DE1936723C2 - Salze von Chinarindenalkoloiden und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Salze von Chinarindenalkoloiden und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue Salze von Chinariodenalkaloiden
mii Arabogalactansulfat
Die Verbindungen der Erfindung besitzen spasmolytische
und antipyretische Wirkung und sind wirksam gegen Arrhythmie und Malaria. Ihre Wirkungsdauer ist
gegenüber den gegenwärtig üblichen verwandten Verbindungen größer, so daß die Wirksamkeit gleichmäßiger
und der Effekt konstanter wird, und die Verbindungen in größeren Abständen verabreicht
werden können, als es bisher möglich war.
Bekanntlich läßt sich aus der Chinarinde eine große Anzahl von Alkaloiden herstellen, z. B. Chinin, Chinidin,
Hydrochinidin. Chinicin. Cinchonicin, Hydrochinicin und Hydrocinchonicin. Diese Alkaloide besitzen sämtlich
neben verschiedenen anderen Eigenschaften insbesondere
antipyretische und spasmolytische Aktivität und sind wirksam gegen Malaria ; id Arrhythmie. Die
Chinarinde wird daher schon seit langer Zeit in der Medizin verwendet. In neuerer Zeit werden die
verschiedenen Alkaloide für speziellere Anwendungsbereiche verwendet. Sie sind jedoch in Wasser sehr gut
löslich. Beispiele derartiger leichtlöslicher Derivate von Chinarindenalkaloiden sind Dihydrochinidingalacturonat
und -polygalacturonat, die aus der DE-AS 12 18 457 bekannt sind. Ihre Löslichkeit liegt höher als 5% und
beträgt etwa 8,5%. In wäßriger Säurelösung fällt jedoch der Polygalacturonsäureanteil aus. Des weiteren sind
aus der DE-AS 1143 204 das Galacturonat und
Polygalacturonat des Chinidins bekannt. Der Polygalacluronsäureanteil
wird in wäßrigen Lösungen von pH unter 3 abgespalten. Diese Verbindungen zeigen keine
langdauernde therapeutische Wirksamkeit, so daß es zur Erzielung einer gleichmäßigen und langdauernden
therapeutischen Wirksamkeit nötig ist, den Blutspiegel durch wiederholte Gaben zu regulieren.
Es wurde überraschenderweise festgestellt, daß die Salze von Arabogalactansulfat mit diesen Alkaloiden
praktisch wasserunlöslich sind. Dadurch wird bei oraler Verabreichung der Verbindungen der Wirkstoff nach
und nach während der Darmpassage freigesetzt und die Wirkungsdauer dadurch erhöht.
Gegenstand der Erfindung sind somit Salze der Chinarindenalkaloide Chinin, Chinidin, Hydrochinidin,
Chinicin, Cinchonicin, Hydrochinicin oder Hydrocinchonicin mit Arabogalactansulfat.
Arabogalactansulfat kann durch Sulfatierung von Arabogalactan (oder Arabinogalactan) hergestellt werden
(vgl. R. L Whistler und J. N. BeMiller, »Industrial Gums, Polysaccharides and Their Derivatives«, Academic
Press Inc., New York und London, 1959, in Verbindung mit D. L. Cook, S. Eich und P. S. C:?mmara-
ta, »Arch. Int Pharmacodyn.« 144 (1963), Seiten 1 — 19).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Alkaloidsalze, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in wäßriger Lösung ein lösliches Arabogalactansulfat mit einem löslichen Salz eines der
vorstehend genannten Alkaloide der Chinarinde umsetzt Die verwendete .Menge an Alkaloid hängt vom
Gehalt an -SOjH-Gruppen im Arabogalactaii ab.
Sämtliche Verbindungen der Erfindung besitzen gegenüber den als Ausgangsmaterial verwendeten
Alkaloiden völlig verschiedene physiko-chemische Eigenschaften, insbesondere sind sie praktisch wasserunlöslich.
Auf die sich daraus ergebenden physiologischen Konsequenzen und die Bedeutung der Verbindungen
soll nachfolgend anhand von Vergleichsversuchen noch eingegangen werden.
Die Beispiele 1 bis 7 erläutern die Herstellung der Arabogalactansulfate der vorstehend genannten Alkaloide
der Chinarinde.
Beispiel 1
Herstellung von Chinin-arabogalactansulfat
Herstellung von Chinin-arabogalactansulfat
10,8 g Calciumarabogalactansulfat mit einem Sulfat-
2:> gehalt zwischen 46 und 48 Gewichtsprozent werden im
Wasserbad bei 6CC in 30 ml Wasser gelöst. Außerdem werden 123 g Chinin-hydrochlorid (d. e. 10,1g der
wasserfreien Base), das 2 Moleküle Wasser enthält, in 100 ml Wasser bei 60 bis 70° C gelöst. Die Chinin-hydrochloridlösung
wird langsam und unter Rühren bei einer Temperatur von 60°C in die Calciumarabogalactansulfatlösung
gegossen. Das Gemisch wird ebenfalls bei 60°C 30 Minuten gerührt und hierauf abkühlen
gelassen. Das Gemisch wird über Nacht bei 4° C stehengelassen, danach zentrifugiert, mit 50 ml destilliertem
Wasser gewaschen, erneut zentrifugiert und hierauf unter vermindertem Druck bei 60" C getrocknet.
Das Produkt wird gemahlen und gesiebt Ausbeute 16 g.
Der Gehalt an Chininbase des Produkts beträgt 54,6%, bezogen auf das erhaltene Produkt (d. e. 58%, bezogen
auf das getrocknete Produkt).
Beispiel 2
Herstellung von Chinidin-arabogalactansulfat
Herstellung von Chinidin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel I, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 11,1g
wasserfreies Chinidinhydrochlorid (d. e. 10 g der wasserfreien Base) zugegeben, die vorher in 250 ml
destilliertem Wasser bei 600C gelöst wurden. Ausbeute
16,8 g. Der Gehalt des Produkts an Chinidinbase beträgt 54%, bezogen auf das erhaltene Produkt (d. e. 58%,
bezogen auf das getrocknete Produkt).
Beispiel 3
Herstellung von Chinicin-arabogalactansulfat
Herstellung von Chinicin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel I, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 11,3g
Chinicin-hydrochlorid (d. e. log der wasserfreien Base)
zugegeben, die in 50 ml destilliertem Wasser bei 600C gelöst wurden. Man erhält einen pastösen Niederschlag,
der durch mehrmaliges Waschen mit Aceton entwässert und hierauf unter vermindertem Druck bei 600C
getrocknet wird. Das Produkt wird gemahlen und gesiebt. Ausbeute 16 g. Der Gehalt an Chincinbase des
Produkts beträgt 47,9%, bezogen auf das erhaltene Produkt.
Herstellung von Hydrochinidin-arabogalactansulfat Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1,
jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 11,3 g
Hydrochinidin-hydrochlorid (d. e. 10 g der wasserfreien
Base) zugegeben, die in 300 ml destilliertem Wasser gelöst sind. Man erhält einen pastösen Niederschlag, der
durch mehrmaliges Waschen mit Aceton entwässert und hierauf unter vermindertem Druck bei 600C
getrocknet wird. Das Produkt wird gemahlen und gesiebt. Ausbeute 14,5 g. Der Gehalt an Hydrochinidinbase
des Produkts beträgt 54%, bezogen auf das erhaltene Produkt.
15
Herstellung von Hydrochinicin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 56 ml
einer 20%igen Hydrochinicinhydrochloridlösung zugegeben,
d. e. 10,1 g der wasserfreien Base. Man erhält ;in pastöses Produkt, das unmittelbar unter vermindertem
Druck bei 6O0C getrocknet wird. Ausbeute iög. Der
Gehalt an Hydrochinicinbase des Produkts beträgt 47,6%, bezogen auf das erhaltene Produkt.
Beispiel 6 Herstellung von Cinchonicin-arabogalactansulfat 3Q
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 51 ml
einer 20%igen Cinchonicinhydrochloridlösung zugegeben, d. e. 9,10 g der wasserfreien Base. Das pastöse
Produkt wird unmittelbar unter vermindertem Druck bei 60°C getrocknet. Ausbeute 13,5g. Der Gehalt an
Cinchonicinbase des Produkts beträgt 51,6%, bezogen auf das erhaltene Produkt.
B e i s ρ i e I 7
Herstellung von Hydrocinchonicin-arabogalactansulfat
Man arbeitet nach dem Verfahren von Beispiel 1, jedoch werden anstelle von Chinin-hydrochlorid 51 ml
einer 20%igen Hydrocinchonicin-hydrochloridlösung zugegeben, d. e. 9,1Og der wasserfreien Base. Das
Produkt wird unmittelbar unter vermindertem Druck bei 6O0C getrocknet. Ausbeute 14.5 g. Der Gehalt an
Hydrocinchonicinbase des Produkts beträgt 52,4%, bezogen auf das erhaltene Produkt. ">°
In jedem Fall sind die erhaltenen Verbindungen in Wasser sehr schlecht löslich. Bei oraler Verabreichung
liegen die erhaltenen Alkaloidblutkonzentrationen bei Verwendung der Verbindungen der Erfindung stets
wesentlich höher als bei den Sulfalen derselben Alkaloide, wie beispielsweise aus dem Kurvenpaar der
Zeichnung ersichtlich ist.
Fig. I zeigt einen Vergleich des Chinidinblutspiegels
nach Verabreichung von gewichtsgleichen Dosen von Chinidin-arabogalactan(Verbindung von Beispiel l)und
Chinidinsulfat. wobei die Kurven den Verlauf des nachstehend beschriebenen Versuchs darstellen.
Der in Fig. 1 graphisch dargestellte Versuch wird,
wie folgt, durchgeführt:
Ratten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 160 g werden die Deidcn Verbindungen oral in einer
Dosis von 766 mg/kjsr Chinidin-arabogalactansulfat bzw. 500 mg/kg ChinidinMilfat verabreicht, so daß in beiden
Fällen die Menge der eingenommenen Chinidinbase 435 mg/kg beträgt- Die Tiere werden nach V2,1,2,3,4,5,
6, 8, 10, 18 bzw. 24 Stunden getötet, und der Chinidinblutspiegel, in μg/ml, wird graphisch dargestellt.
Die Kurven 1 und 2 geben den Chinidinblutspiegel in μg/m! als Funktion der Zeit (Std.) an, wobei die Kurve 1
sich auf die Tiere bezieht, denen Chinidin-arabogalactansulfat,
und die Kurve 2 auf die Tiere, denen Chinidinsulfat verabreicht wurde. Der Chinidingehalt
(gemessen an jeweils 10 Tieren) wird an der Gesamtmenge des Bluts gemessen. Zu diesem Zweck wird das
Blut mit 0,l%igem Heparin versetzt- Es wird ein exaktes
Volumen Blut abgemessen (2 bis 3 ml) und mit 0,2 ml 2 η Natronlauge versetzt. Die Versuchsprobe wird mit 10 g
wasserfreiem Natriumsulfat gemischt und zerrieben. Man erhält ein homogenes Pulver, das mit 30 ml
Chloroform extrahiert wird. Man zentrifugiert nach 15minütigem Rühren, spült mit 10 ml Chloroform und
gibt den Chloroformextrakt zu, den man mit 3 ml 2 η Schwefelsäure extrahiert Nach lOminütigem Rühren
erhält man eine saure wäßrige Lösui.g, deren Absorption
bei 350 nm gemessen wird. Man stellt unter denselben Bedingungen eine Blindprobe her. Die
Berechnungen werden anhand von Chinidinsulfatlösangen
mit bekanntem Titer durchgeführt. Die Ergebnisse sind auijedrückt durch das Gewicht an Chinidinsulfat
pro ml Blut.
Der Vergleich der Kurven 1 und 2 zeigt sehr deutlich das unterschiedliche Löslichkeitsveriialten der beiden
verabreichten Verbindungen:
Die Einnahme von Chinidinsulfat führt zu einem erhöhten Blutspiegel von kurzer Dauer, was sich durch
ein Maximum nach 4 Stunden zeigt, während die Verabreichung von Chinidin-arabogalactansulfat einen
erhöhten Blutspiegel bis zur S. Stunde bewirkt, was aus einer Abflachung der Kurve 1 ersichtlich ist. 8 Stunden
nach Verabreichung des Chinidin-arabogalactansulfats ist der Blutspiegel fast doppelt so hoch wie der des
Chinidinsulfats.
Die auf experimentellem Wege erhaltenen Ergebenisse wprden durch klinische Versuche mit Chinidin-arabogalactan
bestätigt. Versuche am Menschen zeigen, daß der Blutspiegel mindestens 8 Stunden nach Verabreichung
dieser Verbindung erhöht bleibt, während er bei Verabreichung von Chinidinsulfat rapide absinkt.
Klinische Versuche, insbesondere an Patienten mit Herzrhythmusstörungen, zeigen, daß die Verbindungen
der Erfindung großen Wert in der Therapie besi tzen. da sie eine gleichmäßigere Wirkung haben und daher in
größeren Abständen verabreicht werden können.
Für die übrigen Alkaloidsalze der Chinarinde wurden
ganz ähnliche Ergebnisse hinsichtlich des Retarrleffekti
erhalten, so daß dieser Effekt für alle Indikationen die.er verschiedenen Alkaloide nutzbar gemachter,
werden kann.
F i g. 2 zeigt einen Vergleich des Chinidinblutspiegels nach Verabreichung von gewichtsgleichen Dosen von
Chinidin-arabogalactan (Verbindung des Beispiels t) und Chinidin-polygplacturonat (DE-AS 11 43 204). wobei
der bei Fig. 1 beschriebene Versuch wiederholt wurde. In beiden Fällen beträgt jedoch die Menge der
eingenommenen Chinidinbase 600 mg/kg
Aus den Kurven 3 und 4 ist klar ersichtlich, daß bei Chinidinpolygalacturonat (Kurve 4) der Blutspiegcl
nach dem nach einer Stunde erreichten Maximum stark abfällt, während der Blulspiegel bei Verabreichung von
Chinidin-arabogalactansulfat (Kurve 3) sein Maximum nach etwa sechs Suinden erreicht und nach zehn
Stunden fast doppelt so hoch liegt wie bei Verabreichung der bekannten Substanz. Besonders hervorzuheben
ist. daß bereits nach einer Stunde das Maximum fast erreicht ist und über mindestens zehn Stunden nur
geringfügigen Schwankungen unterworfen ist.
Die Verbindungen der Erfindung können oral, /.. B. in ΙΌπτι von Tabletten. Dragees oder Gelen verabreicht
werden.
Die Dosenbereiche, ausgedrückt in Alkaloidbase pro
fünheitsdosis. entsprechen den üblichen Gebrauchsdosen.
Die Anzahl der Gaben innerhalb von 24 Stunden ist verringert, da der Blutspiegel des Produkts längere Zeit
und gleichmäßiger oberhalb tier effektiven Grenze bleibt. Die Anzahl der Gaben kann auf die Hälfte der
gegenwärtig üblichen verringert werden.
Claims (2)
1. Salze der Chinarindenalkaloide Chinin, Chinidin,
Hydrochinidin, Chinicin, Cinchonicin, Hydrochinicin
oder Hydrocinchonicin mit ArabogalactansulfaL
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in wäßriger Lösung ein lösliches Arabogalactansulfat
mit einem löslichen Salz eines der genannten Alkaloide der Chinarinde umsetzt
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|---|---|---|---|
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| D2 | Grant after examination | ||
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