DE2810482C2 - 1-Phenyl-2- eckige Klammer auf (N-alkyl)-amino eckige Klammer zu -propan-1,3-diole, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1-Phenyl-2- eckige Klammer auf (N-alkyl)-amino eckige Klammer zu -propan-1,3-diole, Verfahren zur Herstellung derselben und solche enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
H H
C — C-CH2
OH
R1
OH
Ν—Η
C-H
Ν—Η
C-H
Die Erfindung betrifft l-Phenyl-2-[(N-alkyl)-amino]-
propan-13-diole, Verfahren zur Herstellung derselben
ίο und solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere
solche gegen Angina pectoris, sowie mit lokalanästheti-
(I) scher und krampflösender Wirkung, entsprechend den
vorstehenden Ansprüchen.
Gegenstand der Erfindung sind 1 -Phenyl-2-[(N-alkyl)-amino]-propan-1,3-diole
der allgemeinen Formel
Ri für Wasserstoff, einen Methylrest oder einen
Phenoxymethylrest steht und
Rj Wasserstoff, einen Methylrest oder einen
Rj Wasserstoff, einen Methylrest oder einen
2,2-Diphenyläthylrest bedeutet,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) im Falle, daß Ri für einen Phenoxymethylrest steht,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) im Falle, daß Ri für einen Phenoxymethylrest steht,
R2 nur einen Methylrest bedeuten kann,
im Falle, daß
R2 für einen 2,2-Diphenyläthylrest steht,
Ri nur Wasserstoff bedeuten kann, und
c) im Falle, daß
Ri und R2 beide für Wasserstoff stehen, nur die
threo-Konfiguration vorliegen kann,
sowie ihre Stereoisomere und Salze.
sowie ihre Stereoisomere und Salze.
2. l-Phenyl-2-isopropylaminopropan-l,3-diol sowie seine Stereoisomere und Salze.
3. l-Phenyl-2-fl'-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-propan-U-diol
sowie seine Stereoisomere und Salze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß
man jeweils in an sich bekannter Weise racemisches oder optisch aktives Threo- oder Erythro-1-phenyl-2-aminopropan-l,3-diol
der Formel
-C-
CH2
00
OH NH2 OH
45
50
oder dessen N-Benzylderivat einer schonenden Alkylierung unterwirft, und im Falle der Verwendung
des N-Benzylderivates des l-Phenyl-2-aminopropan-l,3-diols
als Ausgangsstoff danach die Benzylgruppe des erhaltenen l-Phenyl-2-[(N-benzyl-N-a!kyl)-amino]-propan-l,3-diols
entfernt, worauf man gegebenenfalls die erhaltene freie I-Phenyl-2-[(N-alkyl)-amino]-propan-l,3-diol-Base
der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder gegebenenfalls das
erhaltene Salz des l-Phcnyl-2-[(N-alkyl)-amino]-propan-l,3-diols der Formel I in die entsprechende
freie Base der Formel I oder in ein nrnleres SaI/
überführt und/oder gegebenenfalls eine Spaltung in Stcreoisomcre vornimmt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach
C —C —CH,
OH
b)
c)
worin
Ri für Wasserstoff, einen Methylrest oder einen
Phenoxymethylrest steht und
R2 Wasserstoff, einen Methylrest oder einen 2,2-Diphenyläthylrest
bedeutet,
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) im Falle, daß
mit den weiteren Maßgaben, daß
a) im Falle, daß
Ri für einen Phenoxymethylrest steht.
R 2 nur einen Methylrest bedeuten kann,
im Falle, daß
Rj für einen 2,2-Diphenyläthylrest steht,
Ri nur Wasserstoff bedeuten kann, und
im Falle, daß
Ri und R2 beide für Wasserstoff stehen, nur die
threo-Konfiguration vorliegen kann,
sowie ihre Stereoisomere und Salze.
sowie ihre Stereoisomere und Salze.
In Helvetica chimica acta 14 (1931), Seiten 186 bis 200
ist die Verbindung erythro-l-Phenyl-2-methylamino-1,3-propandiol
beschrieben. Daß es sich bei dieser Verbindung um die erythro-Verbindung handelt, geht
einerseits aus der Bezeichnung (d,l-Oxyephedrin, welches den Fachmann eindeutig auf die erythro-Konfiguration
hinweist) und andererseits aus dem Schmelzpunkt hervor. Während nämlich das threo-i-Phenyl-2-methylamino-l,3-propandiol-hydrochlorid
gemäß dem Beispiel 8 der vorliegenden Patentanmeldung einen Schmelzpunkt von 125 bis 127° C hat, weist die in der genannten
Druckschrift beschriebene Verbindung einen Schmelzpunkt von 159,5° C auf. Auch über die Pharmakologie
dieser Verbindung sind in der genannten Entgegenhaltung, insbesondere auf Seite 188, Zeile 12 bis 13 und auf
Seite 200, Zeile 11 bis 16, Angaben zu finden. Allerdings
zeigen diese ein im wesentlichen negatives Bild der Verbindung erythro-1-Phenyl-2-methyiamino-i,3propandiol,
da davon die Rede ist, daß sie nahezu keine Wirkung auf den arteriellen Blutdruck hat beziehungsweise
mit ihr selbst bei sehr hohen Dosen nur eine geringe Blutdriickcrhöhung von 10 bis 15% erreicht
wird.
Die Erfindung umfaßt sämtliche möglichen Stereoiso-
Die Erfindung umfaßt sämtliche möglichen Stereoiso-
mere. Bekanntlich liegt das l-Phenyl-2-aminopropan-1,3-diol
in Form der Threo- und Eryihroisomere, die
beide wiederum optische Isomere bilden, vor. Dies gilt natürlich auch für die die erfindungsgemäßen Verbindungen
darstellenden N-Aikylderivate. Wenn der Alkylrest am Stickstoffatom ein weiteres asymmetrisches
Kohlenstoffatom aufweist, dann liegt eine Verbindung mit 3 Asymmetriezentren vor und die
An2ahl der möglichen Diastereomere ist doppelt so hoch. In der vorliegenden Beschreibung werden im
Einklang mit der üblichen Nomenklatur für die 4 Racemate die Bezeichnungen Threo, Allothreo, Erythro
und Alloerythro gebraucht
Bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Fumarate, Hydrochloride und Gluconate.
Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind
l-Phenyl-2-isopropylaminopropan-13-diol, 1 -Phenyl-2-[1 '-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-propan-l,3-diol
und
l-Phenyl-2-[3',j-(diphenyl)-prop-l'-ylamino]-propan-!,3-dio!
sowie ihre Stereoisomere und Salze. Dabei sind
L( + )Threo-1 -phenyI-2-isopropylaminopropan-
13-diol, Threo- und
Allothreo-1 -phenyl-2-[ 1 '-(phenoxy )-isoprop-
Allothreo-1 -phenyl-2-[ 1 '-(phenoxy )-isoprop-
2'-ylamino]-propan-13-diol, vor allem als Fumarat,
( + )-[Threo- und Allothreo]-1-phenyl-2-[l'-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-
( + )-[Threo- und Allothreo]-1-phenyl-2-[l'-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-
propan-13-dl· ',
vor allem als Fumarat,
(- )-[Threo- und Allothreo]- 1-phenyl-2-[1'-(phenoxy)-isoprop-2-;Äamino]-propan-
vor allem als Fumarat,
(- )-[Threo- und Allothreo]- 1-phenyl-2-[1'-(phenoxy)-isoprop-2-;Äamino]-propan-
13-diol, vor allem als Fumarat, Erythro-und
Alloerythro-1 -phenyl-2-[ 1 '-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-propan-1,3-diol,
Alloerythro-1 -phenyl-2-[ 1 '-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-propan-1,3-diol,
vor allem als Fumarat, Threo-1 -phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-
-prop-1 '-ylamino]-propan-1,3-diol, D(-)-Threo-l-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-
propylamino]-propan-1,3-diol, Erythro-1 -phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-
propylaminoj-propan- 1,3-diol und Threo- l-phenyl-2-methylaminopropan- 1,3-diol,
vor allem als Hydrochlorid, bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen,
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß jeweils in an sich bekannter Weise racemisches oder optisch aktives
Threo- oder Erythro-l-phenyl-2-aminopropan-1,3-diol der Formel
C C CH2
OH NH2 OH
(H)
erhaltene freie l-Phenyl-2-[(N-alkyl)-amino]-propan-13-diol-Base
der Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt wird oder
gegebenenfalls das erhaltene Salz des l-Phenyl-2-[(N-alkyl)-amino]-propan-13-diols
der Formel I in die entsprechende freie Base der Formel I oder in ein
anderes Salz überführt wird und/oder gegebenenfalls eine Spaltung in Stereoisomere vorgenommen wird.
Von den bekannten Alkylierungsverfahren werden bevorzugt diejenigen, bei welchen die eintretende
Disubstitution so gering ist, daß sie die Abtrennung des Hauptproduktes nicht stört, angewendet.
So wird nach einer zweckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die schonende
Alkylierung des l-Phenyl-2-aminopropan-13-diols der Forr>;el Il durch reduktive, vorzugsweise unter katalytischer
Hydrierung vorgenommene, Kondensation mit einem Aldehyd beziehungsweise Keton der allgemeinen
Formel
55
60
oder dessen N-Benzylderivat einer schonenden Alkylierung
unterworfen wird und im Falle der Verwendung des N-Benzyldciivates des l-Phenyl-2-aminopropan-]
,3-diols als Ausgangsstoff danach die Benzylgruppe des erhaltenen 1 -Phenyl^-ffN-ben/yl-N-alkylJ-aminoJ-propan-1,3-diols
entfernt wird, worauf gegebenenfalls die O = C
worin Ri und R2 wie oben festgelegt sind, durchgeführt.
Nach einer anderen zv, eckmäßigen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die schonende
Alkylierung des N-Benzylderivates des l-Phenyl-2-aminopropan-13-diols
der Formel H mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel
H R1
\/
Hal —C
Hal —C
worin Ri und R2 wie oben festgelegt si ^d und Hai für
Halogen steht, durchgeführt und die Abspaltung der Benzylgruppe durch katalytische Hydrierung vorgenommen.
Zur reduktiven Kondensation wird vorzugsweise einer der bekannten Hydrierkatalysaloren (wie Platin,
Palladium, Raney-Nickel beziehungsweise eisenhaltiges Raney-Nickel) eingesetzt. Im Laboratoriumsmaßstab ist
die Verwendung von Platinoxid zweckmäßig, während für den technischen Maßstab eher Raney-Nickel unter
Druck in Frage kommt. Die Umsetzung kann vorteilhaft in Alkohol, wäßrigem Alkohol oder einem anderen mit
Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, dessen pH-Wert mit einer organischen Säure vorzugsweise
schwach sauer eingestellt wird, durchgeführt werden.
Das als Ausgangsverbindung verwendete l-Phenyl-2-aminopropan-1,3-diol
der Formel Il kann in bekannter Weise hergestellt worden sein (sein Threo- und Eryhihroacemat kann zum Beispiel nach J. A. C. S. 1949,
2463 bis 2468 erhalten worden sein; die Trennung der optischen Antipoden kann beispielsweise nach der
ungarischen Patentschrift 1 54 951 erfolgen). Das N-Ben/.yldcrivai des l-Phenyl-2-äfninöpröpan-1,3-diols
der Formel Il kann durch katalytische Reduktion der in bekannter Weise hergestellten Benzalvcrbindung
Threo-2-benzylidcnamino-1 -phenylpropan-13-diol (J.
Org. Chem. 1954. 596) an Palladium erhalten worden sein.
Ferner sind erfindungsgemäß Arzneimittel, welche
eine oder meh:«-ri.· der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, gegebenenfalls zusammen mit üblichen Träger- und/oder
Hilfsstoffen, enthalten, vorgesehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindung;.-;; haben, wir
bereits erwähnt, wertvolle pharmakologische Wirkungen,
insbesondere gegen Angina pecoris. sbür au-L
lokalanästheiische und krampflösende Wirkungen.
Die Verbindungen I erwiesen sich in verschiedenen Versuchen als biologisch wirksam. Unter diesen
biologischen Wirkungen ist besonders die überlegene "'■.■!■-■!•-•3 gegen Angina pectoris, die in vielen Fällen die
Wirkung von klinisch gut bewährten Mitteln, zum Beispiel die des N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(a-methylphenäthyl)-amins
[Prenylamin], sogar um das Mehrfaehe übertrifft, hervorzuheben. Daneben zeigen die
meisten erfindungsgemäßen Verbindungen eine lokalanästhetische und in bezug auf die glatte Muskulatur
kraiTipflösende Wirkung, die in einzelnen Fällen stärker
als die bekannter angewandter Mittel, zum Beispiel die des Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidins (Lidocain), ist. Die
erfindungsgernäßen Verbindungen sind bereits in außerordentlich geringer Dosis wirksam und ihre
Toxizität ist sehr niedrig (perorale LD«-Werte von mehr als 2000 mg/kg sind keine Seltenheit), so daß die
Frage der Toxizität praktisch zu vernachlässigen is'.
Die perorale Toxizität wurde an 20 bis 25 g schweren Mäusen des Siammes CFLP beiderlei Geschlechtes
ermittelt, wobei je Dosis jeweils 10 Versuchstiere eingesetzt wurden. Die Beobachtungsdauer betrug 96
Stunden. Die so bestimmten LDso-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
Akute perorale Toxizität
| Verbindung | Peroraler |
| Beispiel Bezeichnung | LD50-Wert |
| Nr. | in |
| mg/kg |
1 L(+)Threo-l-phenyl-2-isopropyl- 710
aminopropan-1,3-diol-hydrochlorid
aminopropan-1,3-diol-hydrochlorid
2 Threo-und Allothreo-l-phenyl-2- 200
-[I '-(phenoxy)-isoprop -2'-y!amino]-
-propan-1,3-diol-fumarat
-[I '-(phenoxy)-isoprop -2'-y!amino]-
-propan-1,3-diol-fumarat
3 (+HThreo- und Allothreo]-1- 350
-phenyl-? ·[ l'-(phenoxy)-isoprop-2'-
-ylamino]-propan-l, 3-diol-fumarat
-phenyl-? ·[ l'-(phenoxy)-isoprop-2'-
-ylamino]-propan-l, 3-diol-fumarat
Verbindung Beispiel B
Nr. I'croraler
in
io
15
20 (-HThreo- und Allothreo]-1-
-phenyl^-n'-Cphenoxyi-isoprop-
-2'-ylamino]-propan-l,3-diül-
-fumarat
-phenyl^-n'-Cphenoxyi-isoprop-
-2'-ylamino]-propan-l,3-diül-
-fumarat
Erythro· unc) Alloerythro-l-
-phenyl-2-[l'-(phenoxy)-isoprop-
-2'-ylamino]-propan-l ,3-diol-
-fumarat
-phenyl-2-[l'-(phenoxy)-isoprop-
-2'-ylamino]-propan-l ,3-diol-
-fumarat
Threo-1 -phenyl-2-[3 ',3 '-(d ipheny I)-
-prop-1 '-ylamino]-propan-l ,3-diol
-prop-1 '-ylamino]-propan-l ,3-diol
D( -)-Threo-1 -phenyl-2-[3 ',3 '-
-(dip!ienyl)-propylamino]-propan-
-1,3-dioI
275
2000
1600
1700
2000
7 Erythro-l-pheny!-2-[" J-
-(diphenyi)-propyiamiiio] prupaii-
-1,3-diol
-1,3-diol
An mit Chloralose-Urethan narkotisierten Katzen zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen keine
ac.-enolyiische, ganglienlähmende und /J-rezeptorblokkierende
Wirkungen. Auch zeigen sie nach in vito durchgeführten Versuchen keine Anticholinerg-.Antihistamin-
und Antiserotoninwirkungen. Blutdruck und Herzfrequenz werden durch sie nicht dauernd beeinflußt
und die Atmung wird nicht geschädigt.
Die Wirkung gegen Angina pectoris wurde an Ratten des Stammes CFY nach der Verfahrensweise von
Nieschulz (E. Nieschulz, K. Popendiker und I. Hoffmann, Arzneimittelforschung 1955, 5, 680) bestimmt. Es
wurden männliche Ratten mit Gewichten von 180 bis 220 g narkotisiert. Das Elektrokardiogramm wurde mit
einem EKG-Gerät vom Typ NEK 2 in Standardableitung Il registriert. Die experimenteile Koronarinsuffizienz
wurde mit Glanduitrin (4 ΙΕ/kg intravenös) hervorgerufen. Als Vergleichssubstanzen wurden
N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(a-methyl-phenäthyl)-amin
[Prenylamin, Vergleichssubstanz A] und Diäthylaminoacetyl-2,6-xylidin [Lidocain, Vergleichssubstanz B] verwendet.
Die akute intravenöse Toxizität wurde an Ratten beiderlei Geschlechts gemessen. Für jede Dosis wurden
5 Versuchstiere eingesetzt. Der dem therapeutischen Index proportionale Wert die Wirkung gegen Angina
pectoris betreffend wurde nach der folgenden Gleichungberechnet:
Intravenöser LD50-Wert (mg/kg) „ . . . . ,.„ . .„,.
- —-—— X Angina hemnJende Wirkung (%).
Inhavenöse Dosis (mg/kg)
Der relative therapeutische Index ist das Verhältnis des dem therapeutischen Index proportionalen Wertes
der jeweiligen untersuchten Verbindung zum dem therapeutischen Index proportionalen Wert von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(«-meihyl-phenäthyl)-äfnin
[Prenylamin], er ist also der auf Prenylamin, dessen reiativer therapeutischer Index als 1 zugrundegelegt wurde,
bezogene therapeutische Index.
Die Ergebnisse der obigen Versuche sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengestellt.
Verbindung
[ieispiel Bezeichnung
Nr.
Intravenöser Intravenös
I.U;„-Wert Dosis
in in
mg/kg mg/kg
Anginahemmende
Wirkung in
Wirkung in
Dem therapeutischen Index
proportionaler
Wer!
proportionaler
Wer!
Relativer
Ihefti politischer
Index
Ihefti politischer
Index
1 L(+)Threo-l-phenyl-2-isopiOpyl- 140.0
aminopropan-l .3-diol-
-hydrochlorid
aminopropan-l .3-diol-
-hydrochlorid
2 Threo-und Allothreo-l-phenyl- 11.0
-2-[l'-(phenoxy)-isoprop-2'-
-ylamino)-propan-l.J-diol-fumarat
-2-[l'-(phenoxy)-isoprop-2'-
-ylamino)-propan-l.J-diol-fumarat
3 (+)-[Threo-und Allothreo]-1- 21.5
-phenyl-2-( 1 '-(phenoxy)-isoprop-
^'-ylaminol-propan-U-diol-
-fumarat
-phenyl-2-( 1 '-(phenoxy)-isoprop-
^'-ylaminol-propan-U-diol-
-fumarat
4 Erythro- und Alloerythro-l- 43.0
-phenyl-2-[ l'-( phenoxy Hsoprop-
-phenyl-2-[ l'-( phenoxy Hsoprop-
-2-ylamino]-propan-1.3-diol-
-fumarat
-fumarat
5 Threo-l-phenyl-2-[3'.3'- 33.0
-(diphenyU-prop-1 '-ylamino)-
-propan-1.3-diol
-(diphenyU-prop-1 '-ylamino)-
-propan-1.3-diol
7 Ervthro-l-phenyl-2-[3'.3'- 52.0
-(diphenyl !-propylamine)]-
-propan-1.3-diol
-propan-1.3-diol
Ver- N-(3.3-Diphenylpropyl)-N- 11.5
gleichs- -(a-methyl-phenäthyl)-amin
substanz [Prenylamin)
A
A
Diäthylaminoacetyl-2.6-xylidin
[Lidocain]
[Lidocain]
34.0
Vergleichssubstanz
B
B
Aus Tabelle 2 geht hervor, daß die therapeutischen Indices hinsichtlich der Wirkung gegen Angina pectoris
bei allen erfindungsgemäßen Verbindungen besser als bei N-(3,3-Diphenylpropyl)-N-(«-methyl-phenäthyl)-amin
[Prenylamin] und besser (bei den meisten) als oder zumindest gleich wie bei DiäthyIaminoacetyl-2,6-xylidin
[Lidocain] sind.
Die lokalanästhetische Wirkung wurde nach der Verfahrensweise von Truant und d'Amato (vgl. A. P.
Truani und S. Wiedling, Acta Chirurg. Scand. ! 16 [1958],
35) am Nervus ischiadicus von Ratten untersucht. Es wurde die Zahl de: die charakteristische motorische
Lähmung bzw. Paralyse zeigenden Tiere festgehalten. Als Vergleichssubstanz wurde Lidocain [Vergleichssubstanz
β} und l-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-3,4-dimethoxyiscxhinolin
[Papaverin, Vergleichssubstanz C] verwendet. Die EC^o-Werte und die Werte der auf Lidocain
belogenen relativen Wirksamkeit sind in der folgenden
10.0
2,0
2.0
56
67
7(X)
308
720,3
3,0
3 0
3,0
4,0
2,0
4.0
30
30
41
39
330
390
235.8
331.
Tabelle 3 zusammengestellt. Dabei ist die relative Wirksamkeit das Verhältnis des EC■„ Wertes des
Lidocains zum ECw-Wert der jeweiligen untersuchten
Verbindung. Für diese Untersuchung konnten nur wasserlösliche Verbindungen verwendet werden.
Die krampflösende Wirkung auf die glatte Muskulatur wurden nach der Verfahrensweise von Brock und
Mitarbeitern (N. Brock. J. Geks und D. Lorenz: Arch. Exper. Pathol. u. Pharmacol. 215 [1952]. 492) am
isolierten Krummdarm bzw. lleum von Ratten untersucht.
Als Vergleichssubstanz wurde Papaverin [Vergleichssubstanz C] verwendet. Die EC30-Werte υπ ' die
Werte der auf Papaverin bezogenen relativen Wirksamkeit sind in Tabelle 3 zusammengestellt. Dabei ist die
relative Wirksamkeit das Verhältnis des ECso-Wertes des Papaverins zum ECso-Wert der jeweiligen untersuchten
Verbindung.
Verbindung
Beispiel Bezeichnung
Nr.
Nr.
Lokalanästhetische Wirkung
EC50-WeIt in Relative
//cm3 Wirksamkeit
//cm3 Wirksamkeit
Krampflösende Wirkung
auf die glatte Muskulatur
ECso-Wert in Relative
auf die glatte Muskulatur
ECso-Wert in Relative
y/cm3 ' Wirksamkeit
Threo- und AJlothreo-l-phenyl-2-{r-
-(phenoxy Hsoprop-2 '-ylaminoj-propan-
-U-diol-fumarat
-(phenoxy Hsoprop-2 '-ylaminoj-propan-
-U-diol-fumarat
148
17,57
0,50
!■'ortM-'t/UMl!
Verbindung
Beispiel Hc/ richiiunp
( + )-[Tlireo- und Allnthreo]-l-phcny!-2-
-[ !'-(phenoxy )-isoprop-2'-ylamino]-propan-
-1,3-diol-fumarat
-[ !'-(phenoxy )-isoprop-2'-ylamino]-propan-
-1,3-diol-fumarat
I nkal.irvisthctüiche Wirkung
1.Ci1.-Wi-Tl in Rclalive
)7ιΊ1ΐ'
0.20 Krampllösende Wirkung
Miil die glfilte Muskulatur
liCMi-Wert in Rehitive
Miil die glfilte Muskulatur
liCMi-Wert in Rehitive
)7cni' Wirksamkeit
P.rfin-
dungs-
gemäß
Vergleichssubstanz
B
B
(-)-[Threo- und Allothreo)-'.-phenyl-2-
-[Γ-( phenoxy )-isi)prop-2'-ylamino)-propan-
-1.3-diol-fumiirat
-[Γ-( phenoxy )-isi)prop-2'-ylamino)-propan-
-1.3-diol-fumiirat
Diäthylaminoiicet> 1-2,6-xyliclin
(Lidocain)
0,28
0,19
Vergleichs- isochinolin
substanz [Papaverin)
C
substanz [Papaverin)
C
L( + )-Threo-1 -phenyl-2-isopropylaminopropan-1,3-diol-hydrochlorid
25
30
Aus Tabelle 3 gehl hervor, daß die erfindutigsgemä-Ilen
Verbindungen auch gute iokalanästhetische und krampflösende Wirkungen auf die qlalte Muskulatur
haben, wobei sie zum "Π ;| ^ogar die des Lidocains b:-w.
Papaverins übersteigen.
Die erfindungsgemäßen l-Phenyl-2-[(N-alkyl)-amino]-propan-1.3-diol-Basen
der allgemeinen Formel I :,ind im allgemeinen schlecht löslich. Zur Erzielung einer
erhöhten biologischen Wirkung (Beschleunigung der Resorption) ist es vorteilhaft, sie in Form von gut
löslichen Salzen (wie Fumaraten. Hydrochloriden beziehungsweise Gluconaten) anzuwenden. In manchen
Fällen, zum Beispiel beim l-Phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-l'-ylamino]-propan-l,3-diol,
kann es vorkommen, daß die Lüsung durch die infolge der geringen Basizität
und schlechten Wasserlöslichkeit der Base schnelle Hydrolyse des Gluconates trübe wird. Diese Erscheingung,
die sich vor allem bei Injektionslösungen störend auswirken könnte, kann jedoch durch die Verwendung
eines Überschusses an Gluconsäure und dadurch Zurückdrängen der Hydrolyse vermieden werden.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
50
Es wurde eine Lösung von 8,36 g (0,05 Mol) L(-t-)-Threo-l-phenyl-2-aminopropan-l,3-diol, 5,8 g (0,1
Mol) Aceton und 3,1 cm3 Essigsäure in absolutem Äthanol in Gegenwart von 0,5 g vorhydriertem
Platinoxid bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert (2 400 cm3 Wasserstoff, Dauer der
Hydrierung etwa 16 Stunden). Während des Hydrierens wurden noch 3mal je 0.2 g Platinoxid zum Reaktionsgemisch
zugegeben.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Es wurden 14,7 g eines
viskosen Öles erhalten. Dieses wurde zusammen mit 20 cm3 Äthanol und 10 cm3 2O°/oig salzsaurem Alkohol
(pH-Wert: 3 bis 4) unter Vakuum erneut eingedampft. Das erhaltene rosafarbene L( + )-Threo-l-phenyl-2-isopropylaminopropan-1
,3-dioI-hydrochlorid wurde in der
0,68
8.50
10.78
1.03
0.81
S 78
ι η
40
45 Wärme in 40cm! eines Gemisches aus Äthanol und
Äthylacetat im Volumverhältnis von 2 : 3 gelöst und die Lösung filtriert, mit noch 20cm! Äthylacetat versetzt
und zum Kristallisieren in einen Kühlschrank gestellt. Nach Abfiltrieren der Kristalle wurden 5,5 g
L( + )-Threo-1 -phenyl-2-isopropylaminopropan-1,3-diol-hydrochlorid
vom F. 162 bis I65°C und einem [-^if-Wert von +59,11° (c=2; Wasser) erhalten.
Durch Eindampfen der Mutterlauge und Behandeln des Rückstandes mit einem Gemisch aus Äthanol und
Äthylacetat im Volumverhältnis von 2 :3 konnten noch 2,85 g L( + )-Threo-l-phenyl-2-isopropylaminopropan-l,3-dioi-hydrochlorid
gewonnen werden. Die Gesamtausbeute betrug somit 8.35 g (68% der Theorie).
Threo- und Allothreo-l-phenyl-2-[1'-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-propan-l,3-diol-fumarat
Es wurden 17.3 g (0,103 Mol) Threo-l-phenyl-2-amino-propan-l,3-diol
und 31,0 g (0,206 Mol) frisch destilliertes Phenoxyaceton in 150 cm3 Äthanol gelöst.
Die Lösung wurde mit 6,2 cm3 Essigsäure angesäuert und in Gegenwart von 0,91 g vorher in 15 cm3 Äthanol
vorhydriertem Platinoxid bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert (bei 200C
4960 cm3 und Dauer der Hydrierung etwa 18 bis 20 Stunden).
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Aus dem Rückstand
wurden die Lösungsmittelspuren und der Eisessig durch azeotrope Destillation mit Benzol entfernt. Dann wurde
der Rückstand in 100 cm3 absolutem Alkohol gelöst und
zur Lösung eine Lösung von 12 g Fumarsäure in 300 cm3
Alkohol zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen und dann das
ausgeschiedene Produkt abfiltriert. Die Mutterlauge wurde auf '/3 ihres Volumens eingec 'ft und so eine
weitere Fraktion gewonnen. Die vereinigten Produktfraktionen (30,2 g) wurden aus 185 cm3 Äthanol umkristallisiert.
So wurden 24,75 g (57,5% der Theorie) Threo- und Allothreo-1 -phenyl-2-[l '-(phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-propan-i3-dioi-fumarat
vom F. 145 bis 147" C erhalten.
( + )-[Threo- und Allothrco}-1 -phenyl-
2-[l'-(phenoxy)-isoprop-2'-yhimino]-propaii-
1.3-diol-fumarat
F.s wurde eine Lösung von 13.0 g (0,078 Mol)
L( + ) -Threo-1 -plienyl-2-amim)propan-1 J-clinl und
23,2 g (0,155 Mol) Irisch destilliertem l'henoxyaeeton in 124 cm1 Äthanol niit 4.66 g Essigsäure angesäuert und in
Gegenwart von 1 g Platinoxyd, das vorher in 30 cm1
Äthanol vorhydriert worden war, bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge Hydriert (3700 cm' und
Dauer der Hydrierung 17 Stunden). Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat wurde eingedampft und
gegen Ende der Destillation der Lösungsmittelrest mit Benzol ausgetrieben. Es wurden 37,1 g eines öligen
Produktes erhalten. Dieses wurde in 100cm' Äthanol gelöst und die Lösung mit 8,6 g Fumarsäure in 200 cm1
Äthanol versetzt. Nach dem Eindampfen unter Vakuum wurde ein gelbliches Öl erhalten, das beim Verreiben
mit Äthylacetat kristallisierte. Das Gemisch wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen und dann
filtriert. So wurden 17,9 g (55% der Theorie) ( + )-[Threo- und Allothreo]-l-phenyl-2-[l'-(phcnoxy)-isoprop-2'-y
la mino]- propan -1,3-diol-fuma rat erhalten;
F. 61 bis 67°C.[λ]? =37,93° Wasser).
Erythro- und Alloerythro-1-phenyl-
2-[Γ (phenoxy)-isoprop-2'-ylamino]-propan-
1,3-diol-fumarat
Es wurde eine Lösung von 17,3 g (0.103 Mol)
Erythro-l-phenyl-2-aminopropan-l.3-diol und 31,0 g
(0,206 Mol) Phenoxyaceton in 350 cm1 absolutem Äthanol mit 6,2 cm3 Essigsäure angesäuert und in
Gegenwart von 1,0 g Platinoxid, das vorher in 30cmJ
Äthanol vorhydriert worden war, bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert (4960 cm').
Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter Vakuum eingedampft. Es blieben 51,0g eines
viskosen Produktes als Rückstand zurück. Dieses wurde in 100 cm3 Äthanol gelöst und die Lösung mit einer auf
600C erwärmten Lösung von 5,81 g Fumarsäure in 120 cm3 Äthanol versetzt. Das Gemisch wurde über
Nacht in einem Kühlschrank stehengelassen, worauf das Produkt abfiltriert und getrocknet wurde. Es wurden
31,2 g eines Produktes vom F. 170 bis 179°C erhalten.
Dieses wurde aus 1100 cm3 Äthanol umkristallisiert, wodurch 18,7 g (50,5% der Theorie) Erythro- und
AIIoerythro-1-phenyl-2-[1'-(phenox>)-isoprop-2'-ylamino]-propan-1,3-diol-fumarai
(zum Unterschied von den
Fumaraten der anderen Beispiele ein normales Fumarat, das heißt ein solches, bei welchem an beide Carboxylgruppen
der Fumarsäure je 1 vom Amin gebildetes substituiertes Ammoniumion gebunden ist) vom F. 189
bis 190° C erhalten wurden.
Threo-1 -pheny l-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-
1 '-ylaminoj-propan-1,3-diol
{Racemat}
Es wurde eine Lösung von 5,01 g (0,03 Mol) racemischem Threo-1 -phenyl-2-aminopropan-13-diol,
6,3 g (0,03 Mol) 33-Diphenylpropionaldehyd und 2,7 g
(0,045 fvloi) Essigsäure in Ί00 cm3 Äthanol in Gegenwart
von 0,5 g Platinoxid, das vorher in 30 cm3 Äthanol
vorhydrien worden war, bei Zimmertemperatur und
unter Atmosphärcncruck bis /ur Aufnahme der ihoorctisilvn W-.sscrsioffmenge (720cm1) hydriert,
was etwa Ib Stunden dauerte. Dann wurde der Katalysator abfilfiert und der pH-Wert des Filtrates
mit etwa 2()%ig sal/saurein Äthanol auf 3 eingestellt.
Die Lösung wurde unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wurde in
350cm' absolutem Äthanol in der Hitze gelöst, die Lösung filtriert und untc-i Vakuum auf 60 cm' eingeengt.
Nach dem Stehenlassen in einem Kühlschrank über Nacht wurde das Produkt abfiltriert. Durch Eindampfen
des Filtrates auf 15 cm' wurde eine weitere Fraktion erhalten. Die vereinigten Produktfraktionen (etwa 8,2 g)
wurden in 350 cm1 absolutem Äthanol gelöst,die Lösung
wurde nach dem Filtrieren auf 60 cm' eingeengt und das ausgeschiedene Produkt abfiltriert. So wurden 5,55 g
(46.5% der Theorie) Threo-l-phcnyl-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-l'-ylamino]-propan-l,3-diol-hydrochlorid
in Form des Racemates vom F. 217 bis 2210C erhalten. .
Die freie I hreo-1-phenyl-2-[3'J'-(diphenyi)-prop-iylamino]-propan-l.3-diol-Base
wurde wie folgt erhalten: Die erhaltet,en 5,55 g Thrco-l-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-1
'-yinmino]-propan-1,3-diol-hydrochlorid
wurden in 400 cm180%igem wäßrigem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 66 g eines Anionenaustauscherharzes aus einem Styrol/Divinylbenzol-Copolymer mit einer austauschfähigen SosNa-Gruppe (basische Form| 2 Stunden gerührt und dann filtriert: das Anionenaustauscherharz wurde zunächst 2mal mit 250 cm' 70%igem Methanol und dann Imal mit 250 cm' reinem Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wodurch 4,97 g rohe Threo 1-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-rylamino]-propan-l,3-diol-Base erhalten wurden. Diese wurde mit 30 cm' η-Hexan verrieben, 5 Stunden in einem Kühlschrank stehengelassen und dann abfillriert. So wurden 4,2S g (85% der Theorie) Threo-1-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-1'-ylaminoj-propan-1,3-diol-Base vom F. 79 bis 83° C erhalten.
wurden in 400 cm180%igem wäßrigem Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit 66 g eines Anionenaustauscherharzes aus einem Styrol/Divinylbenzol-Copolymer mit einer austauschfähigen SosNa-Gruppe (basische Form| 2 Stunden gerührt und dann filtriert: das Anionenaustauscherharz wurde zunächst 2mal mit 250 cm' 70%igem Methanol und dann Imal mit 250 cm' reinem Methanol gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wodurch 4,97 g rohe Threo 1-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-rylamino]-propan-l,3-diol-Base erhalten wurden. Diese wurde mit 30 cm' η-Hexan verrieben, 5 Stunden in einem Kühlschrank stehengelassen und dann abfillriert. So wurden 4,2S g (85% der Theorie) Threo-1-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-prop-1'-ylaminoj-propan-1,3-diol-Base vom F. 79 bis 83° C erhalten.
D( - )-Threo-1 -phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-propylamino]-propan-l,3-diol
Es wurde ein Gemisch aus 10,03 g (0 06 Mol) D( — )-Threo-1 -phenyl-2-aminopropan-1,3-diol und
12,6 g (0,06 Mol) 3,3-Diphenylpropionaldehyd 30 Minuten
auf 100°C gehalten. Das erhaltene Produkt wurde in 200 cm3 absolutem Äthanol gelöst und in Gegenwart
von 0,5 g Platinoxid, das vorher in 30 cm3 Äthanol vorhydriert worden war, nach Zusatz von 5,4 g
Essigsäure bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (1440 cm3) hydriert. Der Katalysator wurde
abfiltriert und der pH-Wert des Filtrates mit 20%ig salzsaurem Äthanol auf 3 eingestellt. Dann wurde die
Lösung unter Vakuum eingedampft. Das als Rückstand verbliebene D( - )-Threo-1 -phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-propylamino]-propan-l,3-diol-hydrochlorid
wurde in
14ÜÖ cm' absolutem Äthanol in der Hitze gelöst, die
Lösung fiitrie:; und auf etwa 300 cm' r=n.weng!. Pn:"rh
wurde die Lösung über Nacht in einem f-.ühlscsirank
stehengelassen und dann filtriert. Die Primärausbeute an D( — )-Threo-1 -phenyl-2-[3V3'-(diphenyl)-propylamino]-propan-l,3-diol-hydrochlorid
vom F. 233 bis 234°C und einem Zersetzungspunkt von 238°C betrug 13,1 g.
Durch Eindampfen der Mutterlauge werden noch 2,7 g D( — )-Threo-i-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-propylamino]-
z8 10482
propan-1,3-aiol-hydrochlorid gewonnen. Die vereinigten
15,8 g D( -)-Threo-l-phrnyl-2-[3'.3'-(diplienyl)-pri)-pylamino]-propan-l.3-diol-hydmchlorkl
wurden in 1500 cn.' absolutem Methanol gelöst, die Lösung wurde
filtriert, das Filtrat auf 250 cm1 eingeengt und die durch ί
Kühlen aus der Lösung ausgefallene Substanz «''filtrier'. So wurden 9.8 g (41% der Theorie) D(-)-Thrco-l-phcny
l-2-[3',3'-(diphcnyl)· propylamino]-propan-1,3-diol-hydroehlorid
vom F. 235 bis 237,5" C und einem /.ersetzungspunkt von 240 C ei halten. Ki
Durch Eindampfen der Mutterlauge auf 60 cm' wurden noch 3.34g D(-)-Thrco-l-phenyl-2-[3',3'-(di-
phenyl)-propylamino]-propan-l,3-diol-hydroclilorid
vom F. 237,5 bis 239"C und einem [λ]?-Wert von
-36,68° (Äthanol: c= 1.48) erhalten. Die Gesamtausbeute
betrug somit 55% der Theorie.
Die freie D( -)-Threo-l-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-propylamino]-propan-1.3-diol-Base
wurde wie folgt erhalten:
Die erhaltenen 13.14 g D( — )-Threo-l-phcnyl-2-[3',3'-(diphcnyi)-propylamino]-propan-1,3-diol-hydrochlorid
wurden i.-i 800cm' 80%igem wäßrigem Methanol mit
90 g eines Anionenaustauscherharzes aus einem Styrol/ Divinylbenzol-Copolymer mit einer austauschfähigen
SOjNa-Gruppe behandelt. Nach dem Filtrieren wurde das Harz 2mal mit 500 cm1 70%igem Methanol und
Imal mit 500 cm' absolutem Methanol gewaschen. Das
Ritrat wurde mit den Waschflüssigkeiten vereinigt und unter Vakuum eingedampft, wobei gegen Ende der
Destillation Benzol zugesetzt und abgedampft wurde. Der Rückstand kristallisierte bei Zugabe von η-Hexan in
der Kälte. So wurden 9,1 g (76.25% der Theorie) D(-)-Threo-1-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl-propylamino]-propan-l,3-diol
vom F. 79 bis 82,50C erhalten.
35
Erythro-1-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-propylamino]-propan-1.3-diol
Es wurde ein Gemisch aus 10,03 g (0,06 Mol) Erythro-i-phenyl-2-aminopropan-1,3-diol. 12,6 g (0,06
Mol) 3,3-Diphenylpropionaldehyd und 5,4 g Essigsäure
in 250 cm3 absolutem Äthanol in Gegenwart von 0,3 g Platinoxid, das vorher in 30 cm3 Äthanol vorhydriert
worden war, bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge (1440 cm3) hydriert. Der Katalysator
wurde abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 200 cm3 Methanol mit 200 g eines
Anionenaustauscherharzes aus einem Styrol/Divinylbenzol-Copolymer mit einer austauschfähigen SO3Na- so
Gruppe behandelt. Nach Abfiltrieren des Harzes wurde die Lösung e>ngedampr! Die als Rückstand verbliebenen
21,5 g viskoses Produkt wurden in i^cni' ? ihLr.oi
gelöst und die Lösung mit η-Hexan versetzt, bis sie sich »rO'mc (c-i warer, etwa 400 cm3 η-Hexan erforderlich).
Das Gemisch wurde in einen Kühlschrank gestellt und später filtriert. Die erhaltenen 14,3 g kristallines Xohprodukt
wurden aus 250 cmJ eines Gemisches von Äthanol und destilliertem Wasser im Volnrnverhältnis von
I :1 i'r.l;ri-.tal!isic."·. So . vjrtleii i 0,85 g (J0% der ! hco
;>r) Erythro-l-phenyl-2-[3',3'-(diphenyl)-propylamino]-propan-l.3-diol(F.
108 bis 109'C)er''nlten.
Threo-l-phenyl-2-mcthyia'..-.inop'opari-1.3-diH-hydrochlorid
Es w.irde ein Gemisch aus 10.4 g (0.0404 Mol) l-Phenyl-2-benzylaininopropan 1,3-diol, 7,16 g (0,05
Mol) Methyljodid und 13,6 g gepulvertem Natriumcarbonat
in 250 cm1 absolutem Aceton '/0 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch
filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde zur Abtrennung des Natriumjodides mit 100 cm1
destilliertem Wasser 5 Minuten zum Sieden erhitzt und dann wurde die organische Phase mit 5x50cmJ Aihei
extrahiert. Die vereinigten Auszüge wurden über Natriumsulfat getrocknet und der Äther abdestilliert,
wodurch 6,45 g eines öligen Produktes erhalten wurden, das beim Behandeln mit Pctroläther und 48 Stunden
langem Stehen kristallisierte. Die beim Filtrieren erhaltenen 5,35 g Produkte wurden in Wasser aufgenommen
und 4mal mit 80 cm3 Äther exsrahiert. Die
ätherische Lösung wurde mit Aktivkohle geklärt, dann filtriert und der Äther abdestilliert. Der Rückstand
kristallisierte beim Verreiben mit η-Hexan zu weißen Kristallen. So wurden 3,4 g (31% der Theorie)
Threo-l-phenyl-2-benzyl-2-methylaminopropan-1,3-diol
vorn F. 69 bis 72°C erhalten.
Dieses Produkt wurde in 135 cm3 Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Palladium auf Kohle bis zur
Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Fikrat
wurde eingedampft. Der pH-Wert des als Rückstand verbliebenen viskosen Produktes wurde mit 20%ig
salzsaurem Äthanol auf 3 eingestellt, worauf das Produkt zur Trockne eingedampft wurde. Das Threo-1-
phenyl-2-methylaminupropan-l,3-diol-hydrochlorid
wurde in der Wärme in 7 cm3 Äthanol gelöst und die Lösung so lange mit Äthylacetat versetzt (c.'wj 30 cm3),
bis sie sich trübte. Die Lösung wurde stehengelassen und hernach das kristalline Threo-i-phenyl-2-methylaminopropan-l,3-diol-hydrochlorid
abfiltriert. So wurden 2.72 g(99,7%derTheorie)Threo-l-phenyl-2-methylaminopiopan-1,3-diol-hydrochlorid
vom F. 125 bis 127°C erhalten.
Ir> analoger ^Vcise wie in aen vorherigen Beispieler,
beschrieben wurde die in der folgenden Tabelle 4 angegebene Verbindung hergestellt.
Verbindung
Beispiel Bezeichnung
Bedeutung der Symbole in der Formel I Ausbeute
der Theorie
Schmelzpunkt in°C
Spezifisches Drehvermöeen
und Aliothreo]-
-I-phenyi-2-[l '-(Pher.oxy)-
-isoprop-2'-ylamino]-propan-l,3-
Phenoxymethylrest ?vJethylrest 83
65 bis 66
- 36.73 (c = 2; Waiter.)
Claims (1)
1. l-Phenyl-2-[(N-alkyl)-ainino]-propan-l,3-diole
der allgemeinen Formel Anspruch 1 bis 3 als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffen, gegebenenfalls zusammen mit üblichen
Träger- und/oder Hilfsstoffen.
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