DE2349971A1 - Kristallines pivaloyloxymethyl-d(-)alpha-aminobenzylpenicillinat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische mischungen mit einem gehalt an dieser verbindung - Google Patents
Kristallines pivaloyloxymethyl-d(-)alpha-aminobenzylpenicillinat, verfahren zu seiner herstellung und pharmazeutische mischungen mit einem gehalt an dieser verbindungInfo
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Description
. F. KSTHOF
E. ν. PECK M A \'JV
^G D. BEHRENS
ING. R. GOKTZ
Beschreibung «49971
zu der Patentanmeldung
Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Livens kemiske Fabrik
Produktionsaktieselskab), Ballerup (Dänemark)
betreffends
Kristallines Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat,
Verfahren zu seiner Herstellung und pharmazeutische Mischlingen mit einem Gehalt an dieser Verbindung.
Die Erfindung betrifft Pivaloyloxymethyl-B(-)-a-aminobenzyl-
penicillinat der Formel
GH—CO-KH- 1 ■?
NH
2 I ! IX (D
O=C-N CH °
NC00CHo0C0C(CH,),
in einer neuen Form, d.h. in kristalliner Form, Verfahren zur Herstellung
von kristallinem Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat
-und pharmazeutische Mischungen, die dieses kristalline
Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat enthalten.
Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat in sei-
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ner freien Ions ist eine Base mit der empfohlenen internationalen
Freibezeichnung !'Pivampicillin". Auf Grund eines in der Literatur
häufig zu findenden Mißverständnisses wird jedoch die Bezeichnung "Pivampicillin" oftmals für z.B. das Hydrochlorid von
Pivaloylox3fiietliyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat verwendet. Es
soll ausdrücklich festgehalten werden, daß im vorliegenden Zusammenhang
die Bezeichnung "Pivampicillin" in ihrer oben erwähnten richtigen Form der empfohlenen internationalen Freibezeichnung
verwendet wird.
Pivampicillin, seine Herstellung und Verwendung sind in der britischen Patentschrift Nr., 1,215.812 der Patentinhaberin
beschrieben. Pivampicillin in·kristalliner Form ist jedoch bisher
nicirfc "beschrieben worden, und bisher ist jeder Versuch, diese
Verbindung in kristalliner Form zu erhalten, erfolglos geblieben, obgleich einige seiner Salze mit Säuren leicht kristallisierbar
sind.
Es mo?&e nun gefunden, daß es möglich ist, freies Pivampicillin
in kristalliner Form zu erhalten.
Das kristalline Pivampicillin ist durch sein ÜE-Spektrum
(Fig.1) und Söntgenspektrum (Fig.2) gekennzeichnet. Insbesondere
ist die Verbindung dadurch charakterisiert, daß sie in ihrem IS-Spektrum Absorptionsbanden bei 3360, 3310, 1765 - 174-5 und
—1 o
1680 cm aufweist und. einen Fp. von 115 - 11? C hat.
Ferner ist diese Verbindung durch ihre Löslichkeit in verschiedenen
Lösungsmitteln gekennzeichnet, wie sich aus der folgenden Tabelle I ergibt.
. 409815/1183
Tabelle I
Löslichkeit bei Raumtemperatur (etwa 25° C):
Löslichkeit bei Raumtemperatur (etwa 25° C):
Lo sungsmi 11 e1 | mg PiTampicillin/ml Losung |
Wasser | 0,1 |
Methanol | > 500 (Zersetzen |
Äthanol | 40 |
Isopropanol | 12 |
Isopropyläther | 1 |
Acetonitril | 450 |
Cyclohexan | 0,15 |
Leichtpetroleum (Kp. 60 bis 80° 0) |
0,02 |
Äther
Das kristalline Pivampicillin hat demnach eine außerordentlich niedrige Löslichkeit in Wasser und ist daher für die Herstellung
von Suspensionen z.B. für eine Verwendung in der Pädiatrie
geeignet. Ferner hat kristallines Pivampicillin auch eine höhere
Dichte als seine Salze, wodurch es weiterhin auch für-die Herstellung
von kleinformatigen Dosiseinheiten, z.B. Tabletten«, Kapseln usw., brauchbar ist.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung "besteht darin,
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Pivampicillin zu schaffen.
■Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird das kristalline Pivampicillin aus nicht-kristallinem oder gelöstem Piiraloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat
durch Kristallisieren in Gegenwart von organischen Flüssigkeiten oder Wasser oder Mischun-
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gen solcher Stoffe bei einer Temperatur von unter 50° C gewonnen.
Gemäß einer zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung wird das nicht-kristalline Pivampicillin oder eine Lösung davon
durch Neutralisieren eines Salzes von Pivampicillin mit einer organischen oder anorganischen Base erhalten.
Wenn bei der oben erwähnten Ausführungsform eine organische Base verwendet wird, kann diese einen Teil des erwähnten
Kristallisationsmediums bilden.
Beispielsweise kann Pivampicillin-Hydrochlorid in organischen
Flüssigkeiten, V/asser oder Mischungen solcher Stoffe einfach
gelöst oder-suspendiert und dann durch Zusatz einer anorganischen oder organischen Base unter Bildung der gewünschten kristallinen
lorm neutralisiert werden.
Als Flüssigkeiten können zweckmäßig niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanolj
Petroläther und höher siedende Fraktionenj Cyclohexan; Diäthyläther,
Diisopropylätherj Äthylacetat j Aceton} Mm ethyl sulfoxyd,
Dimethylformamid; Dioxan und Acetonitril verwendet werden.
Für die Neutralisation können die meisten anorganischen oder organischen Basen, wie Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde,
-karbonate oder -bikarbonate, -phosphate, -acetate oder entsprechende
Salze mit schwachen organischen Säuren, benutzt werden. Ferner können auch Ammoniak, Ammoniumkarbonat oder Carbamate verwendet
werden.
Als geeignete organische Basen können Triäthanolamin, Triäthylamin,
Dimethylbenzylamin, Diisopropylätbylamin, Diethylamin
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und n-Propylamin genannt werden, doch sind auch basische Ionenaustauschharze
verwendbar.
Es ist festzuhalten, daß gleichzeitig eine Ausfällung des .kristallinen Pivampicillins und eines Salzes der Base? die bei
dem Verfahren benutzt wird, mit der in dem Pivampicillinsalζ enthaltenen
Säure erfolgen kann. In einem solchen Pail wird das gewünschte
kristalline Pivampicillin durch Abfiltrieren gewonnen und das ungewünschte Salz durch Waschen entfernt. Wenn anderseits
ein Ionenaustauschharz verwendet wird, wird zweckmäßigerweise eine Losung eines Pivampicillinsalzes durch das Ionenaustauschharz
durchströmen gelassen, um die Säure zu entfernen, und hierauf wird das kristalline Pivampicillin aus der Lösung ausgefällt.
Bei einer anderen Ausführungsform wird eine Lösung von
Pivaloyloxymethyl-DC-^a-azidobenzylpenicillinat in einem geeigneten
Lösungsmittel katalytisch unter Bildung von Pivampicillin hydriert, das dann nach Entfernung des Katalysators aus der
Lösung gewonnen wird. So kann beispielsweise das kristalline Pivampicillin durch Eindampfen oder Ausfällen durch Zusatz eines
geeigneten zweiten Lösungsmittels erhalten werden. Das Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-azidobenzylperd.cillinat
ist eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in der britischen Patentschrift Nr.
1,215·812 beschrieben ist, doch können bei dieser Verfahrensweise andere Zwischenprodukte, in welchen die Aminogruppe der Seitenkette
entweder geschützt oder durch eine Gruppe ersetzt ist, die leicht in eine Aminogruppe übergeführt werden kann, verwendet
werden. So kann beispielsweise kristallines Pivampicillin
— 5 —
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& 2349371
auch durch-Hydrieren einer Verbindung, in der die Aminogruppe z.B.
durch Bensyloxyearbonyl, einem Derivat davon oder durch Triphenylmethyl
geschützt ist, erhalten, werden, wie dies ausführlicher1 in
der britischen Patentschrift Fr. 1,215.812 beschrieben ist.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird das nicht-kristalline Pivampicillin oder eine Lösung desselben durch eine Umsetzung
gewonnen, bei der die Säure des als Ausgangsmaterial verwendeten Pivampicillinsalzes mit Hilfe einer der bekannten Umsetzungen entfernt
wird, mit welchen Säuren gebunden werden können, wie z.B. durch Zusatz von Halogenwasserstoffen zu Epoxyden unter Bildung von
Halogenhydrine!!.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung einer pharmazeutischen
Mischung mit einem Gehalt an kristallinem Pivampicillin für die Behandlung von Infektionskrankheiten.
Bekanntlich werden Arzneimittel vorzugsweise in ihrer kristallinen
form verwendet, da diese Form beispielsweise stabiler
ist als die amorphe Form. Ferner ist die kristalline Fons eines Arzneimittels gewöhnlich erforderlich, um die behördlichen Anforderungen
"bezüglich der Reinheit -von Drogen zu erfüllen.
Für klinische Zwecke wird Pivampicillin daher derzeit in Form seines kristallinen Hydrochlorids, das in Wasser leicht löslich
ists benutzt. Andere Salze, wie das p-ftoluolsulfonat, das
in Wasser schwach löslich ist, sind gleichfalls für medizinische Zwecke vorgeschlagen worden. Solche Salze haben jedoch einen unangenehmen
bitteren Geschmack, weshalb sie zweckmäßig in Form von
Kapseln oder Tabletten, z.B. mit einem Überzug, aber nieirb in Form
von Suspensionen, z.B. für eine Anwendung in der Pädiatrie ver-
- 6 409815/1183
abreicht werden, da es außerordentlich schwierig ist, den bitteren
Geschmack in pharmazeutischen Präparaten zu maskieren.
Es wurde nun gefunden, daß das kristalline Pivampicillin vorteilhaft
in medizinischen Zubereitungen verwendbar ist, da es keinen bitteren Geschmack hat und überraschenderweise dennoch eine
stabile Verbindung mit einer ausgezeichneten Absorption ist.
Die Zubereitung, deren Zusammensetzung im folgenden in Beispiel 20 beschrieben ist, hat, wie sich mit Hilfe von chemischen
Analysen ergibt, eine Stabilität, die einer Aktivitätsabnahme in der Größenordnung von 5 % über einen Zeitraum von zwei Jahren entspricht,
wenn diese Zubereitung bei 20° C gelagert wird9 und zwar
bei einer relativen Feuchtigkeit von 40 %. Es ist ferner überraschend,
daß die Zubereitung, wenn sie mit Wasser vermischt ist,
in einem Kühlschrank zwei Wochen lang mit befriedigender Stabilität
gelagert werden kann»
Es ist insbesondere ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eing. pharmazeutisches -Mittel^ zur Verfügung zu stellen, die für
die Behandlung von Infektionskrankheiten verwendbar ist und einen verhältnismäßig hohen Ampicillinspiegel im Blut und verschiedenen
Organen nach oraler Verabreichung zur Folge' hat, wobei diese Mischung das kristalline Pivampicillin allein oder in Kombination
mit anderen" Wirkstoff en vermischt mit einem festen !Träger und/oder
Zusatzstoffen enthält»
Die erwähnte Zubereitung wurde fünf gesunden freiwilligen
Versuchspersonen (Erwachsenen) verabreicht, und wie aus der folgenden Tabelle II zu ersehen ist, bewirkte die Zubereitung hohe
Serumkonzentrationen und eine hohe TJrinausscheidungs wie sich aus
den angeführten Werten.für die Serumkonzentrationen und die Urinausscheidung
ergibt. In dieser Tabelle sind die Serumkonzentrationen in mcg/ml und die Urinausscheidung in Prozent der verabreichten
Dosis für Ampicillin bei den fünf gesunden freiwilligen Versuchspersonen (Erwachsenen) nach oraler Verabreichung von 10 ml
von "oraler Pivampicillinsuspension" mit einem Gehalt an Pivampicillinbase, der 250 mg Ampicillin entspricht, angegeben.
von "oraler Pivampicillinsuspension" mit einem Gehalt an Pivampicillinbase, der 250 mg Ampicillin entspricht, angegeben.
Tabelle II ^
Versuchs person |
1/4 | h | nach | Verabreichung | 1 | 2 | 3 | 4 | 6 | Urinau s s ehe i dung | 6-24 | 0-24 |
HH | 1,3 | Serumkonzentrationen | 5,9 | 4,1 | 2,5 | 0,96 | 0,30 | 0-6 | 3,4 | 83 | ||
KA | 1,7 | 1/2 | 7,7 | 3,9 | 1,6 | 1,1 | 0,27 | 80 | 2,4 | 70 | ||
Bl | 3,6 | 2,8 | 6,4 | 2,5 | 1,1 | 0,45 | 0,14 | 68 | 1,7 | 84 | ||
LA | 2,8 | .4,1 | 9,6 | .2,8 | 1,2 | 0,69 | 0,21 | 82 | 1,9 | 77 | ||
IPe | 5,4 | 5,3 | 7,7 | 3,3 | 2,1 | 0,81 | 0,23 | 75 | 2,7 | 94 | ||
Mittel · | 3,0 | 6,4 | 7,5 | 3,3 | 1,7 | 0,80 | 0,23 | 91 | 2,4 | 82 | ||
5,8 | 79 | |||||||||||
4,9 | ||||||||||||
Bei der genannten Zubereitung kann das Verhältnis von therapeutischem
Wirkstoff zur-Trägersubstanz und dem Zusatzstoff zwischen
1 % und 95 % <3.er Zubereitung, bezogen auf das Gewicht,
schwanken. Die in Frage stehende Zubereitung kann entweder in
eine pharmazeutische Verabreichungsform, wie Tabletten, Pillen
schwanken. Die in Frage stehende Zubereitung kann entweder in
eine pharmazeutische Verabreichungsform, wie Tabletten, Pillen
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oder Dragees, gebracht oder in medizinische Behälter, wie Kapseln,
eingefüllt werden. Für die Fertigstellung der Mischung können pharmazeutisch brauchbare organische oder anorganische, feste oder
flüssige Trägerstoffe, die für eine enterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Als Träger sind Gelatine, Lactose,
Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette,
Gummen, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Trägerstoffe für Medikamente samt und sonders geeignet.
Ferner kann die Zubereitung, wie bereits oben erwähnt wurde, andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, die in geeigneter Weise
zusammen mit dem kristallinen Pivampicillin bei der Behandlung von Infektionskrankheiten eingesetzt werden können, wie andere Antibiotika,
von welchen insbesondere Pivaloyloxymethyl-6-/TlIeXahydro-1H-azepin-1-yl)-methylenamino7-penicillanat
und andere 6-Aminopenicillansäurederivate, die in der britischen Patentschrift Nr.
1,292.590 erwähnt sind, zu erwähnen sind.
Solche Amidinopenicillansäurederivate haben eine starke an— tibakterielle Wirksamkeit, insbesondere gegen gramnegative Bakterien,
und sind in Form der freien Säuren und deren atoxischen Salzen brauchbar, in den erfindungsgemäßen Präparaten jedoch besonders
in .Form ihrer Acyloxymethylester verwendbar.
In den oben erwähnten Zubereitungen liegt das Verhältnis von Amidinopenicillansäurederivat zu dem kristallinen Pivampicillinim
Bereich von 5 "bis 95 %·
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mischungen sind hauptsächlich
für eine orale Verwendung und insbesondere, in Form einer Suspension, für eine Verwendung in der Pädiatrie vorgesehen, doch
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sind diese Angaben keineswegs einschränkend für die vorliegende
Erfindung aufzufassen.
Die chemische -Verbindung Pivampicillin kann unter geeigneten
Bedingungen zu einer Polymerisation neigen oder auf andere Weise ihre Struktur ändern, und es ist sehr überraschend, daß
sich das kristalline Pivampicillin nun als ausgezeichneter und verbesserter Bestandteil für pharmazeutische Mischungen erwiesen
hat.
- 9a -■
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Die Erfindung wird nun an Hand der folgenden Beispiele, die
in keiner Weise einschränkend aufzufassen sind und aus welchen Einzelheiten der Ausführungsformen entnommen werden können, näher
erläutert.
Beispiel 1: Einer Mischung von 50 ml Wasser,, einer gesättigten
wässerigen Lösung (10 ml) NatriumbikarTbonat und 355 sal Diät
hyläther wurde unter Rühren bei Raumtemperatur allmählich eine Lösung von.5*0 g Pivaloyloxymethyl-D(-)-a-aminobenzylpenicillinat-Hydrochlorid
in einer Mischung von 75 ml Wasser und 532 ml Ither
zugesetzt. Der kristalline- Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Wasser und Diäthyläther gewaschen, um Pivampicillin zu er-halten.
Das IR-Spektrum dieser Verbindung ist in ]?ig«,1 dargestellt.
Beispiel 2: Pivampicillin wurde durch dosierten Zusatz von
wässerigen Lösungen von Pivampicillin-Hydrochlorid (Lösung A)
und Natriumbikarbonat (Lösung B) zu 500 ml einer ? $igen wässerigen
Lösung von Diäthyläther unter Eühren bei 25° G^ wobei der
pH-Wert auf 6,0 bis 6,5 gehalten wurde, hergestellt. Lösung A: 100 g Pivampicillin-Hydrochlorid und 200 ml Wasser
mit einem Gehalt von 14· ml BiäthylätJher ■>
Lösung Bs 20 g Natriumbikarbonat in 200 ml Wasser mit einem .
Gehalt von 14 ml Diäthyläther«,. / . ■
Fach Beendigung des Zusatzes wurde di© Mischung eine weitere
halbe Stunde lang gerührt. Das kristallin© Produkt wurde ' durch Filtrieren abgetrennt und mit 600 ml Wasser und 200 ml "
Diäthyläther gewaschen. Es hatte nach Trocknen an *der Luft einen
-Pp. von 115 - 116,5° G,
- 10 -
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Beispiel 3 J Einer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid
in 50 ml Wasser und 3,5 ml Diäthyläther, die kräftig gerührt wurde , wurde eine Lösung von 2 g Natriumbikarbonat in 20 ml Wasser
zugesetzt. Der Zusatz war nach etwa 20 bis 30 min beendet und die
Mischung wurde dann weitere 30 min gerührt. Das kristalline Produkt
wurde abfiltriert, mit 60 ml Wasser und 20 ml Diäthyläther gewaschen und ergab nach Trocknen an der Luft Pivampicillin mit
Pp. 114 - 116° C. ■
Beispiel 4: Eine kräftig gerührte Lösung von 200 g Natriumbikarbonat
in 8 1 destilliertem Wasser und 1,4 1 Acetonitril wurde
mit Kristallkeimen von vorher hergestelltem Pivampicillin (20 g) versetzt. Im Verlauf von etwa einer Stunde wurde 1 kg Pivampicillin-Hydrochlorid,
gelöst in 4 1 Wasser, bei Raumtemperatur eingebracht. Die zugesetzte Menge wurde während der ersten 15 min verringert.
Die Mischung wurde, filtriert und der Rückstand mit einer Isopropanol/Wasser-Lösung
(1 ; 4, 5 1)» dann mit 2,5 1 Isopropanol und
schließlich mit 2,5 1 Hexan (technische Reinheit, Siedebereich 50 bis 70° C) gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene kristalline
Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur über Nacht an der Luft getrocknet .
[α] 2° = 216,7°
[α] 2° = 216,7°
Reinheit: 102,4 % (Jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampicillin-Hydrochlorid) .
Bei diesem und den folgenden Beispielen wurde die spezifische
Drehung durch Lösen von Pivampicillin (100,0 mg) in Äthanol
(5,0 ml, 99 %) in einem Meßkolben bestimmt. Nach dem Lösen
- 11 409815/1183
des Stoffes wurde der Meßkolben bis zur Marke mit 1/1Q n-Chlorwasserstoffsäure
aufgefüllt.
Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn unter Anwendung der oben erwähnten Arbeitsweise an Stelle von Acetonitril Aceton,
Äthylacetat, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd verwendet wurde.
Beispiel 5ϊ Eine Lösung von 200 g Natriumbikarbonat in 8 1
Wasser und 2 1 Isopropanol wurde kräftig gerührt und mit 20 g Kristallkeimen von kristallinem Pivampicillin versetzt. Im Verlauf
von etwa einer Stunde bei Raumtemperatur wurde 1 kg Pivampicillin-Hydrochlorid gelöst in 4 1 Wasser und 1 1 Isopropanol
zugesetzt. Während der ersten 15 min wurde die zugesetzte Menge
verringert.
Die Mischung wurde filtriert und mit einer Isopropanol/Wasser-Itösung
(1 : 4, 5 I)* dann mit 2,5 1 Isopropanol und schließlich
mit 2,5 1 Hexan (Siedebereich 50 bis 70° 0) gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene kristalline Pivampicillin wurde bei
Raumtemperatur über Nacht an der Buft getrocknet.
Reinheit: 100,4 % (Jodometrische Bestimmung, Standard: Pivam
pieillin-Hydrochlorid).
Hohe Ausbeuten an kristallinem Pivampicillin konnten auch
erhalten werden, wenn an Stelle des oben erwähnten Isopropanols
als Lösungsmittel n-Butanol, n-Propanol, Äthanol und Methanol
verwendet wurden.
- 12 409815/1183
Beispiel 6: Eine Mischung von 50 ml Wasser, 50 ml Dilsopropyläther,
2 g K'atriumbikarbonat und 10 g Harnstoff, die kräftig gerührt wurde, wurde mit einer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydro—
chlorid in 40 ml Wasser versetzt. Die Zugabe war nach 20 bis 30
min beendet, und die Mischung wurde weitere 30 min lang gerührt· Das kristalline Pivampicillin wurde abfiltriert und mit 60
ml Wasser und 20 ml Diisopropyläther gewaschen.
Beispiel 7: 25 S Pivampieillin-Hydrochlorid wurden in 250 ml
Cyclohexan suspendiert. Dann wurden 4,0 g ^mmoniumcarbamat und
0,25 g Kristallkeime zugesetzt. ÜTacb kräftigem Rühren während eines
Zeitraums von 1 1/2 h erfolgte ein Zusatz von 125 ml Wasser
und dann wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit 150
ml Wasser und 150 ml Cyclohexan gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene Pivampicillin wurde an der Luft getrocknet.
Ähnliche Ergebnisse wurden erhalten, wenn das bei diesem Beispiel verwendete Qycloliexan/ijnmoniTiinkarbonat durch Biisopropyläther/ÄBmoniumkarbonat,
Hexan/lmmoniak oder Diisopropyläther/Ämmoniak
ersetzt wurde.
Beispiel 8: 750 g Pivampieillin-Hydrochlorid wurden im 6750 g
Hexan (technische Reinheit, Ep. 60 bis 80° C) mit einem ©ehalt
von 750 ml Isopropanol suspendiert. Die Suspension wurde gut gerührt
und im Verlauf von etwa 60 min mit 247 g Eriäthanolanin,
das mit 375 ml Isopropanol vermischt war, versetzt. Zusätzlich wurden 75 tbü. Isopropanol zum Durchspülen der Leitungen verwendet.
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Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt und dann wurden
3750 ml Wasser eingebracht (pH-Wert der wässerigen Phase etwa
7). Fach 30 min wurde die Mischung filtriert und·der Filterkuchen mit 7500 ml Wasser, 1500 ml Isopropanol (-10° C) und 4000
ml Hexan (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen» Bas auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur getrocknet.
7). Fach 30 min wurde die Mischung filtriert und·der Filterkuchen mit 7500 ml Wasser, 1500 ml Isopropanol (-10° C) und 4000
ml Hexan (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen» Bas auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur getrocknet.
Reinheit: 99*0 % (oodometrisehe Bestimmung, Standard: Pivam-
picillin-Hydrochlorid), ■ . ' .
Bei der oben erwähnten Verfahrensweise wurden gute Ergebnisse auch dann erhalten, wenn an Stelle von Hexan Diisopropyl- j äther verwendet und Triäthanolamiaa durch Diäthanolamin, Triäthyl- j amin, Diäthylamin oder n-Propylamin ersetzt wurde. . !
Bei der oben erwähnten Verfahrensweise wurden gute Ergebnisse auch dann erhalten, wenn an Stelle von Hexan Diisopropyl- j äther verwendet und Triäthanolamiaa durch Diäthanolamin, Triäthyl- j amin, Diäthylamin oder n-Propylamin ersetzt wurde. . !
Beispiel 9s 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden in 50 ml j
Isopropanol dispergiert. Dann wurden unter Rühren bei Räumtempe- J
ratur tropfenweise 3,4 ml Diisopropyläthylamin zugesetzt, wobei ;
eine klare Lösung gebildet wurde,. Biese wurde 2 h bei 0° 0 ste- j
hengelassen und dann wurde das kristalline Pivampicillin abfil- j
] triert und mit etwas Isopropanol und Busopropyläther gewaschen, ;
[α] 2ξ: + 217,2°
Reinheit: 99,1 % (jodometrische Bestimmung, Standard; Pivam-
picillin-Hydrochlorid), \
Beispiel 10: Eine Mischung von 1 1 destilliertem Wasser mit
einem Gehalt von 40 g Natriumbikarbonat und 1 1 Diisopropyläther,
einem Gehalt von 40 g Natriumbikarbonat und 1 1 Diisopropyläther,
409815/1113
die kräftig gerührt wurde, wurde mit 4 g Kristallkeimen von kristallinem
Pivampicillin versetzt. Dann wurden im Verlauf von JO
min bei Raumtemperatur 200 g Pivampieillin-Hydrochlbrid in 800 ml
Wasser eingebracht. Nach Rühren während weiterer 15 min wurde die
Aufschlämmung filtriert und der Rückstand mit 1250 ml Wasser und 800 ml Diisopropyläther gewaschen. Nach ausreichendem Trocknen an
der Luft über einen Zeitraum von 24 h verblieb kristallines Pivampicillin,
[α] 2°: +215,8°
[α] 2°: +215,8°
Reinheit: 99»3 % (jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampi
cillin-Hydrochlorid.
Bei Anwendung der gleichen Arbeitsweise, aber Ersatz des Natriumbikarbonats durch Dinatriumhydrogenphosphat, wurden ähnliche
Ergebnisse erhalten. ;
Beispiel 11: - Einer Mischung von 200 g Pivampicillin-Hydro- ;
chlorid in 2 1 Wasser und 1 1 Diisopropyläther wurden unter kräf- ;
..tigern Rühren 4 g Kristallkeime von kristallinem Pivampicillin zu- '.
gesetzt.
Im Verlauf von JO min wurden bei Raumtemperatur 59S7 g 'Triäthanolamin
in 300 ml Wasser eingebracht (pH-Wert am Endpunkt
6,7 bis 6,9)· Es wurde dann weitere 15 min gerührt und die Mischung
filtriert. Hierauf erfolgte ein gründliches Waschen mit 1,25 1 Wasser und schließlich mit 600 ml Diisopropyläther, wobei
kristallines Pivampicillin mit Fp. 11J - 115° G erhalten wurde.
- 15 409815/1183
Beispiel 12; Einer Mischung von 250 ml Wasser, die 10 g Natriumbikarbonat
enthielt, und 250 ml. Hexan (Siedebereich 60 bis
80° C) wurden unter ausreichendem Rühren 15 ml n-Butanol und 1 g
Kristallkeime zugesetzt. Dann wurden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur 50 g Pivampicillin-Hydrochlorid gelöst in
ml Wasser eingebracht. Die Mischung wurde filtriert und der Rückstand
mit 25O ml Isopropanol/Wässer (1 : 4), I50 ml Isopropanol
und 3OO ml Hexan (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen. Nach Trocknen an
der Luft bei 25° C über Nacht wurde kristallines Pivampicillin mit Fp. 114° C erhalten.
[«] 2°: 219,1° !
[«] 2°: 219,1° !
Beispiel 13: 12,7 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden bei \
0° C in 25O ml Wasser gelöst. Dann wurden unter kräftigem Ruh- i
ren 500 ml Diäthyläther und 10 g Natriumbikarbonat zugesetzt. Die j gebildeten Schichten wurden voneinander getrennt und die ätheri- j
sehe Phase wurde mit 250 ml Eiswasser extrahiert. Nach Trocknen
über Magnesiumsulfat wurde die Xtherlösung im Vakuum teilweise eingeengt, wobei sich ein kristalliner, farbloser Niederschlag ;
der gewünschten Verbindung bildete, der auf einem Filter aufgefangen, mit kaltem Diäthyläther gewaschen und getrocknet wurde.
Fp. 113 - 115° C. .
[α] 20,i + 223,8° (c = 1 in 0,1 n-HCl).
|H-Spektrum (KBr, 0,5 %): 3360, 3310, 1765-174-5, 1680 cm"1.
Analyse: . C H N S
Berechnet für C22H2QN5OgS: 57,00 6,30 9,07 6,92 %
Gefunden: - - 56,97 6,34 8,90 7,05%
409815/1183
Beispiel 14: Pivampicillin-Tosylat-Hydrat (13»1 -s) wurde mit
50 ml Isopropanol bei 0° C gerührt, wobei tropfenweise 3 »45 ml ;
Diisopropylathylamin zugesetzt wurden. Nach 30 min wurde der kristalline
Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80° 0) gewaschen und dann'an
der Luft getrocknet. Es wurde kristallines Pivampicillin mit Fp. 114 - 116° 0 erhalten.
Beispiel 15: "13,1 g Pivampicillin-Tosylat-Hydrat wurden in
50 ml t-Butanol suspendiert. Unter Rühren wurden dann bei 25° C
'2,75 ml Triäthylamin zugesetzt. Die gebildete klare Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Das ge-'
bildete kristalline Pivampicillin wurde durch Filtrieren abgetrennt,
mit 25 ml t-Butanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80° C) gewaschen
und an der Luft getrocknet.
Beispiel 16: Bei 0° 0 wurden 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid
zu 40 ml Propylenoxyd zugesetzt und die Lösung wurde 20 h bei O0 C
stehengelassen. Dann wurde im Vakuum Propylenoxyd abgezogen und der Rückstand mit 40 ml Isopropanol verrührt. Das kristalline Produkt
wurde abfiltriert, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan
(Kp. 50 bis 70° 0) gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet.
Beispiel 17: Durch eine Lösung von 9>8 g Pivaloyloxymetayl-D(-)-oc-azidobenzylpenicillinat
in einer Mischung von 50 ml Äthylacetat und 200 ml Isopropanol wurde Stickstoff durchgeleitet.·
-17-409815/1183
Dann wurden 5 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators zugesetzt
und durch die Mischung wurde unter Rühren bei 0° 0 eine Stunde lang Wasserstoff strömengelassen. Der Katalysator wurde
abfiltriert und aus dem Filtrat durch Einengen im Vakuum ein Teil des Ithylacetats entfernt. Dann wurden 100 ml Isopropanol
zugesetzt und das Volumen wurde schließlich auf 50· ml vermindert,
wobei eine allmähliche Kristallisation von"Pivampicillin" erfolgte,
Diese Verbindung wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Isopropanol
gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp. 113 - 116° C.
215,
5°
Beispiel' 18: Herstellung von Tabletten, die jeweils 0,324 g
Pivampicillin enthielten.
Komponenten g
Pivampicillin 324
Lactose 91
Polyvinylpyrrolidon ' 7
Maisstärke 50 - "
Talk 25 '
Magnesiumstearat 3
Das- Pivampicillin und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm gesiebt und 15 min
miteinander vermischt. Dann wurde die Mischung mit einer wässerigen
Lösung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet und die feuchte Masse mit Hilfe eines Siebes mit einer lichten Maschenweite
von 1,651 mm gesiebt und bei 38° C getrocknet. Sobald das Wasser
■ ■ ι
verdampft war, wurden die Granalien auf einem Sieb mit einer
- 18 -409815/1183
liebten Maschenweite von 1,19 sun gebrochen und mit der Maisstärke,
dem Talk und dem Magnesiumstearat vermischt; Das Granulat wurde
unter Verwendung von 16/32-Zoll Stempeiiund Matrizen zu Tabletten
von 0,50 g Gewicht verpreßt, wobei 1000 Tabletten, von denen jede 0,324 g Pivampicillin enthielt, erhalten wurden.
Beispiel 19: Aus den im folgenden angeführten Bestandteilen
wurden Kapseln hergestellt:
Komponenten g
Pivampicillin . 324
Magnesiumstearat 3
Talk 17
Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,25 mm gesiebt und 15 ^iQ miteinander
vermischt. Die Mischung wurde in ITr. O Gelatinekapseln (Parke,
Davis & Co.) gefüllt, wobei zu diesem Zweck eine halbautomat!-
sehe, von einem Vibrator geschüttelte Kapselfiillmaschine verwendet
wurde. Jede Kapsel enthielt 344· mg der Mischung und die Mischung enthielt (jeweils 324 mg Pivampicillin.
Beispiel 20: Es wurde eine Mischung für orale Suspensionen für eine praktische Anwendung in der Pädiatrie hergestellt, die
pro Dose folgende Komponenten enthielt;
Pivampicillin 162 mg
Carboxymethylcellulose · 15 Eg
Sorbit, feinkristallin 2000 mg GeschEackszusatsstoff© usw. 50 mg
Hilfsstoffe 50
9815/1183
Das Pivampicillin wurde mit der halben Menge des Sorbits
vermischt und die Mischung mit Hilfe eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 0,297 nun gesiebt. Die anderen Komponenten
wurden einzeln durch ein Sieb mit dieser Maschenweite gesiebt und hierauf mit dem Pivampicillin vermischt. Es erfolgte eine
gründliche Mischung und schließlich ein Sieben durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm. Fach Zusatz von 3»3
ml Wasser und Schütteln während 0,5 bis 1 min wurden 5 ml Suspension
erhalten.
Die Zubereitung wurde in klinischen Versuchen erprobt und an Kinder im Alter von 1 bis 3 Jahren (6 Patienten), im folgenden
als "Gruppe A" bezeichnet, und Kinder im Alter von 0 bis 1 Jahr (10 Patienten), im folgenden als "Gruppe B" bezeichnet, verabreicht.
In der folgenden Tabelle III ist die durchschnittliche
Serumkonzentration für Ampicillin, die sich nach oraler Verabreichung
von 162 mg Pivampicillin (etwa 125 mg Ampicillin) in Form der erwähnten Suspension an jeden Patienten der Gruppe A
und Dosen mit einem Gehalt von 81 mg Pivampicillin (etwa 62,5
mg Ampicillin) an jeden Patienten der Gruppe B ergibt, angegeben. -
.-2Q-409815/1183
it
Gruppe A 1 bis 3 Jahre |
Serumkonz. mcg/ml |
Gruppe B O bis 1 Jahr |
Serumkonz. mcg/ml |
h nach Ver abreichung |
2,84 5,13 5,53 5,94 4,67 2,87 1,19 0,25 |
h nach Ver abreichung |
1,50 2,66 3,41 • 3,56 1,97 1,17 0,55 0,10 |
0,25 0,50 0,75 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 |
0,25 0,50 0,75 1,0 2,0 3,0 4,0 6,0 |
Die oben erwähnten Dosen von 162 mg bzw. 81 mg Pivampicillin entsprechen im Durchschnitt in Gruppe A 14,4 mg/kg Pivampicillin
und in Gruppe B 12,7 mg/kg Pivampicillin.
Wie aus den angeführten Daten zu ersehen ist, wird eine rasche
und ausgezeichnete Absorption erhalten.
Beispiel 21: Auf die im folgenden angeführte Weise wurden
Kapseln hergestellt, von welchen jede 0,1^8 g Pivaloyloxymethyl-6-^Thexahydro-1
H-azepin-1 -yl )-methylenamino7~pei1icillanat und
0,162 g Pivampicillin enthielt:
- 21 409815/1183
Komponenten
Pivaloyloxymethyl-6-£Oiexahydro-1 H-azepin-1-yl)-methylenam±no7-psziicillanat
. ' 138 E
Pivampicillin 162 g
Polyvinylpyrrolidon 1Og
Magnesiumstearat 4g ■
Das Pivaloyloxymethyl-G-ZChexahydro-IH-azepin-i-yl)-metlsylenamino7-penicillanat
und das Pivampicillin wurden miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite iron
0,833 mm gesiebt. Hach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene
Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (150 ml)
angefeuchtet. Die feuchte Mischung wurde durch ein Sieb mit einer
lichten Maschenweite von 0,835 mm granuliert und anschließend "bei
30° C getrocknet.. !Für das Trocknen kann ein üblicher Trockenofen
mit Schalen oder eine andere geeignete Trockeneinrichtung, die beispielsweise nach dem Fließbettprinzip arbeitet, verwendet werden.
Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit *
einer lichten Maschenweite von 0,?1 mm gesiebt und schließlich
mit dem Magnesiumstearat vermischt.
Das.fertige Granulat wurde in harte Gelatinekapseln Hr. 0
gefüllt, von welchen jede etwa 0,325 g des Granulats aus den oben
angeführten Bestandteilen enthielt, so daß 1000 Kapseln erhalten wurden.
Beispiel 22: Auf die im folgenden angeführte leise wirdea
,Tabletten hergestellt, die jeweils 0,138 g Pivaloylosyaietliyl-
"■ 22 — '
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6-/T"kexahyclro-iH-azepin-1 -yl )-methylenamino7-penicillanat und
0,162 g Pivampicillin enthielten.
Komponenten
Komponenten
Pivaloyloxymethyl-G-ZCnexahydro-IH-azepin-iyl)-methylenamin27"-penicillanat
I38 g
Pivampicillin 162 g
Polyvinylpyrrolidon 10 g
Cellulose, mikrokristallin 175 g
Stärke 100 g
Magnesiumstearat 4· g
Das Pivaloyloxymethyl-o-ZChexabydro-iH-azepin-i-yl)-methy-Ienam±no7-penieillanat
und das Pivampicillin wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm gesiebt
. Nach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (I50 ml) befeuchtet.
Die feuchte Mischung wurde durch Passieren durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 nun granuliert und an-
- schließend bei 30 C getrocknet. Für das {Trocknen kann ein üblicher
Trockenofen mit Schalen oder eine andere geeignete Trockeneinrichtung,
die beispielsweise nach dem Fließbettprinzip arbeitet, verwendet werden.
Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit
einer lichten Maschenweite von 0,71 mm gesiebt und dann mit der mikrokristallinen Cellulose, der Stärke und dem Magnesiumstearat
vermischt. Das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt, die Jeweils ein G-ewieht von 0,600 g hatten, wobei Stempel mit einem Durchmesser
von 13,5 nm verwendet wurden. Es wurden 1000 Tabletten erhalten
.
- 23 - ■
409815/1183
409815/1183
Beispiel 23: 3?ür eine perorale Anwendung wurde die folgende
Mischung hergestellt, die "besonders in der pädiatrischen Therapie
brauchbar und für Suspensionen in Wasser oder anderen trinkbaren Flüssigkeiten unmittelbar vor der Verabreichung vorgesehen
ist. Die Mischung besteht pro Dosis aus den folgenden Komponenten:
Pivaloyloxymethyl-e-^hexahydro-IH-azepin-i yl)-methylenamino7-peniGillanat
Pivampicillin '
Methylcellulose Zucker
Kristallose Geschmacksstoffe
Diese Dosis ist für eine Suspension in etwa 5
eignet en Flüssigkeit vor ge sehen.
138 | mg |
162 | mg |
10 | mg |
2i | ,2 S |
8 | mg |
<l< | .S. |
einer ge- |
Dr,L/S/72XV
409815/1133
Claims (11)
1) Kristallines Pivaloyioxymethyl-DC-J-et'-aminobenzylpenicillinat
der Formel
H H
CH CO-NH ZI
• -Ci)
-N GH
. ..._'-.r gekennzeichnet
durch folgende charakteristische Daten: IR-Spektrum (KBr, 0,5 %): starke Absorptionsbanden bei
3360, 3310, 1765 - 1745 und 1680 cm"1, wie in F.ig.1 dargestellt,
Fp. 115 - 117° C· '
2) Verfahren zur Herstellung von kristallinem Pivaloyloxymethyl-D(-)~c>C-aniinobenzylpenicillinat
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nicht-^kristallines
oder gelöstes Pivaloyloxymethyl-D(~)-«tr'aminobenzylpenicillinat
in Gegenwart von organischen Flüssigkeiten oder Wasser oder Mischungen dieser Stoffe bei einer Temperatur
von unter 50° C kristallisiert wird.
3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
daß zur Gewinnung von nicht-kristallinem oder ge-
. löstem Pivaloyloxymethyl-D(-)-wC-aminobenzylpenicillinat
ein Salz von Pivaloyloxymethyl-D(-)-o<~aminoben2ylpenicilli-"
nat mit einer organischen oder anorganischen Base neutralisiert wird. _ *
409815/1183
1A-43 700
...-*.-.· 2349871
4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,,
daß als Base ein basisches Ionenaustauschharz verwendet
wird.
5) Verfahren nach Anspruch Z9 dadurch gekennselcfia
e t, daß zur Gewinnung von nicht-kristallinem oder gelöstem
Pivaloylox3miethyl«D(-)-*5C-aminobenzylpenicillinat
. ein Pivaloyloxymethyl-D(-)-eC-R-benzylpenicillinatj, in
welchem R für eine geschützte Aminogruppe, eine Azidogruppe
oder Nitrogruppe steht 9 hydriert wird. ' !
6) Verfahren nach Anspruch 25 dadurch gelcennzeich-
H e t, daß zur Getfiniiung iron nicht-kristallinem oder gelöstem
Pivaloyloxymethyl-D ( - ) -^aminabenzylpenicillinat
ein Salz von Pivaloyloxymethyl-D(-)-etf-aminobenzylpenicillinat
mit einem säurebindenden Mittel umgesetzt wird.
7) Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als therapeutischen
Wirkstoff oder therapeutische Wirkstoffe zumindest lcristallines Pivampicillin gemäß Anspruch 1 neben üblichen
festen oder flüssigen pharmazeutischen Trägerstoffen und/ oder Hilfsstoffen, wobei der Anteil an dem therapeutischen
Wirkstoff 1 bis 95 Gew.-$ der Mischung beträgt.
8) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form eines Pulvers.
9) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form einer flüssigen Suspension.
10) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form einer wässerigen Suspension.
409815/1183
1A-43 700
11) Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 7 in Form von kleinformatigen Dosiseinheiten, wie Tabletten, Kapseln
und Pillen.
Dr.L/S/72XV
40 9815/1183
■■"·.■
L e e r s e 11 e
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