnet ... C 63,67, H 7,39, N 2,86%;
gefunden ... C 64,05, H 7,27, N 2,73%.
gefunden ... C 64,05, H 7,27, N 2,73%.
Die erfindungsgemäßen quaternären Verbindungen des Benzilsäure-ff-piperidino-äthylesters, bei denen R
eine Alkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, weisen überraschenderweise eine beachtliche
Wirksamkeit auf, die sehr viel besser ist als die des bekannten Methobromids. Die Verbindungen haben,
wie das bekannte Methobromid, eine antispasmodische Wirksamkeit. Was die unerwünschten Nebenwirkungen,
wie Mydriasis, angeht, so sind diese bei den erfindungsgemäßen
Verbindungen weniger als halb so groß als bei dem bekannten Methobroraid. Wird
nämlich 1 mg/kg (Kochsalzlösung) intraperitoneal bei Mäusen injiziert, so ist die bei den Mäusen durch die
erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerufene Mydriasis weniger als l/2mal so groß als bei dem bekannten
Methobromid.
Die LD50-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind ebenfalls erheblich günstiger als die der bekannten Verbindungen, wie die folgende Tabelle
zeigt:
| LD50-Werte (mg/kg) bei Mäusen | Subcutane Injektion | Orale Verabreichung | |
| R | Inlraperitoneale Injektion | 60 (53 bis 68) 288 (248 bis 334) |
880 (772 bis 1003) 1980 (1737 bis 2257) |
| Methyl Äthyl Propyl Pentyl |
30 (26 bis 34) 73 (69 bis 77) 69 (57 bis 84) 88 (76 bis 103) |
Die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen ist also erheblich geringer als die der bekannten Ver-
Insbesondere ist dies bei subcutaner Injektion der Fall, bei der die Toxizität weniger als ein Viertel
beträgt.
Die lokalanästhetische Wirksamkeit wurde an der Rattenhornhaut untersucht. Dabei wurde festgestellt,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen besser waren als das bekannte Methobromid. Die Verbindung,
bei der R eine Äthylgiuppe bedeutet, ist besonders wirksam, weil ihre Wirkung etwa l,5mal größer
ist als die der bekannten Verbindung. Diese anästhetische Wirkung erhöht zweifellos die antispasmodische
Wirkung, was vom klinischen Standpunkt aus gesehen sehr günstig ist.
Claims (1)
1. Quaternäre Verbindungen des Benzilsäure-/>'-piperidinoäthylesters
der allgemeinen Formel
QH5
C-COO-CH2-CH2-N. H
C6H5 OH R
C6H5 OH R
10
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