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Verfahren zur Herstellung von Chinidingalacturonat und Chinidinpolygalacturonat
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinidingalacturonat und
Chinidinpolygalacturonat.
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Chinidin ist ein Alkaloid, das aus der Rinde verschiedener Cinchonaarten
gewonnen und therapeutisch zur Behebung sowie zur Verhinderung bestimmter Störungen
des Herzrhythmus verwendet wird. Chinidin wurde als sogenanntes »Breitspektrum-Arzneimittel«
für Störungen des Herzrhythmus bezeichnet und ist das Arzneimittel, mit dem neuere
antarhythmische Arzneimittel verglichen werden.
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Durch das häufige Auftreten von Magen- und Darmstörungen, die sich
in Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auswirken, ist die klinische
Verwendung des Chinidins beschränkt. Diese Störungen treten häufig infolge einer
örtlichen Reizung auf, die auf die angewandte Chinidinverbindung zurückzuführen
ist, wodurch die Arzneimittelmenge, die verabreicht werden kann, begrenzt wird.
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Um diese örtliche Reizung durch Chinidin zu vermindern und eine anpassungsfähigere
Verabreichung zu ermöglichen, wurden bereits verschiedene Methoden beschrieben.
So wurden geeignete Überzüge angewendet, die eine Freisetzung des Arzneimittels
erst im Magen und Darm ermöglichen und dadurch das Auftreten von Übelkeit und Erbrechen
vermindern. Jedoch wird mit den Überzügen keine Verhütung des Durchfalls erreicht.
Auch verschiedene anorganische und organische Chinidinsalze wurden zur Verhinderung
örtlicher Reizungen bereits hergestellt. Der Grund für die Herstellung solcher anorganischen
und organischen Salze des Chinidins liegt darin, die Wasserlöslichkeit zu steigern
und auf diese Weise die Chinidinverbindung rascher aus dem Magen und Darm zu entfernen.
Häufig tritt dabei jedoch das Gegenteil der gewünschten Wirkung auf, da dadurch
eine hohe Konzentration an Reizwirkung ausübenden Ionen erzeugt wird, die ihre schädigende
Wirkung zur gleichen Zeit in vollem Umfang auszuüben vermögen. Weitere Versuche
zur Behebung der Nebenwirkungen des Chinidins auf den Magen und Darm befaßten sich
mit der gleichzeitigen Verabreichung eines schmerzstillenden Mittels, der Verabreichung
des Chinidins mit den Mahlzeiten und der gleichzeitigen Verabreichung von im Magen
und Darm als Schutzüberzüge wirkenden Mitteln, wie Wismutmilch.
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Es ist bekannt, Chinidin mit den verschiedensten anorganischen und
organischen Säuren umzusetzen und die dabei erhaltenen Salze als Heilmittel zu verwenden.
Als organische Säuren für diesen Zweck wurden bereits verwendet: Ascorbinsäure,
Isoascorbinsäure, Nicotinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Gluconsäure. Während
sich das Chinidinascorbat, vermutlich auf Grund seiner Instabilität, nicht in die
Heilkunde eingeführt hat, wurden bei Anwendung der anderen bekannten Chinidinderivate
unerwünschte Nebenwirkungen auf Magen und Darm beobachtet.
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Bei der Anwendung von Chinidingalacturonat und Chinidinpolygalacturonat
treten Magen- und Darmstörungen kaum auf. Diese Salze des Chinidins sind Verbindungen,
die die volle therapeutische Wirkung des Chinidins besitzen, ohne die schädlichen
örtlich reizenden Nebenwirkungen hervorrufen. Sie unterscheiden sich jedoch in ihrer
Löslichkeit. Dieser Unterschied in der Löslichkeit ist insofern von großer praktischer
Bedeutung, als damit die Möglichkeit besteht, Zubereitungen mit gleicher therapeutischer
Wirkung für unterschiedliche Anwendungsformen herzustellen.
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Die Löslichkeit von Chinidingalacturonat in Wasser liegt mit 65 Gewichtsprozent
weit über derjenigen von allen bisher bekannten Chinidinverbindungen und ermöglicht
die Herstellung von Injektionslösungen höherer Konzentration als bisher. Durch Verabreichung
geringerer Volumina wird allein schon die Reizwirkung verringert. Bei der Injektion
von weniger löslichen Substanzen besteht die Gefahr einer Thrombose durch Auskristallisieren
derselben aus einer übersättigten Lösung.
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Das Chinidinpolygalacturonat ist dagegen in Wasser schwerlöslich und
für orale Zubereitungen besonders geeignet, da die Schwerlöslichkeit die Absorptionsgeschwindigkeit
im Organismus und damit die Ionenkonzentration verringert, die die Reizung verursacht.
Versuche,
die zum Vergleich der von Chinidingalacturnat einerseits und von Chinidingluconat
andererseits hervorgerufenen Muskelreizung an Kaninchen durchgeführt wurden, haben
ergeben, daß mit der erstgenannten Verbindung 31 mg Chinidin, mit der letztgenannten
jedoch nur 13 mg Chinidin bei in beiden Fällen identischer Reizung verabreicht werden
können.
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Als schwerlösliche Verbindung, die für die orale Verabreichung besonders
geeignet ist, wurde das Chinidinpolygalacturonat mit dem Chinidinsulfat verglichen.
Ersteres ist letzterem bereits auf Grund seiner geringeren Toxicität überlegen,
die bei der Maus im Verhältnis von 2680 mg je Kilogramm Körpergewicht zu 593 mg
je Kilogramm Körpergewicht steht. Ferner erfolgt bei oraler Verabreichung die Absorption
des Polygalacturonats gleichmäßiger und protrahierter als die des Sulfats.
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Im folgenden werden die Zeichnungen erläutert. Fig. 1 ist eine graphische
Darstellung der Ultraviolettabsorptionsspektren des Chinidins und des Chinidinpolygalacturonats
in Methanol; in Fig. 2 sind die Ultraviolettabsorptionsspektren des Chinidins und
Chinidinpolygalacturonats in 0,1 n-Salzsäure dargestellt; in Fig.3 ist ein Vergleich
der Infrarotabsorptionsspektren von Chinidinpolygalacturonat und einem Gemisch aus
Chinidin und Polygalacturonsäure wiedergegeben; Fig.4 zeigt die Strukturformel des
Chinidinpolygalacturonats und Fig. 5 die Strukturformel des Chinidingalacturonats;
Fig.6 zeigt das Infrarotabsorptionsspektrum von Chinidingalacturonat und Fig. 7
dasjenige von Chinidinpolygalacturonat. Chinidinpolygalacturonat ist eine kremweiße
oder bräunlichweiße Verbindung, die bei 180°C unter Zersetzung schmilzt. Die Summenformel
für Chinidinpolygalacturonat ist (C28H"O,N2)x, in der x gewöhnlich einen Wert zwischen
100 und 400 hat, aber auch je nach der Kettenlänge der bei der Herstellung verwendeten
Polygalacturonsäure geringer oder höher sein kann. Wenn beispielsweise die Polygalacturonsäure
ein durchschnittliches Molekulargewicht von 65 000 besitzt, ist der Wert x gleich
150, und die Analyse der bei der Umsetzung erhaltenen Verbindung zeigt folgende
Werte: Gefunden ... C 57,9, H 6,5 1, N 5,410/0; berechnet ... C 58,18,
H 6,76, N 5,22°/0. Die Verbindung enthält 59,60/, Chinidin, berechnet 60,80/,. Chinidinpolygalacturonat
ist in Wasser, Methanol, Äthanol, Aceton und Äther nahezu unlöslich. Die Wasserlöslichkeit
der Verbindung beträgt 17 mg in 100 ccm destilliertem Wasser bei 25°C. Die gesättigte
wäßrige Lösung enthält 10,22 mg Chinidin in 100 ccm Lösung, woraus sich ergibt,
daß sich die Verbindung als solche löst und daß die Einzelbestandteile nicht getrennt
in Lösung gehen, wie dies bei einem Gemisch aus Polygalacturonsäure und Chinidin
der Fall wäre.
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Beim Lösen des Chinidinpolygalacturonats in starken Säuren, d. h.
in Säuren, die unter Einstellung eines pH-Werts in der Lösung von unter 3 vollständig
zu dissoziieren vermögen, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Essigsäure und Propionsäure,
bildet sich ein Niederschlag von Polygalacturonsäure, und durch stark alkalische
Mittel wird die Verbindung unter Freisetzung der Chinidinbase zersetzt. Unter stark
alkalischen Mitteln werden solche verstanden, die in dem Gemisch einen pH-Wert von
wenigstens 8,5 einstellen, wie dies beispielsweise bei Verwendung einer wäßrigen
Lösung von Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Lithiumhydroxyd und Ammoniumhydroxyd
der Fall ist. Innerhalb eines p11-Bereichs von 4 bis 6 ist die Verbindung in Wasser
vollständig löslich.
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Das Ultraviolettspektrum (vgl. Fig. 1 und 2) ist für den Absorptionsbereich
des Chinidins kennzeichnend. Die Absorptionshöchstwerte bei einer Wellenlänge von
315 und 348 m#L wurden sowohl für das reine Chinidin, als auch für das Chinidinpolygalacturonat
erhalten. Das Infrarotabsorptionsspektrum des Chinidinpolygalacturonats (vgl. Fig.
7) ist dagegen für diese Verbindung kennzeichnend und unterscheidet sich von demjenigen,
das mit einem Gemisch aus Chinidin und Polygalacturonsäure erhalten wird (vgl. Fig.
3).
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Im Gegensatz zu den bisher bekannten Chinidinsalzen, die ausgesprochen
bitter schmecken, ist das Chinidinpolygalacturonat geschmacklos. Dadurch ist es
möglich, dieses als Tabletten ohne Überzüge sowie als flüssige, oral zu verabreichende
Zubereitungen anzuwenden.
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Die Polygalacturonsäure ist eine polymere Verbindung mit veränderlicher
Kettenlänge und einem Molekulargewicht zwischen 40 000 und 80 000, die aus Pektinstoffen
erhalten wird.
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Bei der Herstellung von Chinidinpolygalacturonat ist es zweckmäßig,
zunächst das Bindungsvermögen oder N eutralisationsäquivalent der Polygalacturonsäure
zu bestimmen, um einen Näherungswert ihres chemischen Reaktionsäquivalents zu ermitteln.
Wenn die polymere Säure mit dem stöchiometrisch berechneten Äquivalent an Chinidin
in alkoholischem, wäßrig-alkoholischem oder wäßrigem Mittel umgesetzt wird, bildet
sich das Chinidinpolygalacturonat. Der Reaktionsverlauf kann durch die Bestimmung
des pH-Wertes verfolgt werden, da die Umsetzung bei einem neutralen px-Wert vollständig
ist. Das unlösliche Chinidinpolygalacturonat kann in einfacher Weise und vollständig
durch Filtrieren aus der Reaktionsmischung abgetrennt und durch wiederholte Lösungsmittelextraktion
gereinigt werden; Chinidinpolygalacturonat ist sowohl bei Zimmertemperatur als auch
bei erhöhten Temperaturen beständig; es kann jedoch ein Hydrat bilden, wie sich
aus dem Gewichtsverlust von 5 bis 15 % nach 2- bis 4stündigem Trocknen bei
105'C ergibt.
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Das Chinidinpolygalacturonat kann man auch durch Umsetzen eines Metallsalzes
der Polygalacturonsäure, z. B. des Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Aluminiumsalzes,
mit einem Salz des Chinidins mit einer Säure, z. B. dem Sulfat, Chlorid, Bromid
oder Nitrat, herstellen.
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Die monomere Verbindung, das Chinidingalacturonat, wird durch Umsetzen
von Chinidin oder einem Salz des Chinidins mit Galacturonsäure oder deren Metallsalzen
in alkoholischem oder wäßrigalkoholischem oder wäßrigem Mittel hergestellt. Das
dabei entstehende Chinidingalacturonat ist in Wasser und alkoholischen Lösungen
löslich, aber in Äther, Chloroform und Dioxan unlöslich. Chinidingalacturonat wird
als weiße bis bräunlichweiße kristalline Substanz erhalten, die bei 125'C unter
Zersetzung schmilzt und einen bitteren Geschmack hat. Eine 1 °/oige wäßrige Lösung
des Chinidingalacturonats hat einen px-Wert von 5,75 und wird durch Säure oder
Alkali
im Überschuß zersetzt. Die Verbindung besitzt die Summenformel C"H.409N2 Gefunden
.... C 57,9, H 6,79, N 5,1 °/o; berechnet .... C 58,18, H 6,76, N
5,22 °lo Sie enthält 1 Mol Kristallwasser. Der chemische Aufbau des Chinidingalacturonats
kann daher, wie in der Fig. 5 dargestellt, angenommen werden.
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Das nach der üblichen Camphermethode ermittelte Molekulargewicht der
Verbindung steht in Übereinstimmung mit dem berechneten Wert von 536 (Monohydrat),
gefunden 510, 521.
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Die Wasserlöslichkeit von Chinidingalacturonat bei 25°C beträgt 0,65
g je Kubikzentimeter. Die Lösung ist beständig und kann zur Herstellung von Lösungen
zum Einspritzen verwendet werden. Das Ultraviolettabsorptionsspektrum des Chinidingalacturonats
zeigt Höchstwerte bei den Wellenlängen von 318 und 348 mp. des Alkaloids.
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Das in Fig.6 wiedergegebene Infrarotabsorptionsspektrum ist kennzeichnend
für das Chinidingalacturonat und unterscheidet sich von dem der Einzelbestandteile
oder ihrer Gemische.
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Bei der Verabreichung von Chinidinpolygalacturonat oder Chinidingalacturonat
an Tiere oder Menschen wird die gleiche Wirkung auf die Herzbewegung (»kardiotonische
Wirkung«) erreicht wie mit den bisher bekannten Chinidinverbindungen, z. B. Chinidinsulfat
oder Chinidingluconat. So verlängern die nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren
Chinidinderivate den Konstruktions- und Erschlaffungszeitraum des Herzmuskels bei
der Verabreichung geeigneter Mengen um bis zu 1000/,. Die Reizleitung durch
den Herzmuskel wird verlangsamt, und das Intervall der Kammerkontraktion (ORS-Intervall
des Elektrokardiogramms) wird verlängert. Eine gleichzeitige Verlängerung der Vorhof-Kammer-Reizleitung
(suricular-ventriculare Konduktion, PR-Intervall) wird beobachtet.
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Chinidinpolygalacturonat und Chinidingalacturonat besitzen eine krampfverhindernde
Wirkung beim Herzen von Menschen und Tieren. Wenn ein Krämpfe erzeugender Strom
von ausreichender Stärke an das Herz angelegt wird, erfolgt eine krankhafte Veränderung
der Herzmuskelfasern. Nach Verabreichung der neuen Chinidinderivate wird die Stärke
der Anregung, die erforderlich ist, um im Herzen eine solche Veränderung hervorzurufen,
erhöht.
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Außer den beschriebenen Wirkungen auf das elektrische Leitvermögen
des Herzens vermindern das Chinidingalacturonat und -polygalacturonat die Kraft
der Herzmuskelkontraktion. Dies kann bei Versuchen mit isolierten Herzmuskelstreifen
sowie mit dem ganzen Tierherzen beobachtet werden. Ferner blockieren die neuen,
nach dem Verfahren der Erfindung herstellbaren Chinidinsalze den Herzhemmungsnerv
(N. Vagus) bei der Herzregulierung und üben die gleiche Wirkung auf die äußeren
Herz- und Gefäßformen, das periphere cardiovaskuläre System aus wie das Chinidin.
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Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der Erfindung.
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Beispiel 1 100 g Polygalacturonsäure (Molekulargewicht 65 000) werden
in 11 60volumprozentigem wäßrigem Methanol gelöst. Das Neutralisationsäquivalent
der Polygalacturonsäure wird durch Titration mit n/10-Alkali in einem entsprechenden
Anteil bestimmt. Unter fortgesetztem Rühren wird dann eine Lösung der stöchiometrisch
berechneten Chinidinmenge (l50 g) in 2500 ccm 80°/oigem Methanol langsam zu der
Lösung der Polygalacturonsäure gegeben.
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Der PH-Wert des Reaktionsgemisches wird vorher und nach der Zugabe
des letzten Anteils der Chinidin-Methanol-Lösung gemessen. Das Gemisch wird auf
30 bis 50°C erwärmt und der PH-Wert nach jeweils 20 Minuten bestimmt. Nach etwa
4 Stunden oder nach Beendigung der Umsetzung, die sich aus dem pH-Wert des Gemisches
ergibt (pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5), wird das Rühren der Mischung beendet und
diese auf O' C gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck bei möglichst geringer Wärmezufuhr bis zur Trockne verdampft. Der getrocknete
Rückstand wird gepulvert, in 10 Volumen Methanol aufgeschlämmt und filtriert. Das
unlösliche Pulver wird getrocknet; es besteht aus Chinidinpolygalacturonat, das
bei 180°C unter Zersetzung schmilzt. Das Ultraviolettspektrum bestätigt die Anwesenheit
von Chinidin im Molekül (vgl. Fig. 1), und das Infrarotspektrum entspricht dem der
Fig. 7. Die für Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff gefundenen Werte stimmen
mit den für die Formel (C"H"09N,)x berechneten überein; Berechnet .... C 58,18,
H 6,76, N 5,22°/0; gefunden .... C 57,9, H 6,5 1, N 5,14°/a. Die Ausbeute
beträgt 97,50/,. Die trockene Verbindung ist nahezu geschmack- und geruchlos.
Sie ist sowohl bei Zimmertemperatur als auch bei erhöhten Temperaturen beständig.
Das erhaltene Chinidinpolygalacturonat ist rein genug, um es für Tabletten oder
andere pharmazeutische Zubereitungen wie, Kapseln und flüssige Aufschlämmungen,
nach bekannten Arbeitsweisen zu verwenden. Es hat gegenüber den bekannten anorganischen
Chinidinverbindungen den Vorteil, daß man es ohne Geschmackstoffe, maskierende oder
Überzugsmittel oral verabreichen kann, da der bittere, Übelkeit erregende Geschmack
verschwunden ist. Bei der Verabreichung an Menschen oder Tiere bleibt die volle
pharmakologische und therapeutische Wirkung des Chinidins auf das Herz und das cardiovaskuläre
System erhalten. Beispiel 2 Eine weitere Arbeitsweise zur Herstellung von Chinidinpolygalacturonat
besteht darin, daß man das Reaktionsgemisch nach Beendigung der Umsetzung, die durch
Bestimmung des pH-Wertes wie im Beispiel 1 festgestellt wird, unter vermindertem
Druck zu einer Aufschlämmung einengt. Danach werden zu der Aufschlämmung 3 Volumen
Aceton gegeben, und das Gemisch wird nach 4stündigem Stehenlassen in einem Eisschrank
filtriert. Der Filterrückstand wird zweimal mit je 100 ccm Methanol und dann mit
150 ccm Aceton gewaschen und bei 100°C getrocknet. Das getrocknete Pulver stimmt
in seinen Eigenschaften in jeder Hinsicht mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Chinidinpolygalacturonat
überein.
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Beispiel 3 100 g Polygalacturonsäure (Molekulargewicht 65 000) werden
in 31 60°/oigem wäßrigem Methanol aufgeschlämmt und mit methanolischer Natronlauge
bis zur Neutralität versetzt. Dann gibt man eine Lösung von 226 g Chinidinsulfat
in 500 ccm Methanol zu. Das
Gemisch wird unter Rückfuß zum Sieden
erhitzt und 2 Stunden beim Sieden gehalten. Anschließend dampft man das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck bis zur Trockne ab und wäscht das erhaltene Pulver dreimal
mit je 400 ccm heißem destilliertem Wasser und anschließend dreimal mit je 100 ccm
Methanol und trocknet es. Das erhaltene Chinidinpolygalacturonat stimmt mit der
nach Beispiel 1 erhaltenen Verbindung hinsichtlich der physikalischen, chemischen,
pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften überein.
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An Stelle des im Beispiel 3 zum Neutralisieren der Polygalacturonsäure
verwendeten Natriumhydroxyds kann man ein beliebiges anderes Hydroxyd, Carbonat
oder Bicarbonat eines Metalls bis zum Atomgewicht 55 und an Stelle des Chinidinsulfats
ein beliebiges, anorganisches oder organisches Säuresalz des Chinidins verwenden,
mit dem die doppelte Umsetzung in wäßrigalkoholischem oder alkoholischem Mittel
durchgeführt werden kann.
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An Stelle des in den Beispielen 1, 2 2 und 3 als Lösungsmittel verwendeten
Methanols kann man einen beliebigen Alkohol der Formel ROH, in der R einen Alkyl-
oder Isoalkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, als Lösungsmittel verwenden.
Beispiel 4 19,41 g Galacturonsäure werden in 500 ccm Methanol gelöst. Dann gibt
man eine Lösung von 32,44 g Chinidinbase in 1 1 Methanol zu. Das Gemisch wird 4
Stunden zum Sieden unter Rückfuß erhitzt und danach das Lösungsmittel bis zur Trockne
abgedampft. Der kremweiße kristalline Rückstand wird durch Kristallisieren aus 95°/Qigem
Äthanol gereinigt, wobei man ein Verhältnis von 10 Volumen Äthanol je Gramm Chinidingalacturonat
verwendet. Das Chinidingalacturonat schmilzt bei 125'C unter Zersetzung, und seine
Analysenwerte stimmen mit den berechneten überein. C28H3409N2-Gefunden
.... C 57,9, H 6,79, N 5,10/,.
Die Ausbeute beträgt 97,5 °/o. Beispiel
5 21,71 g Natriumgalacturonat werden in 500 ccm destilliertem Wasser gelöst und
mit einer Lösung von 78,29 g Chinidinsulfat in 500 ccm destilliertem Wasser versetzt.
Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt und zur Trockne eingedampft. Für das Eindampfen
kann ein Wasserbad oder verminderter Druck angewandt werden. Das getrocknete Pulver
wird in einer zum Lösen gerade ausreichenden Menge heißen Äthanols gelöst und filtriert.
Die heiße Äthanollösung wird über Nacht in einem Eisschrank stehengelassen, wodurch
sich das Chinidingalacturonat als weißes Pulver abscheidet. Die erhaltene Verbindung
entspricht in physikalischer, chemischer, pharmakologischer und therapeutischer
Hinsicht der nach Beispiel 4 erhaltenen Verbindung. Das bei der oben beschriebenen
Arbeitsweise verwendete Natriumsalz der Galacturonsäure kann auch während der Umsetzung
gebildet werden, indem man zunächst die Galacturonsäurelösung neutralisiert, ehe
man das Chinidinsulfat zusetzt. Bei dieser Arbeitsweise verwendet man bevorzugt
eine n/10-Lösung des Alkalihydroxyds, -carbonats oder -bicarbonats, doch können
auch stärkere oder schwächere Konzentrationen angewandt werden. Die Wahl der Konzentration
der Neutralisationslösung hängt von den Reaktionsvolumen sowie von der im einzelnen
bevorzugten Arbeitsweise ab.
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An Stelle des vorhergehend beschriebenen, für die Herstellung des
Chinidingalacturonats verwendeten Natriumgalacturonats kann man ein beliebiges Metallsalz
der Galacturonsäure, das die Umsetzung mit einem Chinidinsalz ermöglicht, und an
Stelle des Chinidinsulfats ein beliebiges anderes anorganisches oder organisches
Säuresalz des Chinidins verwenden, mit dem die doppelte Umsetzung durchgeführt werden
kann.
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Bei der Anwendung von Chinidinpolygalacturonat und -galacturonat zur
Behebung bestimmter Herzleiden werden diese am häufigsten in der Form von Tabletten
und Kapseln verabreicht, doch ist das Chinidingalacturonat auf Grund seiner hervorragenden
Wasserlöslichkeit für die parenterale Verabreichung besonders geeignet.
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Für die parenterale Verabreichung werden z. B. 100 g Chinidingalacturonat
in 500 ccm sterilem destilliertem Wasser gelöst. An Stelle des sterilen destillierten
Wassers kann man auch sterile physiologische Kochsalzlösung verwenden. Die Einspritzungen
werden vorzugsweise intramuskulär vorgenommen, die Lösung kann aber auch intravenös
verabreicht werden.