DE1493928C

DE1493928C - Basisch substituierte ß Tetrahydro furyl propionitnle und deren pharma kologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1493928C
Application number: DE19641493928
Authority: DE
Inventors: Marcel Paris Pesson
Original assignee: Laboratoire Roger Bellon. Neuilly sur Seine (Frankreich)
Priority date: 1963-10-04
Filing date: 1964-10-01
Publication date: 1973-04-26

Description

'5

in der R₁ und R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe oder unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperidin- oder Morpholinring und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, Äthoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten /9-Tetrahydrofuryl-propionitrilen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salzen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder Die Erfindung betrifft basisch substituierte /3-Tetrahydrofuryl-propionitrile der allgemeinen Formel

a) ein β - Furyl - propionsäureamid der allgemeinen Formel

R₃

CH₂ — CH — CONH₂

in der R₃ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, unter Druck bei erhöhter Temperatur in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff katalytisch hydriert, das erhaltene /3-Tetrahydrofuryl-propionsäureamid zum entsprechenden /3-Tetrahydrofurylpropionitril dehydratisiert oder
b) ein /9-Furyl-acrylnitril der allgemeinen Formel

-CH = C-C =

in der R₃ die obige Bedeutung besitzt, in alkoholischem Medium unter normalem Druck und normaler Temperatur in Gegenwart von Palladiumkohle mit Wasserstoff zum entsprechenden /S-Tetrahydrofuryl-propionitril hydriert, das nach a) oder b) erhaltene Nitril in Gegenwart eines nicht polaren aromatischen Lösungsmittels mit Kaliumamid und anschließend mit einem Amin in der R₁ und R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe oder unter Einbeziehung des Stickstoffatoms einen Piperidin- oder Morpholinring und R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxy-, Äthoxy- oder Phenoxygruppe bedeutet, und deren pharmakologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der obigen Formel eine gute hustenstillende Wirkung besitzen. Außerdem haben diese Verbindungen auch spasmolytische Wirkung.

In Vergleichsversuchen wurde die hustenstillende Wirkung gegenüber dem bekannten 1-o-Chlorphenyl-1 - phenyl - 3 - dimethy lamino -1 - propanolhy drochlorid nach der Domenjoz-Methode (Arch, exper. Path. u. Pharmakol., Bd. 215, S. 19 bis 24 [1952]) geprüft. Bei dieser Methode w.ird der obere Laryngealnerv einer Katze elektrisch gereizt. Hierzu wird eine Katze durch intraperitoneale Injektion von 25 mg Nembutal (Natriumpentobarbitoiykg narkotisiert, worauf die oberen Laryngealnerven vorsichtig freigelegt werden. Anschließend wird 5- bis lOmal pro Sekunde eine elektrische Reizung über einen Zeitraum von 5 bis 10 Sekunden hervorgerufen (0,5 bis 1 V). Die Reizungen werden wenigstens alle 2 Minuten wiederholt. Bei dieser Methode kann die Auslösung des Hustens in bekannter Weise mit einem Schreiber aufgezeichnet werden, wenn kein hustenstillendes Mittel verabreicht wird, löst die Reizung den Husten aus, was sich an der Kurve durch vertikale einander angenäherte Wellen zeigt, deren Höhe von der Intensität der Anfälle abhängt. Wenn die Reizung aufhört, ist die Kurve eine horizontale Linie in Höhe der Basis der erwähnten Wellen. Wenn man ein hustenstillendes Mittel in einer zur vollständigen Unterdrückung des Hustens ausreichenden Menge verabreicht, bleibt die Kurve trotz der elektrischen Reizung linear. Man kann dann den Zeitpunkt des Wiederauftretens des Hustens,

der sich in der Bildung neuer Wellen zeigt, bestimmen und damit auch die Dauer der vollständigen Unterdrückung der Hustenanfalle durch eine bestimmte Menge des Medikaments. In der folgenden Tabelle sind die Dosen angegeben, die Tür vollständige Unterdrückung der auf diese Weise hervorgerufenen Hustenanfälle erforderlich· war.

abfolgung)
gefunden:

berechnet. Es wurden folgende Werte

Geprüfte Verbindung (als Hydrochloric!) Beispiel	Hustenstillende Wirkung Laryngealnerv (in mg)
1	5
2	5
3	4
4	5
5	5
6	5
7	. 5
8	5
9	5
11	5
12	5
1 -o-Chloro phenyl- 1-phenyl- 3-dimethylamino-1 - propanol-hydrochlorid (bekannt)	6

Ferner wurde durch mechanische Reizung der Luftröhre von Meerschweinchen für verschiedene Verbindungen die Dosis ermittelt, die das Auftreten von Hustenanfällen verhindert. Hierbei wurden Meerschweinchen durch intraperitonale Injektion von 25 mg Nembutal/kg narkotisiert. Nach Tracheotomie wurde das Trachealepithelium unmittelbar mit einem Roßhaar mechanisch gereizt. Die erhaltenen Ergebnisse sind folgende:

Verbindung (Hydrochlorid)	Mechanische Reizung
Beispiel
1	5 mg
3	5
4	5
5	>10
8	5
11	> 5
12	5

Die Toxizität der geprüften Verbindungen wurde an der Maus bei intravenöser bzw. subkutaner oder oraler Verabreichung ermittelt. Es wurden Gruppen von je zehn männlichen Mäusen, deren Gewicht 18 bis 22 g betrug, verwendet und denen in einem konstanten Volumen von 0,5 ml/20 g Körpergewicht verschiedene Dosen der zu prüfenden Verbindung verabreicht wurden. Die LD_SO-Werte wurden nach der graphischen Methode (48 Stunden nach der VerVerbindung (Hydrochlorid)
Beispiel

3

4

5

6

7

8

9

11

12

Codein

a-(Isopropyl)-a-(dimethylaminopropyl)-phenyl-

acetonitril

1-o-Chlorphenyl-l-phenyl-3-dimethylamino-1 -propanolhydrochlorid

LD₅₀ (bei Mäusen) intravenös subkutan oral

110 62 90 60

75 55 45 50 65 35 72 60

65

50

300

240

170

Aus den in den vorstehenden Tabellen zusammengestellten Ergebnissen ist ersichtlich, daß die geprüften basischsubstituierten /S-Tetrahydrofuryl-propionitrile eine bemerkenswerte hustenstillende Eigenschaft haben.

Insbesondere die Verbindung des Beispiels 1 zeigt gute hustenstillende Eigenschaften bei geringer Toxizität. Dieses Produkt hat außerdem keine obstipierende Wirkung, wenn es Tieren längere Zeit oral verabfolgt wird, was auch einen erheblichen Vorteil gegenüber Codein darstellt, dessen obstipierende Wirkung allgemein bekannt ist. Außerdem besitzt diese Verbindung eine bemerkenswerte atembelebende Wirkung in Dosen von 5 bis 10 mg/kg, wenn sie intravenös verabfolgt wird.

Weiterhin besitzt insbesondere die Verbindung des Beispiels 3 eine starke hustenstillende Wirkung bei geringer Nebenwirkung. Diese Verbindung hat außerdem eine diuretische und entzündungshemmende Wirkung sowie eine Wirkung als Ganglienblocker, die bei einer Dosierung von etwa ein Fünftel der LD₅₀ auftritt.

Die spasmolytische Wirkung einiger der in den Beispielen hergestellten Hydrochloride wurde in der Weise geprüft, daß an isolierten Organen, nämlich dem Duodenum von Ratten, die sich in einer sauerstoffhaltigen Tyrodelösung von 37° C befanden, durch Zugabe von Acetylcholin einer Konzentration von etwa 10~⁷ oder durch Zugabe von Bariumchlorid einer Konzentration von 10 ~⁴ ein Spasmus ausgelöst wurde. Nach dem Waschen wurde versucht, das Auftreten neuer Spasmen durch Zugabe der betreffenden Testverbindung zu verhindern. In der folgenden Tabelle sind die Konzentrationen der geprüften Verbindungen aufgeführt, die erforderlich waren, um die durch die spasmogenen Verbindungen ausgelösten Spasmen auf die Hälfte zu verringern.

Geprüfte Verbindung	Spasmolytische Wirkung	X	10~⁶	l,i	BaCl₂	ΙΟ"⁵
Beispiel	Acetylcholin	X	ΙΟ"⁷	1	X	ίο-⁷
1	1,5	X	10~⁶	6	X	ΙΟ"⁶
2	1	X	ΙΟ"⁵	. 3	X	ίο-⁵
4	5	X	ΙΟ"⁶	6	X	10~⁶
5	1	X	ΙΟ"⁶	6	X	ΙΟ"⁶
6	5	X	ΙΟ'⁵	3	X	ίο-⁶
8	2	X	ίο-⁷	3	X	ίο-⁷
9	1,5	X	ΙΟ'⁶	6	X	IQ-«'
11	6		X
12	5

IO

Die basisch substituierten /-i-Tetrahydrofuryl-propionitrile und deren pharmakologisch nicht giftige Salze werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein ß-Furyl-propionsäureamid der allgemeinen Formel

,^R3

20

CH, — CH — CONH,

in der R₃ die oben angegebene Bedeutung besitzt, unter Druck bei erhöhter Temperatur in alkoholischer Lösung in Gegenwart von Raney-Nickel mit Wasserstoff katalytisch hydriert, das erhaltene ß-Tetrahydrofuryl-propionsäureamid zum entsprechenden ß-Tetrahydrofuryl-propionitril dehydratisiert oder b) ein /3-Furyl-acrylnitril der allgemeinen Formel

40

45

in der R₃ die obige Bedeutung besitzt, in alkoholischem Medium unter normalem Druck und normaler Temperatur in Gegenwart von Palladiumkohle mit Wasserstoff zum entsprechenden ß-Tetrahydrofuryl-propionitril hydriert, das nach a) oder b) erhaltene Nitril in Gegenwart eines nicht polaren aromatischen Lö- 55^ sungsmittels mit Kaliumamid und anschließend mit einem Amin der allgemeinen Formel

60

Cl CH, CH,

■N

in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.

Für die Umsetzung des entsprechenden /i-Tetrahydrofurylpropionitrils mit dem betreffenden Amin wird zunächst das Nitril mit Kaliumamid in einem nicht polaren, aromatischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol oder Xylol, in das Kaliumderivat des Nitrils übergeführt und dieses dann in dem gleichen Lösungsmittel bei dessen Siedepunkt mit dem betreffenden Amin umgesetzt.

B e i s ρ i e 1 1

a-Phenyl-a-dimethylamino-2-äthyl-/?-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

CH,

CH₂-CH₂-N
C-a—CssN CH₃

70 g a-Phenyl-/i-(furyl-(2))-propionsäureamid, gelöst in 250 cm³ Äthanol, werden mit Wasserstoff unter einem Druck von 50 kg/cm² bei 50⁰C in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel 3 Stunden mit Wasserstoff hydriert. Dann wird die Lösung abgekühlt, filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgetrieben. Zur möglichst vollständigen Entfernung des Alkohols wird der Rückstand in 400 cm³ Benzol aufgenommen. Dieses Lösungsmittel wird anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der trockene Rückstand, der bei etwa 131° C schmilzt, wird in 200 cm³ Pyridin gelöst. Unter Rühren werden dem Gemisch 124 g p-Toluolsulfochlorid in kleinen Portionen zugesetzt, und das Gemisch wird anschließend 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierauf läßt man das Gemisch abkühlen, nimmt dieses in 800 cm³ Wasser auf, extrahiert die ölschicht mit Äther, wäscht die Ätherlösung zuerst mit 4n-Salzsäure und dann mit Wasser und trocknet diese dann über Magnesiumsulfat. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation wird der ölige Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Man erhält das a-Phenyl-j3-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril als öl vom Kp-! 146 bis 149° C. Die Ausbeute beträgt 52 g.

10 g des oben erhaltenen a-Phenyl-ß-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitrils werden in 100 cm³ Toluol gelöst, und die Lösung wird mit einem Tropftrichter zu einer Suspension von Kaliumamid hinzugegeben, die durch Zugabe von 2 g Kalium zu 150 cm³ flüssigem Ammoniak unter Rühren und Katalysierung mittels 0,1 g Eisen(III)-nitrat hergestellt worden ist und sich in einem Zweihalskolben befindet, der mit mechanischem Rühren, Rückflußkühler und Tropftrichter ausgestattet ist. Das überschüssige Ammoniak wird durch leichtes Erwärmen unter Rühren entfernt. Anschließend wird durch den Tropftrichter eine Lösung von 5,35 g Dimethylamino-i-chlor-l-äthan in 30 cm³ wasserfreiem Toluol zugegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, und das nicht umgesetzte Amid wird dann durch Zugabe von 20 cm³ Äthanol zerstört. Das Gemisch wird nun in 300 cm³ Eiswasser gegossen, die organische

Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit je 100 cm³ Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit der Toluolphase ver-, einigt, und das Gemisch wird dreimal mit je 200 cm³ 4n-Salzsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Extrakte werden hierauf durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht, und das ausgeschiedene öl wird mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden durch Dekantieren mit Wasser gewaschen, getrocknet und auf dem Wasserbad vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende öl wird dann unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Es werden 7,1 g a-Phenyl-a-dimethylamino-2-äthyl-/?-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril in Form eines Öls vom Kp.Q.08 142 bis 144°C erhalten (Ausbeute 52,1% der Theorie). 5 g des Amins wurden in 50 ml Äther gelöst und mit einem Überschuß einer 1 n-Lösung von wasserfreiem HCl in Äther versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt.

Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Hydrochlorid vom F. 220⁰C.

Beispiel2

a-Phenyl-a-diäthylamino-2-äthyl-/5-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

30

35

CH₂-CH₂-N

C = N C₂H₅

CH₂

20,1 g gemäß Beispiel 1 hergestelltes a-Phenyl-/?-(/3-tetrahydrofuryl-(2))-propionitril werden in 200cm³ wasserfreiem Toluol gelöst, und die Lösung wird unter Rühren zu Kaliumamid hinzugegeben, das aus 3,9 g Kalium, 250 cm³ flüssigem Ammoniak und 0,15 g Eisen(III)-nitrat hergestellt worden ist. Dann wird (■ j das Ammoniak durch Erhitzen entfernt und das Gemisch mit einer Lösung von 13,5 g Diäthylamino-2-chlor-l-äthan in 70 cm³ wasserfreiem Toluol versetzt. Das Gemisch wird hierauf 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält 15 g a-Phenyl-a-diäthyl-50 amino - 2 - äthyl - β - (tetrahydrofuryl - (2)) - propionitril als öl vom Kp.₀₀₉ 155 bis 159°C.

Diese Base gibt kein kristallisiertes Chlorhydrat. Für die biologischen Versuche wurden die mit der berechneten Menge HCl neutralisierten wäßrigen Lösungen verwendet.

Beispiel3

a-(p-Methoxyphenyl)-a-(dimethylamino-2-äthyl)-/3-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

a-(p-Methoxyphenyl)-/J-(tetrahydrofuryU(2))-propionitril nach Methode a)

32 g a-(p-Methoxyphenyl)-/3-(furyf-(2))-propionamid werden in 200 cm³ Äthanol suspendiert und in einem Autoklav mit 1.1 Inhalt unter Rühren bei einem Druck von 50 at in Gegenwart von 10 g Raney-Nickel bei 8O⁰C mit, Wasserstoff hydriert. Nach 3 Stunden wird die Lösung von dem Katalysator durch Filtration abgetrennt, das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 28,2 g a-(p-Methoxyphenyl)-/S-(tetrahydrofuryl-(2))-propionamid vom F. 188⁰C.

43 g dieses Amids werden in 150 cm³ wasserfreiem Pyridin suspendiert. Die Mischung wird kräftig gerührt und in kleinen Anteilen mit 60 g p-Toluolsulfochlorid versetzt. Die Mischung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und in 300 cm³ Wasser gegossen. Das hierbei ausgefallene öl wird mit Äther extrahiert. Die organische Lösung wird zuerst mit 2n-Salzsäure, dann mit einer verdünnten Natriumcarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen und hierauf über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel verdampft und das zurückbleibende öl unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält 33,4 g a-(p-Methoxyphenyl) - β - (tetrahydrofuryl - (2)) - propionitril vom Kp.o.₁₅ 140⁰C.

a-(p-Methoxyphenyl)-/3-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril nach Methode b)

Eine Suspension von 15 g a-(p-Methoxyphenyl)-/3-(furyl-(2))-aerylnitril (F. 62°C) in 250 cm³ Äthanol wird bei Normaldruck und Raumtemperatur (21⁰C) in Gegenwart von vorher mit Wasserstoff gesättigter Palladiumkohle mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hört auf, nachdem im wesentlichen 3 Wasserstoffmoleküle angelagert worden sind. (Berechnetes Volumen 4,8201, gefundenes Volumen 4,520 I.) Während der Hydrierung geht der Feststoff in Lösung. Die farblose und neutrale Flüssigkeit wird dann zur Abtrennung des Katalysators filtriert, und das Lösungsmittel wird auf dem Wasserbad unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe entfernt. Der verbleibende Rückstand wird unter hohem Vakuum destilliert, wobei 12,5 g a-(p-Methoxyphenyl)-j9-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril als öl vom Kp._{o 6} 156° C erhalten werden (Ausbeute 81,1 % der Theorie).

20 g des oben nach der Methode a) oder b) erhaltenen a-(p-Methoxyphenyl)-ß-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitrils werden gemäß Beispiel 1 mit Kaliumamid, das aus 3,4 g Kalium erhalten wurde, und Dimethylamino^-chlor-l'-äthan umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 18,6 g a-(p-Methoxyphenyl)-a-(dimethylamino-2-äthyl)-/S-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril als öl vom Kp.₀₀6 155 bis 157⁰C erhalten (Ausbeute 71,5% der Theorie). 18 g der Base wurden in 200 ml trockenem Äther gelöst und das Chlorhydrat durch Zugabe einer 1 η-Lösung von trockenem HCl in Äther gefällt, das Salz wurde abgesaugt und in Aceton umkristallisiert. Ausbeute 19 g, Schmelzpunkt 202 bis 203° C.

Beispiel 4

a-(p-Methoxyphenyl}-a-(N-piperidyl-2-äthyl)-/9-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

60 H,CO

In

309 617/T54

23 g gemäß Beispiel 3, Methode a), hergestelltes a-(p-Methoxyphenyl)-/?-(tetrahydrofuryl)-(2))-propionitril werden gemäß Beispiel 1 mit Kaliumamid und 15 g N-Piperidyl-2-chlor-l-äthan umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 19 g a-(p-Methoxyphenyl)-a-(N-piperidyl-2-äthyl)-jS-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril als öl vom Kp.₀.₀8 187°C erhalten.

15 g einer Lösung der Base in 150 ml Äthylacetat wurden mit einer 1 η-Lösung von wasserfreiem HCl in Äther versetzt, bis die Fällung beendet ist, und das ausgefällte Salz (16 g) abgesaugt.

Durch Umkristallisation aus Aceton erhält man das Hydrochlorid vom F. 188 bis 189°C.

Beispiel 5

a-(p-Äthoxyphenyl)-a-(dimethylamino-2-äthyl)-/j-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

CH₂-CH₂-N

CH,

Beispiel 6

a-(p-Äthoxyphenyl)-a-(N-piperidyl-2-äthyl)-j9-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

H₅C₂O

24,5 g gemäß Beispiel 5 hergestelltes a-Phenyl-(p-äthoxyphenyl)-/-i-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril werden gemäß Beispiel 1 mit Kaliumamid und 14,7 g

N-Piperidyl-2-chlor-l-äthan in 500cm³ Toluol umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 25,9 g a-(p-Äthoxypheny 1) - a - (N - piperidy 1 - 2 - äthyl) -ß- (tetrahydrofuryl-(2))-propionitril als öl vom Kp._OO5 178 bis 180° C (Ausbeute 72,8% der Theorie).

Eine Lösung von 20 g der Base in 200 ml Äther wurde mit einer 1 η-Lösung von wasserfreiem HCl in Äther neutralisiert, der Niederschlag abgesaugt und getrocknet (21 g).

Durch Umkristallisieren erhält man das Hydro-Chlorid vom F. 198 bis 202° C.

20,5 g a-(p-Äthoxyphenyl)-ß-(furyl-(2))-acrylnitril (F. 74° C) werden in 350 cm³ absolutem Alkohol suspendiert und bei Normaldruck (750 mm) und Raumtemperatur (20° C) in Gegenwart von Palladiumkohle mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hört auf, nachdem im wesentlichen 3 Wasserstoffmoleküle angelagert worden sind (berechnetes Volumen 6,175 1, gefundenes Volumen 6,1801). Die Lösung wird dann filtriert und das Lösungsmittel auf dem Wasserbad unter dem Vakuum einer Wasserstrahlpumpe entfernt. Das verbleibende öl wird in Äther gelöst und die organische Lösung mit einer 2,5 n-Salzsäurelösung behandelt (zur Entfernung basischer Verunreinigungen), mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand unter hohem Vakuum fraktioniert destilliert. Es werden 17,2 g a-(p-Äthoxyphenyl)-ß-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril in der Form eines Öls vom Kp._{o 08} 158 bis 162° C erhalten (Ausbeute 82,9% der Theorie).

24,5 g des oben erhaltenen a-(p-Äthoxyphenyl)-j3-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitrils werden in 100 cm³ Toluol gelöst und gemäß Beispiel 1 mit Kaliumamid, das aus 3,9 g Kalium hergestellt worden ist, und einer Lösung von 10,7 g Dimethylamino-2-chlor-l-äthan in 70 cm³ Toluol umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 20,8 g a-(p-Äthoxyphenyl)-a-(dimethylamino-2-äthyl)-/?-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril in Form eines Öls vom Kp.₀₀₃ 152 bis 156° C erhalten.

9 g einer Lösung der Base in 100 ml Äther wurden mit einer alkoholischen 3 n-HCl-Lösung versetzt, bis die Lösung sauer war. Der Niederschlag (9 g) wurde abgesaugt.

Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man das Hydrochlorid vom F. 170 bis 173°C.

Beispiel 7 ■

a-(p-Phenoyphenyl)-a-(dimethylamino-2-äthyl)-/?-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

CH₃

CH₂-CH₂-N
C-C=N CH₃

CH₂

Eine Suspension von 10,3 g a-(p-Phenoxyphenyl)- £-(furyl-(2))-acrylnitril (F. 80° C) in 170 cm³ Äthanol wird in Gegenwart von 1 g 0,5%iger Palladiumkohle bei Normaldruck (750 mm Hg) bei Raumtemperatur (22⁰C) mit Wasserstoff hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hört auf, nachdem im wesentlichen 3 Wasserstoffmoleküle angelagert worden sind (berechnetes Volumen 2,578 1, gefundenes Volumen 2,555 1). Das Nitril wird, wie im Beispiel 5 beschrieben, isoliert. Es werden 8,3 g a-(p-Phenoxyphenyl)-jö-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril als öl vom Kp.₀.₀₃ 180 bis 183°C erhalten (Ausbeute 61,9% der Theorie).

20 g des obigen a-(p-Phenoxyphenyl)-/S-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitrils werden in 400 cm³ Toluol gelöst und gemäß Beispiel 1 mit Kaliumamid, das aus 2,6 g Kalium hergestellt worden ist, und mit einer Lösung von 7,3 g Dimethylamino-2-chlor-l-äthan in 75 cm³ Toluol umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 15,6 g α - (ρ - Phenoxyphenyl) - α - (dimethylamino-2-äthyl)-/?-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril als öl vom Kp.₀.₀₆ 190 bis 201° C erhalten.

Eine Lösung von 25 g der Base in 300 ml Äthylacetat wurde unter gutem Rühren miteiner2n-Lösung von wasserfreiem HCl in Äther versetzt, bis das Gemisch leicht sauer war. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Äther gewaschen.

Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man das Hydrochlorid vom F. 145⁰C (Zersetzung).

Beispiel 8

a-(p-Phenoxyphenyl)-a-(N-piperidyl-2-äthyl)-/9-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

CH₂-CH₂-N

20

Die Umsetzung von 29 g des analog Beispiel 7 hergestellten α - (ρ - Phenoxyphenyl) - β - (tetrahydrofuryl-(2))-proprionitrilsmit 15,5 gN-Piperidin-2-chlor-1-äthan nach Beispiel 7 ergab 22 g a-(Phenoxyphenyl)-a-(N-piperidyI-2-äthyl)-/J-(tetrahydrofuryl-(2))-proprionitril als öl vom Kp._OO4. 216 bis 225°C (Ausbeute (Ausbeute 54,5% der Theorie).

Diese Base gibt kein kristallisiertes Hydrochlorid.

Beispiel 9

a-(p-Phenoxyphenyl)-a-(N-morpholyl-2-äthyl)-
^-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

40

45

CH₇-CH₉-N

55

Entsprechend Beispiel 7 wird a-(p-Phenoxyphenyl)-/?-(tetrahydrofuryl-(2))-proprionitril hergestellt. 20 g dieser Ausgangsverbindung werden mit 11 g N-Morpholyl-2-chlor-l-äthan nach dem im Beispiel 7 beschriebenen Verfahren mit N-Morpholin-2-chlor-läthan umgesetzt. , Das entstandene a-(p-Phenoxyphenyl)-a-(N-morpholyl-2-äthyl)-/3-(tetrahydrofuryl-(2)-proprionitril (19,4 g) ist ein öl vom Kp._{o 07} 240 bis 248°C (Ausbeute 70% der Theorie).

Entsprechend Beispiel 7 wurde ein Hydrochlorid vom F. Γ94 bis 196?C erhalten.

Beispiel 10

a-(o-Methoxyphenyl)-a-(dimethylarnino-2-äthyl)
/J-(tetrahydroiuryl-(2))-propionitril

OCH

CH,

Eine Lösung von 22.5 g a-(o-Methoxyphenyl)-/-/-(furyl-(2))-acrylnitril in 100 cm³ Äthanol wird bei Normaldruck (765 Torr) und Raumtemperatur (20⁰C) in Gegenwart -von 8 g 5%iger, vorher mit Wasserstoff gesättigter Palladiumkohle hydriert. (Aufgenommene Wasserstoffmenge 7200 cm³, für 3 Moleküle berechnete Menge 6810 cm³.)

Man filtriert die Lösung, treibt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, extrahiert den öligen Rückstand mit Äther, wäscht die Lösung mit 2n-Salzsäure und dann mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Die Lösung wird auf dem Wasserbad eingedampft. Der ölige Rückstand wird unter vermindertem Druck fraktioniert. Auf diese Weise wird α - (ο - Methoxyphenyl) - β - (tetrahydrofuryl - (2))-proprionitril als öl vom Kp._{o 3} 133°C erhalten.

Zu Kaliumamid, erhalten aus 4 g Kalium, 300 cm³ flüssigem Ammoniak und 0,1 g Eisen(III)-nitrat, gibt man entsprechend des obigen Beispiels 1 23,1 g a-(o-Methoxyphenyl)-/Htetrahydrofuryl-(2))-proprionitrils, das in 100 cm³ Toluol gelöst ist. Nach dem Abdampfen des überschüssigen Ammoniaks gibt man eine Lösung von 10,8 g Dimethylamino-2-chlor-läthan in 75 cm³ Toluol zu. Nach 8stündigem Erhitzen am Rückflußkühler werden 21,8 g a-(o-Methoxyphenyl) - α - (dimethylamino - 2 - äthyl) - β - (tetrahydrofuryl-(2))-proprionitril nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren als öl vom Kp._OO6 148° C erhalten. (Ausbeute 72% der Theorie.)

Durch Umkristallisation aus Äthylacetat erhält man ein nach Beispiel 7 hergestelltes Hydrochlorid vom F. 142° C.

Beispiel 11

a-(o-Methoxyphenyl)-a-(N-piperidyl-2-äthyl)-/?-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

60

65 OCH

Entsprechend Beispiel 12 werden durch Umsetzung von 44,7 g N-Piperidin-2-chlor-l-äthan mit 23.1 g des Kaliumderivats von a-(o-Methoxyphenyl)-/i'-(letrahydrofuryl-(2))-propionitril 23,3 g a-(o-Methoxyphenyl)-a-(N-piperidyl-2-äthyl)-|S-(tetrahydrofuryl-(2))-proprionitril als öl Kp._ooo3 160⁰C erhalten. (Ausbeute 68% der Theorie.)

Diese Base ergibt kein kristallisiertes Hydrochlorid.

Beispiel 12

a-(m-Methoxyphenyl)-a-(N-dimethylamino-2-äthyl)-/J-(tetrahydrofuryl-(2))-propionitril

CH₃

OCH

22,5 g α - (m - Methoxyphenyl) -ß- (furyl - (2)) - acrylnitril, gelöst in 75 cm³ Alkohol, werden nach Beispiel 7

in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle bei Normaldruck (760 Torr) und Raumtemperatur (22⁰C) hydriert. (Aufgenommener Wasserstoff 7075 cm³, für 3 Moleküle berechnete Menge 7200 cm³.)

Nach der Filtration wird das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation auf dem Wasserbad entfernt. Das verbleibende öl wird mit Äther extrahiert und die organische Lösung durch Dekantieren mit 2,5 n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Fraktionieren bei vermindertem Druck erhält man α-(m-Methoxyphenyl)-ß-(tetrahydrofuryl-(2))-proprionitril als öl vom Kp._O3 122° G.

13,3 g dieses a-(m-Methoxyphenyl)-ß-(tetrahydrofuryl-(2))-proprionitrils, gelöst in 50 cm³ wasserfreierri Toluol, werden wie im Beispiel 1 durch Umsetzen mit Kaliumamid, das aus 2,3 g Kalium hergestellt worden ist, in das Kaliumderivat umgewandelt. Nach Zusatz einer Lösung von 6,2 g Dimethylamino-2-chlor-1-äthan in 50 cm³ wasserfreiem Toluol wird 7 Stunden am Rückflußkühler erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird gemäß Beispiel 7 isoliert und gereinigt. Man erhält 13 g a-(m-Methoxyphenyl)-a-(N-dimethylamino - 2 - äthyl) -ß- (tetrahydrofuryl - (2)) - proprionitril als öl vom Kp.₀,₀₄ 144° C. (Ausbeute 75% der Theorie.)

Entsprechend Beispiel 7 wurde das Hydrochlorid vom F. 190° C erhalten.

Claims

der allgemeinen Formel Patentansprüche:

1. Basisch substituierte ß-Tetrahydrofuryl-propionitrile der allgemeinen Formel

Cl — CH, — CH, — N

in der R₁ und R₂ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und die erhaltene Base gegebenenfalls in an sich bekannter Weise in ein pharmakologisch nicht giftiges Salz überführt.