DE1962497C3

DE1962497C3 - Naphthylalkyl- a -hydroxyphenäthyl-amine, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1962497C3
Application number: DE1962497A
Authority: DE
Inventors: A. Dr. Mentrup; E.-O. Dr. Renth; Kurt Dr. Schromm; Werner Dr. 6531 Muenster-Sarmsheim Traunecker
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1969-12-12
Filing date: 1969-12-12
Publication date: 1979-09-20
Also published as: KR780000269B1; DK136526B; AR194205A1; RO61063A; SE378101B; KR780000007B1; SU384229A3; NO131126B; SU417936A3; YU35867B; IL35840A; DE1962497A1; IL35840A0; NL169583B; FI53301B; YU35753B; RO61132A; AT317192B; AT302284B; YU137878A

Description

(D

OH R₄ R₅

in der

A einen Alkylenrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen,

R, Wasserstoff, Methyl, Mcthoxy oder Hydroxy,

R₂ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy, R₃ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, Ra Wasserstoff, Methyl oder Methoxy und Rs Wasserstoff. Hydroxy oder Methansulfonamido

bedeutet, in Form der Racemate oder als optisch aktive Formen, und ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise a) Aminoketone der Formel

OH

A-NH-CH-C

(II)

O R₄ R₅

mit einem Amin der Formel

Rj OH

H₂N- CH- CH

OH R₄ R₅

unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt oder daß man

c) aus einer Verbindung der Formel

R«,

R' I	T^ R₁	OR	,XII)
I A-N-
	\ R\|(l

i -CH-CH- [
I OH

in der

Rq das Wasserstoffatom, die Methyl- oder die Methoxygruppe oder eine —OR'"-Gruppe,

Rio das Wasserstoffatom, die Methansulfonamido- oder —OR'"-Gruppe,

R'" das Wasserstoffatom oder eine Arylmethyl-, Alkanoyl- oder Aroylgruppe bedeutet und in der, falls Rio gleich OR"' ist und die beiden OR'" zueinander o-ständig sind, die Reste R'" gemeinsam eine Diarylmethylengruppe bezeichnen können,

wobei mindestens einer der Reste R'und R'" für eine zu entfernende Gruppe steht, diese Gruppe(n) abspaltet.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehall an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 in Verbindung mit üblichen Hilfsstoffen.

mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren, mit komplexen HyJriden oder nach Meer wein— r, Ponndorf reduziert oder daß man b) zur Herstellung solcher Verbindungen gemäß Anspruch I, die unter die Formel

OH

U ClI NH CH VW

OH

(IX) Der Gegenstand der Erfindung ist in den Patentansprüchen gekennzeichnet.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Il gewinnt man durch Umsetzung von Aminen der Formel

R₄ R, Λ Nil R

R,

fallen, in der B einen Alkylrest mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und Rs Wasserstoff oder Methyl be· 1,0 deutet, eine Oxoverbindung der Formel mil Wbiixlimycn der Formel

(III)

R.

I! C

1x1 lir

R,

(Il (

OK

R, R.

(IVl

Darin bedeutet

R₆ Wasserstoff, Methyl oder Methoxy oder die Gruppe —OR",

R7 Wasserstoff, die Methansulfonamidogruppe _r (CH₃-SO₂-NH-) oder die Gruppe -OR",

R' Wasserstoff oder einen hydrogenolytisch abspaltbaren Rest, vorzugsweise einen Arylmethyl-, insbesondere einen Benzylrest, und

R" steht für H oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, z. B. eine Acyl, Methyl- oder Benzylgruppe oder, wenn OR" und R7 in der Bedeutung OR" in ortho-Stellung zueinander stehen, zusammen auch eine Diarylmethylengruppe.

Stehen R' und R" für Wasserstoff, dann werden nach r> der Umsetzung etwaige Acylschutzgruppen durch Verseifung, Arylmethylgruppen am Stickstoff durch Hydrieren, Arylmethylgruppen am Sauerstoff und Diarylmethylengrupp-cn durch Hydrieren oder Hydrolyse mit Säuren, 7. B. mit .Salzsäure oder Bromwasser- _>(> stoffsäure, und Methylgruppen durch Kochen mit Bromoder (odwasserstoffsäure entfernt.

Diejenigen Verbindungen II, die durch die Formel

bindungeri VI und VII direkt unter den Bedingungen der reduktiven Aminierung umsetzt.

Der Rest R" wird, falls er nicht für Wasserstoff steht, wie oben beschrieben entfernt.

Die Ausgangsstoffe der Formeln X und XI erhält man nach üblichen Methoden. Die Amine der Formel XI sind bespielsweise über entsprechende Isonitroketone, Cyanhydrine, Benzoylcyanide und Azidoketone zugänglich. Es ist jedoch nicht erforderlich, zunächst die freien Amine herzustellen und zu isolieren; vielmehr können die genannten Verbindungen als solche der reduktiven Aminierung unterworfen werden.

Die Ausgangs verbindungen eier Formel XlI kann man herste'len, indem man Aminoketone der Formel

^[\ B- CH-NH -CH, -C -/

y% ' Ii Vx

O R₄ R₇

OR"

(V)

wiedergegeben werden können, worin

B einen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und

Rb ein Wassersioffatom oder eine Methylgruppe bedeutet,

können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel ■«>

OR"

CCO

(Vl)

R₄ R₇

mit Aminen der Formel

R„

R,

B CH NH,

(VII)

erhalten werden, indem man entweder zunächst die Schiffschen Basen

R„

R' R₃

I I

A —N-CH

OR'"

_R\

Ii N=<

^ -R4 Ry.;

(XIII)

zu Alkoholen reduziert oder indem man Epoxide der Formel

OR"'

CH CH-f

O R₄ R,₍₎

mit Aminen der Formel

R'

Rl,

(XIV)

A-NH

Rr

umsetzt.

Es ist jedoch auch möglich, die Amine der Formel XV mit Chlorhydrinen der Formel

R₁ Γ CH CU -^ I I Cl OH	OR'" f / R₄ R,„	(XVI
oder /\::iiiie der Forme!
R' R₁ ι ι'	OR"
HN- CII ΙΊ)		IXVII

OH R₄ R₁₁,

mil Alkylieriingsmiüuln tier Formel
R.,

/ ■■-., R„ OR" ^h"

^K'/ Ii CH N CH CO ' "'■· "-. A Y

^R' ¹^' _h. R, '/ (XVHIi

(VIII)

heistelll und diese hydriert oder indem m.in ilir Ver- (Y gleich Chlor-, Brom- oder |od;iiom oder Alkyl oder

Arylsulfonsäurerest) zu den gewünschten Ausgangsstoffen der Formel XII umzusetzen.

Gewünschtenfalls werden die zunächst erhaltenen erfindungsgemäßen Substanzen in die optisch aktiven Formen aufgespalten und/oder in gewünschte Säureadditionssalze bzw. freie Basen übergeführt Zu diesen Trennungen bzw. Umsetzungen bedient man sich ebenfalls der üblichen Methoden.

Die erfindiingsgemäBen Verbindungen sind wertvolle Wirkstoffe für Arzneimittel. Sie haben peripher gefäß erweiternde, außerdem juckreizstillende und antiallergische Wirkung und bewirken Bronchospasmolyse sowie Uterusspasmolyse. Dabei sind nicht nur die genannten Wirkungen stark ausgeprägt, sondern auch die unerwünschten Nebenwirkungen deutlich geringer als bei den bekannten Verbindungen derselben Wirkungsrichtung. — Als bevorzugte Wirkstoffe sind diejenigen erfindungsgemäßen Verbindungen zu betrachten, in denen A eine gegebenenfalls ein- oder mehrfach meihyisubsiiiuierle Oi-, Tri- öder Tetramethylengruppe bedeutet.

Für die Anwendung als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit den in dergalenischen Pharmazie gebräuchlichen Hilfsstoffen zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet, z. B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Pudern, Salben, Tinkturen, Injektionslösungen, Aerosolen.

Die Einzeldosis für die orale Anwendung (Tabletten, Dragees, Kapseln) beträgt etwa 2 bis 80 mg, vorzugsweise 5 bis 20 mg. Für die parenterale Anwendung als Broncholytikum werden Lösungen mit etwa 5 bis 10Oy Wirkstoff pro Einzeldosis hergestellt Für die Gefäßerweiterung ist eine höhere parenterale Einzeldosis erforderlich (etwa 0,5 bis 20 mg Wirkstoff). Die Anwendung in Form von Aerosolen erfolgt zweckmäßig mit Dosiervorrichtungen, die pro Hub etwa 0,05 bis 2 mg Wirkstoff als Einzeldosis abgeben.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Präparate mit erfindungsgemäßen Wirkstoffen angegeben:

Tabletten
Zusammensetzung

Wirkstoff gemäß der Erfindung

Stearinsäure

Traubenzucker

0,010 g
0,006 g
0,584 g

0,500 g

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tableüen der vorstehend angegebenen Zusammensetzung verarbeitet. Für die Verwendung als Broncholytikum kann der Wirkstoff gehalt zwischen 2 und 80 mg gewählt werden, wobei gegebenenfalls die Menge des Traubenzuckers entsprechend erhöht oder vermindert wird.

Salben

Zusammensetzung, g/100 g Salbe

Wirkstoff gemäß der Erfindung 0,200

rauchende Salzsäure 0,011

Natriumpyrosulfit 0,050

Gemisch aus gleichen Teilen 18,000

Cetylalkohol und Stearylalkohol

weiße Vasclin: 5,000

künstl. Bergamotteöl 0,075
dest. Wasser ad 100.00

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Salbe verarbeitet.

Inhalations-Aerosol
Zusammensetzung

Wirkstoff gemäß der Erfindung

Sojalezithin

Treibgasmischung (aus Fluortrichlormethan, Difluordichlormethan und 1,1,2,2-TetrafIuor-

0,20 Teile
0,05 Teile

dichloräthan)

ad 100,00 Teile

Die Zubereitung wird vorzugsweise in Aerosolbehälter mit Dosierventil abgefüllt. Der einzelne Hub wird so bemessen, daß eine Dosis von 0,05 bis 2,0 mg Wirkstoff abgegeben wird. Für die höheren Dosierungen d^s angegebenen Bereichs werden Zubereitungen mit einem höheren Wirkstoffg'.\,ilt (bis etwa 5%) ver-

Pharmakologische Vergleichsversuche

1. Periphere Gefäßerweiterung (Maus, oral)

Verbindung

LD₅₀
[mg/kg]

ED₅₀
[mg/kg]

Therap. Index

Erfindungsgemäß 1170 0,072 16 250

jo Beispiel 2

Handelsprodukt 912,5 0,305 2 992

Isoxsuprin-HCi

2. Wirkungsdauer am narkotisierten Hund nach
intravenöser Applikation (Halbwertszeit)

Die Zeit bis zur Abnahme der Wirkung au^r die Hälfte beträgt im Mittel für die Verbindung nach Beispiel 2 10,7 Minuten, für die Vergleichsverbindung 1,4 Minuten. 4' Die Verbindung gemäß der Erfindung zeigt somit nicht nur einen günstigeren therapeutischen Index, sondern auch eine erhebliche längere Wirkungsdauer.

3. Bronchospasmo'yse

■ii Die Verbindung nach Beispiel 7 wurde an Meerschweinchen in Urethan-Narkose geprüft; intravenöse Injektion. Als Vergleichssubstanzen dienten drei bewährte Handelsprodukte. Als Halbwertszeit, die als Kriterium für die Wirkungsdauer dient, wurde diejenige

■ίο Zeit aufgeführt, in der die Wirkung der ED50 auf die Häifte zurückgeht.

Verbindung

Bronchospasmol· te
ED50
[mg/kg]

Halbwertszeit

Erfindungsge ,laß

Beispiel 7
Orciprenalin
Fenoterol
Salbutamol

45

10
13

Während gegenüber Orciprenalin und Salbutamol sowohl eine stärkere Wirkung wie auch eine längere Wirkungsdauer zu verzeichnen sind, ist — wenn auch bei geringerer Wirkungstärke — gegenüber Fenoterol eine deutlich länger anhaltende Wirkung zu beobachten.

Die LDw-Werte wurden an der Maus i.v. bestimmt. Die Bildung des therapeutischen Index aus diesen Werten und den Werten der Broncholysc kann nur mit Vorbehalt erfolgen; normalerweise müssen ED™ und LD50 an derselben Tierart ermittelt sein.

Verbindung

LD50 [mg/kg] Thcrap. Index
i.v. Maus der Broncho

spasmolyse

Beispiel 7
Orciprenalin
Fenoterol
Salbutamol

110

3917

2619

30 000

1 350

Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgcmäRpn Wirkstnffr s'tnd in Hon fnlgrnHpn Rrknirlon näher erläutert:

Beispiel 1

1-(2-Methoxy-3,4-dihyrtroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthy!)-2-butylamino]-äthanol

Ein Gemisch von 38,5 g 2-Brom-3,4-diphenylmethylendihydroxyacetophenon (Fp. 136—I38°C), 29 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin (Kp.i_6mb_ar 187 bis 190⁰C), 10 g Natriumcarbonat und 100 ml Alkohol wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Absaugen säuert man die Lösung mit konz. Salzsäure an, setzt 100 ml Wasser zu und saugt das ausgefallene a-[2-Methyl-4-(1-naphthyl)-butylamino]-2-mcthoxy-

3,4-diphenyImethylendihydroxy-acetophenonhydrochlorid (Fp. 195-200⁰C) ab.

Nun wird 2 Stunden mit 15%iger Salzsäure gekocht, und man erhält das <x-[2-Methyl-4-(l-naphthyl)-2-bu-

tylamino]-2-methoxy-3,4-dihydroxy-acetophenonhydrochlorid (Fp. 116-120⁰C).

Durch katalytische Hydrierung in Methanol mit Platin als Katalysator unter Normalbedingungen entsteht das

1 -(2-Methoxy-3,4-dihydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-( 1 napnthyij-z-butyiaminoj-atnanoihydrocniond (hp. \2Ό bis 124° C).

Beispiel 2

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(l-naphthyl)-äthylaminoj-äthanol

45,75 g a-Brom-4-benzyloxyacetophenon. 78 g N-2-[(l-Naphthyl)-äthyl]-benzylamin und 250 ml Acetonitril werden 1 Stunde unter Rückfluß gekocht, das ausgefallene Hydrobromid wird abgesaugt und die Lösung eingedampft. Durch katalytische Hydrierung des Rückstandes in Methanol unter Zusatz von Salzsäure und Palladiumkohle erhält man «-[2-(l-Naphthyl)-äthylamino]-4-hydroxyacetophenonhydrochlorid(Fp. 171 bis 177°C), aus dem mit wäßrigem Ammoniak die Base (Fp. 166°C) entsteht. Die katalytische Hydrierung des Amins mit Raney-Nickel in Methanol unter Normalbedingungen führt zum 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(l-naphthyiy-äthylamino]-äthanol (Fp. 143—146°C).'

Beispiel 3

l-(33-DihydroxyphenyI)-2-[2-(4-hydroxy-l-naphthyl)-äthylaminoj-äthanol

Ein Gemisch von a-BromO.S-Diacetoxy-acetophenon, 58,2g N-[2-(4-Methoxy-l-naphthyI)-äthyl]-benzyI-amin und 200 ml Acetonitril wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das ausgefallene Hydrobromid wird abgesaugt und die Lösung eingedampft.

Der Rückstand wird in 300 ml Methanol gelöst, mit ätherischer Salzsäure angesäuert und unter Zusatz von 15 ml PdCb/1,5 g Aktivkohle bei 6O⁰C und 6 bar hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators gibt man 100 ml konzentrierte Salzsäure zu und kocht 30 Minuten unter Rückfluß. Das ausgefallene «-[2-(4-Methoxy-1 -naphthylJ-äthylaminoJ-l.S-dihydroxy-acetophenonhydrochlorid (Fp. 242°C) wird mit 48°/oiger Bromwasserstoffsäure gekocht, und man erhält ix-[2-(4-Hy-

droxy-1 -naphthyl)-äthylamino]-3,5-dihydroxy-acetophenonhydrobromid, das nach Umkristallisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt von 248—252"Chat. Durch katalytische Hydrierung in Methanol mit Platinoxid unter Normalbedingungen erhält man daraus das

l-Π ^<i-nihvHrnYunhpnvl\-9-r')-//l-h»/Hrnvu-l -nonlilki.lL ,-.. -...j— ...j, j., - _L_ , . ..j-, -..j . .._f. j.,

äthylamino]-äthanolaminhydrobromid (Fp. 222°C). In analoger Weise werden hergestellt:

Verbindung

Salz mn	Schmelz punkt Γ C)
HCI	192-194
HCI	97 (kristalli siert mit 1 H₂O)
(Base) HCI	150 176-177

HCl

HBr

HCI

227

167-169

199-201

l-(4-Hydrox>()henyl)-2-[2-methyl-4-(1 -naphthyl)-2-butylaminoj-äthanol

»ι l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxy-1-naphthyl)-älhylaminoj-äthanol

1-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)-^3> 2-[2-methyI-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol

1 -(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(1-naphthyl)-2-butyl-
aminoj-propanol

l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[2-(4-hydroxy-1 -naphthy!)-äthylamino]-äthanol

4> 1-(4-Hydroxy-3-methansulfonamidophenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol

1-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-me- (Base) 153-15b

thyl-4-(2-naphthyl)-2-butyl-

aminoj-äthanol

B e i s η j ρ I 4

" l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[4-(1-naphthyl)-

2-butylamino]-äthanol

Ein Gemisch von 8.5 g l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanoi, iOg i-(1-Naphthyi)-2-butanon, 6 g Eis-

hO essig, 200 ml Methanol und 4 g Platinoxid wird unter Normalbedingungen hydriert Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die' Lösung eingedampft Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst, mit konz. Salzsäure angesäuert und z-Axima!

b5 ausgeäthert. Die Wasserphase wird anschließend mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt zweimal mit 100 ml Essigester extrahiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceto-

nitril versetzt, und man erhält l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[4-(l -naphthyl) 2-butylamino] äthanol (Fp. 166 bis 169"C).

Beispiel 5

l-i4-Hydroxyphenyl)-2-[l-(4-hydroxy-1 naphthyl)-2-propylamino]-älh?inol

7,65 g l-(p-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, 10 g 2-(4-Hydroxy-l-naphthyl)-aceton. 6 g E^;s?ssig, 4 g Platinoxid und 200 ml Methanol werden bei Normalbedingungen hydriert. Nach beendeter Aufnahme wird der Katalysator abgetrennt, die Lösung eingedampft und der Rückstand mit Wasser und wäßrigem Ammoniak versetzt. Nach zweimaligem Extrahieren mit Essigester wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[l-(4-hydroxy-1-nanhthvl\-?-nrr>nvlarninol-äthannl wirri mit wäßripor

r j r ι r j j - ^

Salzsäure in das Hydrochlorid überführt, welches bei 199-202°C schmilzt.
Analog werden hergestellt:

Verbindung	Salz mit	Schmelz punkt	2ί
		("C)
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[l- (4-methoxy-l-naphlhyl)- 2-r "opylaminol-äthanol	Base	190-192	JO

l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2- HCI 162

(4-methyl-1 -naphthyl)-

äthylamino]-äthanol

1-(3,4-Dihydroxyphenyl)- HC 142-144 r,

2-[2-(4,8-dimethoxy-1 -naph-

thyl)-äthylamino]-äthanol

Beispiel 6

1 -{4- Hydroxyphenyl)-2-{2-methyl-4-( 1 -naphthyl)-2-butylamino]-äthanol

30,5 g at-Brom-p-benzyloxy-acetophenon (Fp. 78⁰C), v> 27,5 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin, 11g Natriumcarbonat und 200 ml Alkohol werden 3 Stunden unter Rückfluß gekocht Nach dem Absaugen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Wasser verdünnt Dabei fällt das <x-[2-Methyi- v> 4-( I -naphthy l)-2-butylamino]-4-benzyloxyacetophenonhydrochlorid (Fp. 200-205⁰Q aus. Mit wäßrigem Ammoniak wird daraus die Base hergestellt die man in 200 ml Alkohol mit Natriumborhydrid zum l-(4-BenzyI-oxypheny!)-2-[2-methy!-4-(! -r.aphthy!)-2-butylamino]- τί äthanol (Fp. 123-125°C) reduziert.

Durch katalytisch« Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen erhält man das l-(4-Hydroxyphenyl)-2-{2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol, dessen Hydrochlorid bei 192—194°C μ schmilzt.

thyl)-2-methyl-2-benzylamin und 300 ml Benzol wird I St'inde gerührt, das ausgefallene Aminhydrobromid wird abgesaugt, das Benzol abdestilliert und der Rückstand in Essigester gelöst. Beim Ansäuern mit ätherischer Salzsäure kristallisiert «-[2-Methyl-4-(lnaphthyI)-2-butylamino]-3-methansulfonamido-4-benzyloxy-acetophenonhydrochlorid (Fp. 155— 158°C) aus. Mit wäßrigem Ammoniak wird die Base hergestellt und mit Natriumborhydrid in Methanol unter Zusatz der berechneten Menge I η-Natronlauge reduziert. Hieraus erhält man durch katalytische Hydrierung in Methanol unter Normalbedingungen mit Palladiumkohle das

1-(3-Methansulfonamido-4-hydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol (Fp. 175 bis 179°C), dessen Hydrochlorid mit ätherischer Salzsäure hergestellt wird und bei 199—2l0°C schmilzt.

><> Beispiele

l-(2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol

30 g a-Brom-2-mei:hyl-3,4-dibenzyloxyacetophenon (Fp. 128- 129°C), 23 g 4-(l-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin, 10 g Natriumcarbonat und 100 ml Alkohol werden 3 Stunden refluxiert. Nach dem Absaugen wird die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, mit Wasser verdünnt und das ausgefallene «-[2-Methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-2-methyl-3,4-dibenzyloxyacetophenon-hydrochlorid (Fp. 140— 145°C) abgesaugt. Daraus stellt man mit wäßrigem Ammoniak die Base her, die mit Natriumborhydrid in Alkohol reduziert wird und anschließend mit Palladiumkohle in Methanol bei 60⁰C und 6 bar hydriert wird. Man erhält l-(2-Methyl-3,4-dihydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(1-naphthyl)-2-butylaminoj-äthanol (Fp. 175—177"C), dessen Hydrochlorid mit Salzsäure in Wasser hergestellt wird und bei 145—I48°C schmilzt. Die Substanz enthält 1 Mc. Kristallwasser.

Beispiel 7

l-(3-M2thansulfonamido-4-hydroxypheny!)-2-[2-methyl-4-( 1 -naphthyl)- 2-butylamino]-äthanol

Ein Gemisch von 40 g a-Brom-3-methansulfonamido-4-benzyloxyacetophenon (Fp. 119⁰C), 41,6 g 4-(l-Naph-

Beispiel 9

l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylamino]-äthanol

Das durch Bromieren von 24 g 3,5-Dibenzyloxyacetophenon erhaltene Produkt wird mit 15 g 4-(I-Naphthyl)-2-methyl-2-butylamin, 10 g Natriumcarbonat und 100 m! Acetonitril 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Absaugen und Eindampfen wird der Rückstand in Essigester gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert wobei das λ-[2- Methyl-4-( 1 - naph-

thyl)-2-butylamino]-3_I5-dibenzyloxy-acetophenonhy drochlorid (Fp. 165—170⁰C) auskristallisiert.

Mit wäßrigem Ammoniak erhält man die Base, die in Alkohol mit Natriumborhydrid zum l-(3,5-Dibenzyloxyphenyl)-2-{2-methyl-4-(l-naphthyl)-2-butylarnino]-äthanol (Fp. 117—118°C) reduziert wird. Durch katalytische Hydrierung in Methanol mit Raney-Nickel unter Normalbedingungen erhält man daraus l-(3,5-Dihy-

droxyphenyl)-2-[2-methyl-4-(l -naphthy l)-2-butylami- a=> riöj-äihanol, dessen ίiydrochlorid bei !35—'40⁰C schmilzt

Entsprechend den angegebenen Beispielen werden synthetisiert:

1962 497	Verbindung	Salz mit	Schmelz punkt (^raC)
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2- methyl-4-(2-naphthyl)-2-butyl- amino]-äthanol	(Base)	153-156
I (3,4-Dihydroxyphenyl)-2-[2- (4-methoxy-1 -naphthyl)- äthylamino]-äthanol	HCl	195-196
l-(3,4-Dihydroxy-2-methoxy- phenyl)-2-[2-methyl-4-( 1 -naph- thyl)-2-butylamino]-äthanol	HCl	120-124
l-(4-Hydroxyphenyl)-2-[2-me- lhyl-1 -(l-naphthyl)-2-propyl- aminoj-äthanol	(Base)	153-156
1 (4-Hydroxyphenyl)-2-[2- (4-hydroxy-1 -naphthyl)-äthyl- amino]-äthanol	HCI	97 (kristal lisiert mit I H₂O)
1 (4-Hydroxyphenyl)-2-[2-me- thyl-4-( 1 -naphthyl)-2-butyl- amino^propanol	HCl	227
1 (3,4- Dihydroxy pheny I)- 2-[2-(4,8-dimethoxy-l-naph- thyl)-äthylamino]-äthanol	HCI	198-199

Claims

Patentansprüche:

1. Naphthylalkyl-a-hydroxyphenäthyl-amine der allgemeinen Formel

Rj
A —NH-CH-(

OH