DE1618632C - Verfahren zur Herstellung von trans 4-Phenylcyclohexylamin Salzen von alpha (4 Biphenyl) alkansauren mit entzundungs hemmenden und schmerzlindernden Eigen schäften - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von trans 4-Phenylcyclohexylamin Salzen von alpha (4 Biphenyl) alkansauren mit entzundungs hemmenden und schmerzlindernden Eigen schäften

Info

Publication number
DE1618632C
DE1618632C DE1618632C DE 1618632 C DE1618632 C DE 1618632C DE 1618632 C DE1618632 C DE 1618632C
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
trans
phenylcyclohexylamine
body weight
inflammatory
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Massimo Ravenna Franco Mailand Carissimi (Italien) C07c 169 22
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Maggioni and C SpA
Original Assignee
Maggioni and C SpA
Publication date

Links

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von trans-^Phenylcyclohexylamin-Salzen von «-(4-BiphenyD-alkansäuren, die als entzündungshemmende und schmerzlindernde Mittel zur Anwendung kommen.
Die Verbindungen haben die allgemeine Formel
IO
worin R eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Insbesondere die trans-4-Phenylcyclohexylaminsalze der <i-(4-Biphenylyl)-propionsäure und der tt-(4-Biphenylyl)-buttersäure haben sich als sehr aktive, nicht giftige und zuverlässige Schmerzlinderungsmittel (Analgetica) und gegen örtliche Entzündungen wirksame Stoffe (Antiphlogistica) erwiesen.
Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise gleiche molekulare Mengen der Säure und des Amins getrennt in inerten Lösungsmitteln gelöst, die Lösungen miteinander vermischt werden und das dabei gebildete Salz abgetrennt wird.
Die Erfindung ist nachfolgend an Hand einiger Herstellungsbeispii 'e näher beschrieben.
Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-4-Phenylcyclohexylamin wird foigendeimaßen hergestellt: 400 g pulverisierte.« reines Natrium »'-erden innerhalb von 2 Stunden einer kochenden Lösung von 302,7 g (1,6 Mol) von 4-Phenylcyclohexanon-Oxim in 3,2 1 reinem Äthanol zugegeben. Nach Vervollständigung der Lösung des Natriums wird die Mischung eine weitere Stunde zurückgeleitet und nach Dekantieren im Vakuum eingedampft, bis der Rückstand trocken ist.
Der Rückstand wird mit ? 1 Wasser vermischt und mit 20%iger Salzsäure kongorotsauer gemacht. Anschließend werden 2 1 Äther zugeführt, und die Suspension wird 30 Minuten lang stark gerührt, worauf das auf diese Weise abgetrennte Aminhydrochlorid aus 2 1 Wasser kristallisiert wird. Man erhält es in einer Ausbeute von 250 g (44% des theoretischen Wertes) mit einem Schmelzpunkt zwischen 338 und 3400C.
Das auf diese Weise hergestellte Hydrochlorid wird in einem Tropftrichter in 2,5 1 2 n-NaOH und 2,5 1 Äther suspendiert. Der Feststoff wird schrittweise durch starkes Schütteln gelöst Der ätherische Extrakt wird abgetrennt und die Flüssigkeit darauf noch zweimal mit Äther extrahiert, worauf die beiden Extrakte mit dem ersten vereinigt werden.
Die Ätherlösung wird durch Schütteln mit wasserfreiem Natriumsulfat und NaOH getrocknet und anschließend gefiltert. Der dabei entstehende Filterkuchen setzt sich hauptsächlich zusammen aus karbonisierten Aminen, da Cyclohexylamine sehr stark mit dem in der Luft enthaltenen Kohlendioxyd reagieren. Die vereinigten Ätherextrakte werden unter einem Stickstoffstfom eingedampft, während der Rückstand unter vermindertem Druck in einem getrockneten Stickstoffstrom destilliert wird. Dabei ergibt sich eine Ausbeute von 208 g des erwarteten tränst· Phenyl· cyclohexylamine (Siedepunkt I31°C bei 16mmHg; Schmelzpunkt 54 bis 550Q.
Mit dem beschriebenen Verfahren läßt sich das trans-4-Phenylcyclohexylamin direkt herstellen, während bei anderen Verfahren, z. B. bei der katalytischem Hydrierung von 4- Phenylcyclohexanon-Oxim-Mischungen aus eis- und trans-Isomeren entstehen. Eine solche Mischung muß dann mit Hilfe von N-Jenzoyl-Derivaten getrennt werden, um daraus das gewünschte Isomere herzustellen.
Durch Dünnschichtchromatographie mit Kieselsäure unter Verwendung einer Lösung von 25%igem Äthanol Ammoniak im Verhältnis 95:5 läßt sich nur ein einziger Fleck beim Besprühen mit Ninhydrin beobachten, während eine durch katalytische Hydrierung erzeugte Substanz zwei Flecken zeigt.
Die nachfolgende Tabelle gibt eine Übersicht über die wichtigsten physikalischen und chemischen Werte der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten trans-4-Phenylcyclohexylamin-Salze.
Bei
spiel 		Salzbildende Säure Mol
gewicht 		Schmelz
punkt
C 		Ana
% Stic
be 		lyse
:kstofr
darge
rechnet stellt
1 «-(4-Bipheny-
lyl)-propion-
säure 401,53 236 3,48 3,40
2 «-(4-Bipheny-
lyl)-butter-
säure 415,55 234 3,37 3,37
Analyse (Ur Gefunden fcnrechnei
C82,41, HWl, N7,97%; C 82^2, H 9,78, N 7,99%.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern das Verfahren zur Herstellung der in der vorstehenden Tabelle aufgeführten Salze.
Beispiele 1 und 2
0,02 Mol der Säure (4,52 g der «-(4-Biphenylyl)-propionsäure bzw. 4,80 g der «-(4-Biphenylyl)-buttersäure) werden in 100 i.\l Aceton gelöst; diese Lösung wird einer kochenden Lösung von 0,02 Mol (3,5 g) trans-4-Phenylcyclohexylamin in 20 ml Aceton zugegeben.
Es bildet sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird zwei weitere Stunden unter Umrühren gekocht und in warmem Zustand filtriert. Der Rückstand wird mit 100 ml heißem Aceton vermischt, nochmals filtriert und danach noch mehrmals mit Aceton gewaschen.
Die entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften wurden an Ratten untersucht, wobei Aufzeichnungen gemacht wurden über die Erhöhung der Schmerzschwelle an entzündeten Pfoten der Tiere. Das Untersuchungsverfahren wurde entsprechend den Angaben in dem Aufsatz von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο in Arch. Int. Phaimacodyn„ Bd. 111,1957, S. 409, durchgeführt.
Das Salz des trans-4-PhenyIcyclohexylamins mit der a-(4-Biphenylyl)"buttersäure war wirksam ab einer Menge von 5 mg pro Kilogramm Körpergewicht, Die Schmerzwelle erhöhte sich — auch bei nicht entzündeten Pfoten — durch Verabreichung von Mengen von 20 mg pro Kilogramm Körpergewicht (per os); die Dauer der erzielten Wirkung stand im Verhältnis zu den verabreichten Mengen,
Der Durchschnittswert der Schmerzschwelle (bei 20 Tieren) beträgt für die entzündete Pfote eines unbe· handelten Tieres (Kontrollversuch) in der zweites

Claims (1)

  1. Stunde etwa 60 mm/Hg, die Dosis für den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Stoff, welcher die Schmerzschwelle um etwa 100% heraufsetzt (d. h. um zusätzliche 60 mm/Hg), beträgt etwa 8 mg pro Kilogramm Körpergewicht,— im Vergleich zu 120 bis 170 mg pro Kilogramm Körpergewicht, die zur Erzielung der gleichen Erhöhung der Schmerzschwelle mit Phenylbutazon und Aminopyrin erforderlich sind. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind auch wirksamer als die freie Säure, und die bekannten Verbindungen Hp-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure (»Indomethacin«), Acetylsalicylsäure und das Dimethylaminoäthanol-Salz der fi-(4-Biphenyl)-buttersäure, wie die nachstehende Tabelle und die graphische Darstellung zeigen:
    CH3
    C2H5
    Freie Säure DE50 I DE100
    40 70
    trans-4-Phenylcyclohe:3Iaminsalz
    DE«,
    12
    DE1,
    14 37
    den entsprechenden Salzen eine bedeutende Erhöhung der Aktivität im Vergleich zu Phenylbutazon (DE100 = etwa 350 Mikromol/kg Körpergewicht) und Aminopyrin (DE100 = etwa 600 Mikromol/kg
    Körpergewicht) erzielt wird. 6-Dimethylamino-4,4-diphenyl - 3 - heptanonhydrochlorid (»Polamidon«) und 1 -MethyM-phenyrpiperidin^carbonsaureathylesterhydrochlorid (»Dolantin«) sind auf Grund ihrer schmerzlindernden Wirkung nicht als Vergleichssub-
    !o stanzen geeignet, da es sich dabei um Analgetika handelt, die der internationalen Kontrolle Tür Betäubungsmittel unterliegen. Die erfindungsgemäß hergestellten Produkte sind demgegenüber in erster Linie zur Anwendung bei Entzündungsschmerzen vorge-
    sehen und unterliegen nicht der Betäubungsmittelkontrolle.
    ■ Patentanspruch
    Verfahren zur Herstellung von trans-4-Phenylcyclohexylaminsalzen von «-(4-Biphenylyl)-alkansäuren der allgemeinen Formel
    20
    *) Die Verabreichung von trans-4-PhenylcycIohexylamin führt zur Schmerzschwellencrhöhung DE50 = 230 und DE101, = 520.
    Die in der Tabelle angeführten Dosiswerte sind in Mikromol/kg Körpergewicht angegeben. Auf Grund dieser per os verabfolgten Dosiswerte wird der Druck um 50% bzw. 100% erhöht, der erforderlich ist, um an der entzündeten Pfote der behandelten Ratte den gleichen Schmerz zu verursachen wie bei einer unbehand.elten.
    Die Ergebnisse zeigen, daß durch die Umsetzung der freien Säuren mit t.rans-4-Phenylcyclohexylamin zu
    in der R eine niedere Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise gleiche molekulare Mengen der Säure und des Amins getrennt in inerten Lösungsmitteln gelöst, die Lösungen miteinander vermischt werden und das dabei gebildete Salz abgetrennt wird.
    Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2558501C2 (de)
DE2165962C2 (de) 4-Hydroxy-6-arylpyrimidine
DE1618708A1 (de) Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylacetamiden
DE2102172A1 (de) Neue Mitel zur Behandlung und Pflege der Haut
DE2016839C3 (de) PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2725246C2 (de)
DE2632118C3 (de) Apovincaminolester und Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel
DE1618632C (de) Verfahren zur Herstellung von trans 4-Phenylcyclohexylamin Salzen von alpha (4 Biphenyl) alkansauren mit entzundungs hemmenden und schmerzlindernden Eigen schäften
DE1300955B (de) p-Chlorphenoxyessigsaeure-(beta-dimethylaminoaethyl)-ester, dessen Hydrochlorid und Verfahren zu deren Herstellung
DE2748291B2 (de) Substituierte 13-Benzodioxan-4one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Entzündungen
DE1936723C2 (de) Salze von Chinarindenalkoloiden und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1916055A1 (de) Aminoketone,ihre Verwendung und Verfahren zur Herstellung derselben
DE1618632B1 (de) Verfahren zur Herstellung von trans-4-Phenylcyclohexylamin-Salzen von Alfa-(4-Bipheny)-alkansäuren und entzündungshemmenden und Schmerzlindernden Eigenschaften
DE1493618A1 (de) Cumarinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung
AT272324B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen (trans-4-Phenylcyclohexylamin)-[α-(4-Biphenyl)-alkansäure]-Salzen
DE2244737B2 (de) H-o-ChlorphenyD-2-tert-butylaminoäthanol, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel auf dessen Basis
DE2223051C2 (de) Monohydrat des d(+)-Glucosamids der 1-(p-Chlorbenzoyl)2-methyl-5-methoxy-indolyl-3-essigsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
DE2448602C3 (de) N-Benzyl-2-[(m-trifluormethylthio) phenyl] -2-methoxy-äthylamin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel
DE3239719T1 (de) Uracil-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieselben enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2239272C3 (de) 2-(3,4-Dichloranilino)-chinoliziniumbromid, dessen Herstellung und Arzneimittel
EP0024616B1 (de) 1-(3&#39;-Acyloxyphenyl)-2-aminoethanole, deren Säureadditionssalze, diese enthaltende Arzneimittel, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
AT213394B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen β-Hydroxybuttersäure-cyclohexylamids
DE2003353B2 (de) Phenylisopropylaminoäthanol-Derivate, deren Herstellungsverfahren und Arzneimittel auf deren Basis
AT333264B (de) Verfahren zur herstellung des neuen 3-(4-biphenylyl)-3-methyl-propionsaurenitrils
AT213864B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen analgetisch wirksamen α-Amino-β-oxybuttersäureamiden