Verfahren zur Herstellang von tertiären Anihien der Phenylalkylreihe
In der Behandlung der Fettsucht und des Über- gewichtes spielt die Gruppe der sogenannten Appetitzügler eine wichtige Rolle. Sie sind zu einem nützlichen Hilfsmittel des behandelnden Arztes geworden.
Als ältester und bekanntester Vertreter dieser Gruppe kann das Amphetamin gelten. Bei diesem und seinen ebenfalls als Appetitzügler verwendeten bekannten Derivaten ist jedoch die Appetitunterdrückung mit einer Reihe von Nebenwirkungen verbunden, welche auf den sympathikomimetischen Charakter der Verbindungen zurückzuführen sind.
Während die sympathikomimetischen Wirkungen nach allgemeiner Auffassung auf einer direkten Beeinflussung der Hirnrinde beruhen, bestehen über den Mechanismus der Appetitzüglerwirkung widersprechende Auffassungen. Nach Harris und Mitarbeitern [J. Amer. med. Ass. 134, 1468-1475 (1947)1 greifen die Appetitzügler am Appetitzentrum an, welches im Bereich des Hypothalamus liegen soll. Andere Autoren halten die Appetitdämpfung für eine indirekte Auswirkung der zentralen Stimulation im Sinne einer Ablenkung des Patienten vom Bedürfnis zur Nahrungsaufnahme; danach wäre die Appetitunterdrückung kein selbständiger Effekt, sondern untrennbar mit der sympathikomimetischen Wirkung verbunden LWalter Modell, Report to the Council, J. Amer. med.
Ass. 173, 1131(1960); über verschiedene Aspekte des Wirkungsmechanismus siehe auch: Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics; Beckman Pharmacology].
In der Praxis konnte eine Trennung der anorexigenen von der sympathikomimetischen Wirkung bisher nicht erreicht werden. Bei allen bisher als Appetitzügler vorgeschlagenen Wirkstoffen treten mehr oder weniger starke Nebenwirkungen auf, die gewöhnlich unerwünscht sind, insbesondere zentrale Stimulierung mit Schlaflosigkeit, Rauschgefühl, Verwirrtheitszuständen, Halluzinosen, psychomotorischer Unruhe und Rededrang, ferner Erhöhung des Blutdruckes und der Herzfrequenz sowie Verdauungsstörungen. Die Blutdruckerhöhung ist deswegen besonders zu beanstanden, weil bei Fettsucht ein erhöhter Blutdruck oft schon als Ausgangssituation anzutreffen ist. Die zentrale Stimulierung, die häufig mit einem Gefühl des Wohlbefindens und der erhöhten Leistungsfähigkeit verbunden ist, schafft die Gefahr der Suchtbildung.
Zur Kompensation dieser unerwünschten Auswirkungen wurde vorgeschlagen, die appetitdämpfenden Wirkstoffe in Kombination insbesondere mit Sedativa der Barbitursäurereihe oder Derivaten des Phenothiazins zu verwenden, wodurch einerseits die starke psychomotorische Stimulation und anderseits die blutdrucksteigernde Wirkung beeinflusst werden sollte. Die Auswirkungen solcher Kombinationen sind aber wenig übersichtlich, und sie stellen kaum mehr als einen Notbehelf dar.
Es wurde auch nach Derivaten des Aniphetamins mit geringeren Nebenwirkungen bei erhaltener Appetitunterdrückung gesucht, z. B. durch Ersatz der Methylengruppe durch eine Ketogruppe, Einführung einer Hydroxygruppe in diese Methylengruppe oder Einführung einer weiteren Methylgruppe in das Molekül, ohne dass jedoch die gewünschte Verbesserung in vollem Masse erreicht wurde. Entweder verminderte sich mit der zentralen Stimulation auch die appetithemmende Wirkung, oder es blieben unerwünschte Nebenwirkungen zurück, z. B. Blutdruckerhöhung (l-Amphetamin, Phentermin) oder psychotrope, suchtmachende Wirkung [Phenmetrazin; siehe Randell, Brit. med. J. 2, 508 (1957).
Einen Einblick in die Situation gibt die folgende, der Arbeit von Fazekas and Alman in The Practitioner 187, 566-573 (1961) entnommene Tabelle.
Tabelle l
Derzeit gebräuchliche anorexigene Präparate Empfohlene Motilitäts- Anorexigene Auch erhältlich in Anorexigenes Amin Tagesdosis steigerung Wirkung Kombination mit (mg) Methylamphetamin 10-30 5+ 4+ Amylobarbiton
Butobarbiton
Pentobarbiton
Phenobarbiton
Reserpin
Thyroid
Methylcellulose
Pectincellulose
Spurenminerale
Vitamine Dexamphetamin 15 3 + 5 + Alle obigen, sowie
Chinalbarbiton
Methapyrilen
Meprobamat
Prochlorperazin
Aloin
Atropin
Theobromin Laevo-amphetamin 15-30 1 + 1 + Racemisches
Amphetaminphosphat (Amphetaminphosphat
U.S.N.F.)
15-30 3+ 4+ Phenmetrazin 75 1 + 4 + Spurenminerale
Vitamine Diäthylpropion 75-100 0 1 + Phenylpropanolamin 100-150 0 0 Thyroid
Vinbarbiton Phentermin 15-30 1 + 2+
Da sich die Behandlung der Fettsucht und des Übergewichtes mit Appetitzüglern über längere Zeitdauer erstreckt, kommt der Frage der Wirksamkeit und der unerwünschten Nebenwirkungen eine hervorragende Bedeutung zu.
Es wurde nun gefunden, dass man zu tertiären Aminen der Phenylalkylreihe gelangen kann, bei welchen die sympathikomimetischen Wirkungen weitgehend verschwunden sind, während die appetithemmende Wirkung derjenigen des Amphetamins kaum nachsteht. Es handelt sich dabei um Verbindungen der Formel (I):
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sowie um Säure-Additionssalze davon. In Formel (I) bedeutet R1 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe mit 1 bis 3 Alkyl-C-Atomen, vorzugsweise eine Methyl- oder Benzylgruppe.
R2 ist eine Alkenyl- oder Alkinyl gruppe mit 3 oder 4 C-Atomen, insbesondere eine Allyl-, Propargyl- oder Crotylgruppe. R5 bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe. R4 stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder, gemeinsam mit R1, ein Glied -O-CH2-CH2- dar. R5 ist ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom.
Die genannten Verbindungen werden erfindungsgemäss erhalten, indem man in ein sekundäres Amin, welches als Substituenten am Stickstoffatom zwei der drei Gruppen Rl, R2 und
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aufweist, die dritte Gruppe einführt durch Umsetzen des sekundären Amins oder eines Alkalimetallderivates davon mit dem Ester eines Alkohols der Formel R1-OH bzw. R2-OH bzw.
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insbesondere mit demjenigen einer Halogenwasserstoffsäure.
Ein zweckmässiges Vorgehen besteht darin, dass man das sekundäre Amin in einem geeigneten-Lö- sungsmittel, wie Toluol, zunächst mit einem Metallisierungsmittel, wie Lithiumamid, Phenylnatrium und dergleichen, und dann mit einem Halogenid der genannten dritten Gruppe behandelt. Als sekundäres Amin wird gewöhnlich ein solches der Formel
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verwendet, welches dann mit einem Halogenid der Formel Hal-R2 umgesetzt wird. Die Isolierung der meist flüssigen Basen und deren allfällige tJberfüh- rung in ein Säure-Additionssalz kann nach den üblichen Methoden erfolgen. Als Salze kommen z. B. diejenigen der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Toluolsulfonsäure in Betracht.
Beispiel 1 37,25 g d,1- 1 -Phenyl-2-methylamino-prop an werden in 375 ml Toluol gelöst und mit 6,9 g Lithiumamid versetzt. Das Gemisch wird erhitzt und 3,5 Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Hierauf wird eine Lösung von 36,3 g Allylbromid in 75 ml Toluol tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird weitere 6,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Das beim Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Salz wird durch Filtrieren abgetrennt und mit Toluol gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird zur Entfernung des Toluols bei vermindertem Druck eingeengt. Die zurückbleibende Base wird unter vermindertem Druck destilliert.
Man erhält so 30 g d,l-l-Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]-amino- propan als farblose flüssigkeit vom Siedepunkt 122 bis 1230C/12 Torr., n nD= 1,5090.
Die Base wird in 60 ml Methyläthylketon gelöst und unter Kühlen mit einer Lösung von Chlorwasser- stoff in Isopropyläther versetzt, bis schwach saure Reaktion eintritt. Es bildet sich ein weisser, kristalliner Niederschlag, welcher aus kochendem Methyläthylketon umkristallisiert wird. Man erhält d,l-l-Phenyl- 2-[N-methyl-N-allyl]-amino-propan-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 133 bis 1350 C.
Beispiel 2
Man löst 13,4 g Phenylaceton in 30 %igem wässrigem Isopropanol und versetzt die Lösung mit 7,4 g Allylamin. Das Gemisch wird auf 50 g aktivierte Aluminiumspäne gegossen, wobei unter Entwicklung von Wasserstoffgas l-Phenyl-2-allylamino-propan gebildet wird. Nach Entfernen von Metallresten, Abdestillieren des Isopropanols und Alkalisieren des Rückstandes extrahiert man die Base mit Ather, trocknet den ätherischen Auszug und dampft den Äther ab. Die rohe Base wird in trockenem Benzol aufgenommen, mit 3 g Natriumhydrid versetzt und 3,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt. Nach langsamer Zugabe von 13,5 g Methyljodid kocht man das Reaktionsgemisch weitere 5 Stunden unter Rückfluss.
Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches, Abdampfen des Benzols aus dem Filtrat und Rektifizieren des Rückstandes erhält man 13,9 g l-Phenyl 2-tN-methyl-N-allyl]-amino-propan, Siedepunkt 122 bis 1230 C/12 Torr., welches mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Beispiel 3
Man löst 8,5 g Methyl-allylamin in 300 ml Toluol, setzt 3 g Lithiumamid zu und erhitzt das Gemisch 3 Stunden auf Rückfluss. Dann versetzt man das Reaktionsgemisch langsam mit 19,9 g Phenylisopropylbromid und kocht weitere 5 Stunden unter Rückfluss. Nach dem Erkalten trennt man ausgeschiedenes Lithiumbromid durch Filtrieren ab, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und reinigt den öligen Rückstand durch Vakuumdestillation. Man erhält 21,0 g l-Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]-amino-propan, Siedepunkt 122-1230 C/12 Torr., welches mit dem Produkt von Beispiel 1 identisch ist.
Bei analogem Vorgehen wie in den vorstehenden Beispielen erhält man die in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführten Produkte.
Tabelle II
Base Schmelzpunkt des Hydrochlorids Beispiel Produkt Siedepunkt nD20 *Tartrats
4 d-l -Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]- 145-1480 C/12 Torr. 132-1340 C amino-propan 5 d,l- 1-Phenyl-2-[N-methyl-N-propargyl]- 126-129 C/12 Torr. 1,5180 125-1300 C amino-propan
6 d-l -Phenyl-2-[N-methyl-N-propargyl]- 130-1320 C/12 Torr 1,5170 139-141 C amino-propan
7 1-p-Chlorphenyl-2-[N-methyl-N-allyl]- 145-147 C/12 Torr. 1,5228 amino-propan
8 1-p-Chlorphenyl-2-[N-methyl-N- 147-149 C/12 Torr. 1,5309 propargyl]-amino-propan
9 1-Phenyl-2-methyl-2-[N-methyl-N- 142-143 C/ 1,5151 allyl]-amino-propan 18-20 Torr.
163-1670 C
10 1-1-Phenyi-2[Nmethyi-N-allyi]- 840C/0,lTorr. 1,5264 173-1780C amino-propanol (1)
11 1-1-Phenyl-2-[N-methyl-N-propargyl] 96-98 C/0,2 Torr. 1,5310 155-162 C amino-propanol (1)
12 2-Phenyl-3-methyl-[N-allyl]-morpholin 170-171 C
13 1-1-Phenyl-2-[N-methyl-N-allyl]- 115 C/12 Torr.
131-1320 C amino-propan
14 d-l-p-Chlorphenyl-2-CN-methyl-N-allyl]- +117-1180C amino-propan
15 1-p-Chlorophenyl-2-methyl-2-[N-methyl- 159-163 C
N-allyl]-amino-propan
16 d, l-1-Phenyl-2-tN-allyl-N-benzyl]-149-151 C amino-propan
Die wirkungsmässige Überlegenheit der Produkte entsprechend Formel (1) gegenüber andern, zum Teil vorbekannten Verbindungen vom Amphetamintypus ergibt sich aus einem Vergleich der erwünschten anorexigenen Eigenschaften einerseits und der unerwünschten Nebenwirkungen anderseits. In der nachfolgenden Tabelle m betreffen die ersten drei Verbindungen vorbekannte Produkte, welche als Appetit zügler verwendet werden.
Die beiden nachfolgenden Verbindungen sind nicht vorbekannt und unterscheiden sich von denjenigen gemäss Formel I durch das Fehlen der Alkenyl- bzw. Alkinyigruppe R2. Es fällt auf, dass durch Einführung dieser Gruppe die unerwünschten sympathikomimetischen Eigenschaften im Verhältnis zur anorexigenen Wirkung in einer Weise zurücktreten, wie dies bei einem bisher bekannten und als Appetitzügler vorgeschlagenen Produkt der Fall ist. Alle übrigen Verbindungen sind erfindungsgemäss erhältliche Produkte.
In der Spalte Anorexigenität der Tabelle III wird diejenige orale Wirkstoffdosis in mg/kg angegeben, welche bei der Ratte zu einer Herabsetzung der Nahrungsaufnahme auf 50% derjenigen von unbehandelten Kontrolltieren fübrt (ED50). Die Spalte Motilität nennt diejenige orale Wirkstoffdosis in mg/kg, welche bei der Maus im Zitterkäfig-Versuch zu einer Verdoppelung der Impulse gegenüber unbehandelten Kontrolltieren führt (ED200). In den Spalten über Kreislaufwirkungen bedeutet # keine Veränderung, (+) eine kaum merkliche, + eine schwache und + + eine starke Erhöhung.
Tabelle III
Anorexigenität Motilität Toxizität Kreislaufwirkungen (Ratte) (Maus) (Maus) (narkotisierte Katze)
Verbindung EDso ED200 LD50 Dosis Blutdruck- Herzmg/kg änderung frequenz mg/kg p.o. mg/kg p.o. mg/kg p.o. i.v. mm Hg änderung d,l-Amphetamin[1-Phenyl- 6,5 3,5 28 0,5 +90 + +
2-amino-propan] Phenterminumresinat [1-Phenyl- 12 12 175 0,05 +75 +
2-methyl-2-amino-propan] 0,2 +60 ++ Chlorphenterminumhydrochlorid 16 > 40 340 0,1 +30 + [1-(p-Chlorophenyl)-2-methyl- 0,2 +70 + amino-propan] 1-p-Chlorphenyl-2-methylamino- 5,4 7,5 230 + + propan 1-Phenyl-2-benzylamino-propan > 20 35 180 1,0 -30 Verbindung gemäss Beispiel 1 15 21 120 0,2 - 10
2,0 -30 # Verbindung gemäss Beispiel 4 10,4 30 123 0,1 +20
5,0 -25 (+)
Verbindung gemäss Beispiel 5 30 295 Verbindung gemäss Beispiel 6 7 12 160 0,2 +10 (+)
5,0 -20 Verbindung gemäss Beispiel 7 20 180 540 0,1 - 35 0
1,0 -85 # Verbindung gemäss Beispiel 8 10 56 200 0,5 M
5,0 -30 # Verbindung gemäss Beispiel 13 #20 52 260 0,5 - 35 0 Verbindung gemäss Beispiel 14 12 10 310 Verbindung gemäss Beispiel 16 > 20 1200 1,0 - 40 0
Das ebenfalls vorbekannte und in ausgedehnter praktischer Verwendung stehende n-1-Phenyl-2- methylamino-propan (d-Desoxyephedrin, d-Methamphetamin)
ist in seiner anorexigenen Wirkung bekanntlich dem Amphetamin sehr ähnlich und wird auch praktisch gleich dosiert [siehe The Practitioner 187, 566-573 (1961)]. Die Toxizität von d-l-Phenyl2-methylamino-propan bei der Maus beträgt 50 mg/kg per os und 22 mg/kg i. p. [Thomas J. Haley, J. Amer. pharm. Assoc. 36, 165 (1947)]. Hauschild findet praktisch gleiche DL50 für Amphetamin und d-l- Phenyl-2-methylamino-propan [Klin. Wschr. 17, 1695 (1938)].
Der gleiche Autor gibt für Ephedrin und d-l-Phenyl-2-methylamino-propan (d-Desoxyephedrin) folgende Toxizitäten an: Ephedrin 800 mg/kg per os 160 mg/kg i. p. d-Desoxyephedrin 37 mg/kg per os 17 mg/kg i. p. d-l-Phenyl-2-methylamino-propan erhöht ferner die Laufaktivität der Maus im Zitterkäfig bereits in Dosen von 0,3 mg/kg [Hauschild, Klin. Wschr. 17, 1257 bis 1258 (1938)]. Nach Novelli & Tainter [J. Pharmacol. 77, 324-331 (1943)] bewirken bei der Ratte Mengen von 6,25 y eine deutliche Erhöhung der Aktivität, welche bei zweimal höherer Dosis 71/2 Stunden anhält. Ungefähr die gleiche Wirkung wird mit 0,125 bis 8 mg d,l-1-Phenyl-2-methylamino- propan erreicht.
Verglichen mit d-Amphetamin besitzt d-l-Phenyl-2-methylamino-propan bei etwa gleicher Wirkungsdauer eine niedrigere Wirksamkeitsschwelle.
Auch hinsichtlich Blutdrucksteigerung und Erhöhung der Herzfrequenz zeigt das d-l-Phenyl-2methylamino-propan ähnliche Werte wie Amphetamin.
Die folgende Tabelle IV bringt einen Vergleich der Blutdruckerhöhung unter Berücksichtigung der verschiedenen stereoisomeren Formen. Die Werte sind einer Arbeit von David F. Marsh & Donald A. Herring, J. Pharmacol. exp. Therap. 96, 68 (1949), entnommen.
Tabelle IV
Hund Mensch
Druckwirkung: Wirkungsdauer in Minuten bis Dosis in mg, Wirkungsdauer in Minuten bis
Anzahl g 1-Epinephrin, welche bet welcher eine
Amin zum Abklingen des Druckanstiegs
1 mg des Amin-Hydrochlorids m Abklingen des Druckanstiegs entsprechen auf 50% über Normaldruck Blutdruckerhöhung um 17-23 mm Hg barbitalisiert nicht anästhetisiert barbitalisiert nicht anästhetisiert eintritt Amphetamin d 4,4 5,1 8 8 12,5 dl 4,3 4,6 8 7,5 15
1 4,0 4,1 7 6,5 20 Desoxyephedrin (Methamphetamin) d 3 3,7 6 6 20 dl 2,7 3,1 5,5 5 25
1 2,5 2,2 5 5 30
Seifert IDtsch. med. Wschr. 65, 913 (1939)] findet schon bei 50 y/kg d-1-Phenyl-2-methylaminopropan eine langdauernde Blutdrucksteigerung und Herzfrequenzerhöhung. Reichert & Schmieder [Arch. exp. Path. Pharmakol. 198, 123-139 (1941)] geben an, dass bei i. v.
Infusionen von Ephedrin, Amphetamin und d-Desoxyephedrin in gleicher Konzentration bei der Katze eine Blutdrucksteigerung um 70 bzw. 60 bzw. 80 mm eintritt. Nach Seifert [Dtsch. med. Wschr. 65, 913 (1939)] führt d-1-Phenyl-2methylamino-propan schon in Dosen von 50 100 y zu einer mehrere Stunden anhaltenden Blutdruckerhöhung. Die vasokonstriktorische Wirkung soll etwa derjenigen des Amphetamins entsprechen. Neuweiler [Schweiz. med.
Wschr. 23, 1217 (1942)] hat folgende Vergleichstabelle über Intensität und Dauer der Blutdruckerhöhung durch Adrenalin, Ephedrin, Amphetamin und d-Desoxyephedrin (d-l-Phenyl-2methylamino-propan) aufgestellt:
Blutdruck
Steigerung Dauer Adrenalin ++++ + Ephedrin + + + + + Amphetamin + + + + + + + d-Desoxyephedrin + +++ +
Aus den obigen Angaben ergibt sich direkt oder indirekt die wirkungsmässige Überlegenheit der erfindungsgemäss erhältlichen Appetitzügler gegenüber vorbekannten Produkten.
Die Möglichkeit, eine anorexigen wirkende Substanz ohne den schwer überblickbaren Komplex von Nebenwirkungen, mit welchen die bisher gebräuchlichen Produkte behaftet sind, verabreichen zu können, stellt einen wesentlichen Fortschritt in der praktischen Behandlung mit Appetitzüglern dar. Der erstmals erbrachte Nachweis, dass die anorexigene Wirkung unabhängig von sympathikomimetischen Wirkungen auftreten kann, ist auch theoretisch von Interesse, indem er die Auffassung von einer Abhängigkeit der anorexigenen von der sympathikomimetischen Wirkung widerlegt.