DE2349971C3 - Arzneimittel mit einem Gehalt an kristallinem Pivaloyloxymethyl-D(-) a-aminobenzylpenicillinat - Google Patents

Description

O=C-N-

CH₃

-CH

CH₃

COOCH₂OCOC(CHj)₃

enthält

Die Erfindung betrifft ein enteral verabreichbares Arzneimittel mit einem Gehalt an Pivaloyloxymethyl-D(—)-a-aminobenzyIpenicillinat der Formel

CH-CO —NHH H S NH₂ C-C C

CH₃

O=C-N

CH

CH₃

COOCH₂OCOC(CHj)₃

Pivaloyloxymethyl-D( — )-a-aminobenzylpenicillinat |₀ in seiner freien Form ist eine Base mit der empfohlenen internationalen Freibezeichnung »Pivampicillin«. Auf Grund eines in der Literatur häufig zu findenden Mißverständnisses wird jedoch die Bezeichnung »Pivampicillin« oftmals für z. B. das Hydrochlorid von 4-,

Pivaloyloxymethyl-D( — )-«-aminobenzylpenicillinat verwendet. Es soll ausdrücklich festgehalten werden, daß im vorliegenden Zusammenhang die Bezeichnung »Pivampicillin« in ihrer obenerwähnten richtigen Form der empfohlenen internationalen Freibezeichnung verwendet wird.

Pivampicillin, seine Herstellung und Verwendung sind in der britischen Patentschrift 12 15 812 der Patentinhaberin beschrieben. Pivampicillin in kristalliner Form ist jedoch bisher nicht beschrieben worden, und bisher ist « jeder Versuch, diese Verbindung in kristalliner Form zu erhalten, erfolglos geblieben, obgleich einige seiner Salze mit Säuren leicht kristallisierbar sind.

Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, freies Pivampicillin in kristalliner Form enthaltende Arzneimittel herzustellen,

Das kristalline Pivampicillin ist durch sein UR-Spektrum (Fig. I) und Röntgenspektrum (Fig.2) gekennzeichnet. Insbesondere ist die Verbindung dadurch charakterisiert, daß sie in ihrem IR-Spektrum Absorp- μ tionsbanden bei 3360,3310, 1765-1745 und 1680 cm¹ aufweist und einen Fp. von 115—117°C hat.

Ferner ist diese Verbindung durch ihre Löslichkeit in

verschiedenen Lösungsmitteln gekennzeichnet, wie sich aus der folgenden Tabelle I ergibt.

Tabelle I Löslichkeit bei Raumtemperatur (etwa 25' C)

Lösungsmittel	mg Pivampi
	cillin/
	ml Lösung
Wasser	0,1
Methanol	>500 (Zersetzung)
Äthanol	40
Isopropanol	12
Isopropyläther	I
Acetonitril	450
Cyclohexan	0,15
Leichtpetroleum	0,02
(Kp. 60 bis 8O0C)	IO
Äther

Das kristalline Pivampicillin hat demnach eine außerordentlich niedrige Löslichkeit in Wasser und ist daher für die Herstellung von Suspensionen z. B. Für eine Verwendung in der Pädiatrie geeignet. Ferner hat kristallines Pivampicillin auch eine höhere Dichte als seine Salze, wodurci es weiterhin auch für die

Herstellung von kleinformatigen Posiseinhejien, z, B, Tabletten, Kapseln usw„ brauchbar ist.

Das kristalline Pivampicillin wird aus nictukristallinem oder gelöstem Piv»loy|oxymethyI-P(-)-ft-aminobenzylpenicillinat durch Kristallisieren in Gegenwart von organischen Flüssigkeiten oder Wasser oder Mischungen solcher Stoffe bei einer Temperatur von unter 5O⁰C gewonnen, vergl, hierzu beispielsweise die allgemeinen Hinweise in Weygand —Hilgetag, Org.-chem. Experimentierkunst, 1964, S, 55—61,

Zweckmäßigerweise wird das nichtkristalline Pivampicillin oder eine Lösung davon durch Neutralisieren eines Salzes von Pivampicillin mit einer organischen oder anorganischen Base erhalten.

Wenn bei der obenerwähnten Ausführungsform eine organische Base verwendet wird, kann diese einen Teil des erwähnten Kristallisationsmediums bilden.

Beispielsweise kann Pivampicillin-Hydroehlorid in organischen Flüssigkeiten, Wasser oder Mischungen solcher Stoffe einfach gelöst oder suspendiert und dann durch Zusatz einer anorganischen' oder organischen Base untec Bildung der gewünschten kristallinen Form neutralisiert werden.

Als Flüssigkeiten können zweckmäßig niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol; Petroläther und höher siedende Fraktionen: Cyclohexan; Diäthyläther, Diisopropyläther; Äthylacetat; Aceton; Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid; Dioxan und Acetonitril verwendet werden.

Für die Neutralisation können die meisten anorganischen oder organischen Basen, wie Alkalihydroxyde, Erdalkalihydroxyde, -karbonate oder -bikarbonate, -phosphate, -acetate oder entsprechende Salze mit schwachen organischen Säuren, benutzt werden. Ferner können auch Ammoniak, Ammoniumkarbonat oder Carbamate verwendet werden.

Als geeignete organische Basen können

Triäthanolamin.Triäthylamin,
Dimethylbenzylamin, Diisopropyläthylamin,
Diethylamin und n-Propylamin

genannt werden, doch sind auch basische lonenaustauschharze verwendbar.

Es ist festzuhalten, daß gleichzeitig eine Ausfällung des kristallinen Pivampicillins und eines Salzes der Base, die bei dem Verfahren benutzt wird mit der in dem Pivampicillinsalz enthaltenen Säure erfolgen kann. In einem solchen Fall wird das gewünschte kristalline Pivampicillin durch Abfiltrieren gewonnen und das ungewünschte Salz durch Waschen entfernt. Wenn andererseits ein Ionenaustauschharz verwendet wird, wird zweckmäßigerweise eine Lösung eines Pivampicillinsalzes durch das Ionenaustauschharz durchströmen gelassen, um die Säure zu entfernen, und hierauf wird das kristalline Pivampicillin aus der Lösung ausgefällt.

Es kann auch so vorgegangen werden, daß man eine Lösung von Pivaloyloxymethyl-D( — )-<x-azidobenzylpenicillinat in einem geeigneten Lösungsmittel katalytisch unter Bildung von Pivampicillin hydriert, das dann nach Entfernung des Katalysators aus der Lösung gewonnen wird. So kann beispielsweise das kristalline Pivampicillin durch Eindampfen oder Ausfällen durch Zusatz eines geeigneten zweiten Lösungsmittels erhalten werden. Das Pivaloyloxymethyl-D(-)-«-aminobenzylpenicillinat ist, wie bereits gesagt, eine bekannte Verbindung, deren Herstellung in der britischen Patentschrift 12 15 812 beschrieben ist. doch können bei dieser Verfahrensweise andere Zwischenprodukte, in welchen die Aminogruppe der Seitenkette entweder geschützt oder durch eine Gruppe ersetzt ist, die leicht in eine Aminogruppc übergeführt werden kann, verwendet

·-, werden, So kann beispielsweise kristallines Pivampicillin auch durch Hydrieren einer Verbindung, in der die Aminogruppe z, B. durch Benzyloxycarbonyl, einem Derivat davon oder durch Tripbenylmethyl geschützt ist, erhalten werden, wie dies ausführlicher in der

ίο britischen Patentschrift 12 15 8)2 beschrieben ist.

Ferner kann das nichtkristalline Pivampicillin oder eine Lösung desselben auch durch eine Umsetzung gewonnen werden, bei der die Säure des als Ausgangsmaterial verwendeten Pivampicillinsalzes mit

Hilfe einer der bekannten Umsetzungen entfernt wird, mit welchen Säuren gebunden werden können, wie z. B. durch Zusatz von Halogenwasserstoffen zu Epoxyden unter Bildung von Halogenhydrinen.

Für klinische Zwecke wird Pivampicillin daher derzeit in Form seines kristallinen Hydrochlorids, das in Wasser leicht löslich ist, benutzt. Andere Salze, wie das p-Toluolsulfonat, das in Wasser schwach löslich ist, sind gleichfalls für medizinische Zwecke v&;geschlagen worden. Solche Salze haben jedoch einen unangenehmen bitteren Geschmack, weshalb sie zweckmäßig in Form von Kapseln oder Tabletten, z. B. mit einem Überzug, *ber nicht in Form von Suspensionen, z. B. für eine Anwendung in der Pädiatrie verabreicht werden, da es außerordentlich schwierig ist, den bitteren

jo Geschmack in pharmazeutischen Präparaten zu maskieren.

Es wurde nun gefunden, daß das kristalline Pivampicillin vorteilhaft in medizinischen Zubereitungen verwendbar ist, da es keinen bitteren Geschmack hat und

j5 überraschenderweise dennoch eine stabile Verbindung mit einer ausgezeichneten Absorption ist.

Die Zubereitung, deren Zusammensetzung im folgenden in Beispiel 3 beschrieben ist, hat, wie sich mit Hilfe von chemischen Analysen ergibi, eine Stabilität, die einer Aktivitätsabnahme in der Größenordnuirg von 5% über einen Zeitraum von zwei Jahren entspricht, wenn diese Zubereitung bei 20° C gelagert wird, und zwar bei einer relativen Feuchtigkeit von 40%. Es ist ferner überraschend, daß die Zubereitung, wenn sie mit Wasser

4-, vermischt ist, in einem Kühlschrank zwei Wochen lang mit befriedigender Stabilität gelagert werden kann.

Es ist insbesondere ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein pharmazeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, das für die Behandlung von Infektionskrankheiten verwendbar ist und einen verhältnismäßig hohen Ampicillinspiegel im Blut und verschiedenen Organen nach oraler Verabreichung zur Folge hat, wobei diese Mischung das kristalline Pivampicillin vermischt mit einem festen Träger und/oder Zusatzstoffen enthält.

Pie .-rvvähnte Zubereitung wurde fünf gesunden freiwilligen Versuchspersonen (Erwachsenen) verabreicht, und wie aus der folgenden Tabelle Il zu ersehen ist, bewirkte die Zubereitung hohe Serumkonzentrationen und eine hohe Urinausscheidung, wie sich aus den

bo angeführten Werten für die Serurnkonzentrationen und die Urinausscheidung ergibt. In dieser Tabelle sind die Serurnkonzentrationen in mcg/ml und die Urinausscheidung in Prozent der verabreichten Dosis für Ampicillin bei den fünf gesunden freiwilligen Versuchspersonen (Erwachsenen) nach oraler Verabreichung in 10 ml von »oraler Pivampicillinsuspension« mit einem Gehalt an Pivampicillinbase, der 250 mg Ampicillin entspricht, angegeben.

Tabelle II	h nach	Verabreichung	::	I	I	2	)	4	6	Urinausscheidung	6-24	0-24
Versuchsperson		Serumkonzentrationen	2.8	5.9	4,1	2.5	0,96	0,30	0-6	3,4	83
	I, '4	4.1	7.7	3.9	1.6	1.1	0.27	80	2.4	70
	1.3	5.3	6.4	2,5	1.1	(1.45	0.14	68	1.7	84
HM	1.7	6.4	9.6	2.S	1.2	0.69	0.21	82	1.9	77
ΚΛ	3.6	5.8	Ί 7	3.3	2.1	0.81	0.23	75	2.7	94
HN	2.8	4.9		3.3	1.7	0.80	0.23	91	2.4	82
Ι.Λ	5.4							7i)
LPe	.'n
Mittel

Bei der genannten Zubereitung kann das Verhältnis Min therapeutischem Wirkstoff /iir Trägersubstanz und dem Zusatzstoff /wischen I'"" und 45"ί> der Zubereitung, bezogen ;uif das C iewicht. sch u,in ken. Die in I rage stehende Zubereitung kann entweder in eine pharmazeutische Verabrcichungsform. wie Tabletten. Pillen oder Dragees, gebracht oder in Kapseln eingefüllt wurden, für die Fertigstellung der Mischung können pharmazeutisch brauchbare organische oder anorganische, feste oder flüssige Trägerstoffe, die für eine cnterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden. Als frager Mild Gelatine. Lactose. Stärke. Magnesiumstcirat 'IaIk. pflanzliche und tierische Lette, dummen. PoKalkvlenglykole oder andere bekannte Lrägerstoffe tür Medikamente samt und sonders geeignet.

Das erfindungsgemaile Arzneimittel ist hauptsächl .h tür eine orale \erwcndung und insbesondere, in Form einer Suspension. ^fur eine Verwendung in der Pädiatrie ' orgesehen.

Die chemische Verb'ndung Pivampicillin kann unter Geeigneten Bedmgurgen zu einer Polymerisation neigen oder auf andere Weise ihre Struktur andern, und ■_■■- im sehr uhe-raschend. daM Mch das kristalline !','■ ,impicillin

fur pha

ausgezeichneter und verbesserter ■'.:/::':· ^i'rc Mischungen erwiesen

'ul t.

Klinische I ntersiuhiitige'! !"a ^e π weiterhin ergeben, d.ii! das neue Arzneimittel, das den kristallisierten Wirkstoff enthalt, überraschenderweise nicht zu Störungen im Magen-Darm-Trak; führt, was hingegen bei Anwendung des amorphen Wirkstoffes bzw. des Hydrochlonds de. Verbindung relativ häufig beobachtet worden ist. Das neue Arzneimittel wird weiterhin in dem gleichen hohen Ausmaße absorbiert bzw. aufgenommen wie die sonst gebräuchlichen Salze (meist das Hydrochloride Diese gute Absorption wurde auch bei Patienten beobachtet, die an Achylie leiden, d. h. deren Körper nicht selbst die notwendige Salzsäure und die Enzyme des Magensaftes erzeugt. Dies ist auch insofern von Bedeutung, als dem Fachmann bekannt ist. daß amorphe Zubereitungen stets viel leichter löslich sind als kristalline, vergl. L Gattermann. Die Praxis des org. Chemikers. 1953. S. 5. Das neue Arzneimittel kann infolgedessen auch sehr gut zur Penicillin-Behandlung von solchen Patienten eingesetzt werden, die außerdem an perniziöser Anämie, chronisch-atropischer Gastritis oder an einem Magenkarzinom leiden. Gegenüber den bekannten Mittein auf Basis des gleichen Wirkstoffes zeichnet es sich hierbei zusätzlich noch dadurch aus, daß es keine .Störungen lies Magen-uarm-1 raKtes venir sacht.

I lerstellung des kristallisierten Piv ampicillins

a) Liner Mischung von 50 ml Wasser, einer gesättigten wässerigen Lösung (10 ml) Natriumbikarbonat und 3.5 ml Diäthyläther wurde unter Rühren bei Raumlem peratur allmählicher eine Lösung von 5.0 g PivaloyloM methvl-l.ii — )-\-aminoben/vlpenicillinat-Hydrochl()rid in einer Mischung von 75 ml Wasser und 5.2 ml Äther zugesetzt Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser und Diäthvlätiicr gewaschen, um Pivampicillin zu erhalten. Das iR-Spcklrum dieser Verbindung ist in F i g. I dargestellt.

b) Pivampicillin wurde durch dosierten Zusatz von wässerigen Lösungen von Pivampicillin-Hydrochlorid (Lösung A) und Natriumbikarbonat (Lösung B) zu 500 ml einer 7"/nigen wässerigen Lösung von Diäthyläther unter Rühren bei 25 C. wobei der nll-Wert auf 6.0 bis b.5 gehalten w urde. hergestellt.

Losung A: 100g Pivampicillin-Hydrochlorid und 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 14 ml Diäthyläther.

Lösung B: 20 g Natriumbikarbonat in 200 ml Wasser mit einem Gehalt von 14 ml Diäthyläther.

Nach Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung eine weitere halbe Stunde lang gerührt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit 600 ml Wasser und 200 ml Diäthyläther gewaschen. Fs hatte nach Trocknen an der Luft einen Fp. von 115-116.5 C.

c) Finer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 50 ml Wasser und 3.5 ml Diäthyläther. die kräftig gerührt wurde, wurde eine Lösung von 2 g Natriumbikarbonat in 20 ml Wasser zugesetzt. Der Zusatz war nach etwa 20 bis 30 min beendet und die Mischung wurde dann weitere 30 min gerührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 60 ml Wasser und 20 ml Diäthyläther gewaschen und ergab nach Trocknen an der Luft Pivampicillin mit Fp. 114—116°C.

d) Eine kräftig gerührte Lösung von 200 g Natriumbikarbonat in 8 1 destilliertem Wasser und 1,4 I Acetonitril wurde mit Kristallkeimen von vorher hergestelltem Pivampicillin (20 g) versetzt. Im Verlauf von etwa einer Stunde wurde 1 kg Pivampicillin-Hydrochlorid, gelöst in 4 1 Wasser, bei Raumtemperatur eingebracht. Die zugesetzte Menge wurde während der ersten 15 min verringert.

Die Mischung wurde filtricrl iiml der Rückstand mil einer Isopropiinol/Wassei-I.nsuiig (I : 4.5 I). dann mit 2.5 1 lsopropanol und schließlich mil 2,5 1 Hexan (technische Reinheil. SL'debercieh 50 bis 70 C) gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur über Nacht an der Luft getrocknet.

[ix] :21b.7 .

Reinheit: 102,4% (jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampicillin-I lydroehlorid).

Bei diesem und den folgenden Beispielen wurde die spezifische Drehung durch Losen von Pivampicillin (100.0 mg) in Äthanol (5.0 ml. 94%) in einem Mcßkolbcn bestimmt. Nach dem I.ösen des Stoffes wurde der Mcßkolbcn bis zur Marke mit '/io n-Chlorwasserstoff siiiire aufgefüllt.

Ähnliche l'.rgebnisse wurden erhalten, wenn unter Anwendung der obenerwähnten Arbeitsweise an Stelle win Λΐ'ιΜπηιΙπΙ Λι-Οίμ Λ 1 ίιν lnmtiit l^imol hvlfi irm:imi/l bO min mit 247 g Tiiilthanolainin. dns mit J75 ml lsopropanol vermischt war. versetzt. Zusätzlich wurden 75 ml lsopropanol zum Durchspülen der Leitungen verwendet.

Das Rühren wurde 30 min lang fortgesetzt und dann wurden 375OmI Wasser eingebracht (pH-Wert der wäßrigen Phase etwa 7). Nach 30 min wurde die Mischung filtrier! und der Filterkuchen mit 7500 ml Wasser. 1500ml lsopropanol (-10^C) und 4000ml Hexan (Kp. 60 bis 80°C) gewaschen. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur getrocknet.

M :2I5

Reinheil: 99,0¹Mi (jodomeirische Bestimmung. Standard: Pivampicillin-Hydrochloric!).

Bei der obenerwähnten Verfahrensweise wurden gute Lrgebnisse auch dann erhalten, wenn an Sielle von Hexan Diisopropyläther \ erwendet und Triäthiinolumin durch Ρ!3ΐΠ?.Πθ!ϊ!ΠΊίπ rriäthvlamin Oiiit hylamin ί»Ηιτ

oder Dimeihylsiilfoxsd verwendet wurde.

I) Mine Lösung von 200 g Natriiimbikarbonat in Kl Wasser und 2 I lsopropanol wurde kräftig gerührt und mit 20 g Kristallkeimen \on kristallinem Pivampicillin versetzt. Im Verlauf von etwa einer Stunde bei Raumtemperatur wurde 1 kg Pivempicillin-Hydrochlo rid gelöst in 4 I Wasser und I I lsopropanol zugesetzt. Während der ersten 15 min wurde die zugesetzte Menge verringert.

Die Mischung wurde filtriert und mit einer lsopropanol/Wasser-Lösung (I : 4.5 I). dann mit 2.5 I lsopropanol und schlief'ich mit 2.5 1 Hexan (Siedebereich 50 bis 70 C) gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene kristalline Pivampicillin wurde bei Raumtemperatur über Nacht an der Luft getrocknet.

[x] : 21 5.7".

Reinheit: 100.4% (jodometrische Bestimmung. Standard: Pivampicillin-Hydrochlorid).

Hohe Ausbeuten an kristallinem Pivampicillin konnten auch erhalten werden, wenn an Stelle des oben erwähnten Isopropanols als Lösungsmittel n-Butanol. n-Propanol. Äthanol und Methanol verwendet wurden.

e) Mine Mischung von 50 ml Wasser. 50 ml Diisopropyläther. 2 g Natriumbikarbonat und 10 g Harnstoff, die kräftig gerührt wurde, wurde mit einer Lösung von 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 40 ml Wasser versetzt. Die Zugabe war nach 20 bis 30 min beendet, und die Mischung wurde weitere 30 min lang gerührt.

Das kristalline Pivampicillin wurde abfiltriert und mit 60 ml Wasser und 20 ml Diisopropyläther gewaschen.

f) 25 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden in 250 ml Cyclohexan suspendiert. Dann wurden 4.0 g Ammoniumcarbamat und 0.25 g Krislallkeime zugesetzt. Nach kräftigem Rühren während eines Zeitraumes von IV2 h erfolgte ein Zusatz von 125 ml Wasser und dann wurde die Mischung filtriert und der Rückstand mit 15OmI Wasser und 150 ml Cyciohexan gewaschen. Das auf diese Weise gewonnene Pivampicillin wurde an der Luft getrocknet.

Ähnliche Mrgebnisse wurden erhalten, wenn das bei diesem Beispiel verwendete Cyclohexan/Ammoniumkarbonat durch Diisopropyläther/Ammoniumkarbonat. Hexan/Ammoniak oder Diisopropyläther/Ammoniak ersetzt wurde.

g) 750 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden in 6750 g Hexan (technische Reinheit. Kp. 60 bis 30"C) mit einem Gehalt von 750 ml lsopropanol suspendiert. Die Suspension wurde gut gerührt und im Verlauf von etwa

n-Propylamin ersetzt wurde.

li) lOg Pivampicillin-Hydrochlorid wurden in 50ml lsopropanol dispergicrl. Dann wurden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise 3.4 ml Diisopropyläthylamin zugesetzt, wobei eine klare Lösung gebildet wurde. Diese wurde 2 h bei 0"C stehengelassen und dann wurde das kristalline Pivampicillin abfiltriert und mit etwas lsopropanol und Diisopropyläther gewaschen.

Reinheit: 99,1% (jodometrische Bestimmung. Standard: Pivampicillin-Hydrochlorid).

i) Mine Mischung von 1 I destilliertem Wasser mit einem Gehalt von 40 g Natriumbikarbonat und 1 1 Diisopropyläther. die kräftig gerührt wurde, wurde mit 4 g Kristallkeimen von kristallinem Pivampicillin versetzt. Dann wurden im Verlauf von 30 min bei Raumtemperatur 200 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 800 ml Wasser eingebracht. Nach Rühren während weiterer 15 min wurde die Aufschlämmung filtriert und der Rückstand mit 1250 ml Wasser und 800 ml Diisopropyläther gewaschen. Nach ausreichendem Trocknen an der Luft über einen Zeitraum von 24 h verblieb kristallines Pivampicillin.

[«]■■ : +215.8°.

Reinheit: 99,3% (jodometrische Bestimmung, Standard: Pivampicillin-Hydrochlorid.

Bei Anwendung der gleichen Arbeitsweise, aber Mrsatz des Natriumbikarbonats durch Dinatriumhydrogenphosphat. wurden ähnliche Mrgebnisse erhalten.

k) Miner Mischung von 200 g Pivampicillin-Hydrochlorid in 2 I Wasser und 1 1 Diisopropyläther wurden unter kräftigem Rühren 4 g Kristallkeime von kristallinem Pivampicillin zugesetzt.

Im Verlauf von 30 min wurden bei Raumtemperatur 59.7 g Triethanolamin in 300 ml Wasser eingebracht (pH-Wert am Mndpunkt 6.7 bis 6.9). Es wurde dann weitere 15 min gerührt und die Mischung filtriert. Hierauf erfolgte ein gründliches Waschen mit 1.251 Wasser und schließlich mit 600 ml Diisopropyläther. wobei kristallines Pivampicillin mit Fp. 113—115°C erhalten wurde.

[λ]?:+216°.

I) Einer Mischung von 250 ml Wasser, die 10 g Natriumbikarbonat enthielt, und 250 ml Hexan (Siedebereich 60 bis 8O⁰C) wurden unter ausreichendem Rühren 15ml n-Butanol und Ig Kristallkeime zugesetzt. Darin wurden im Verlauf von einer Stunde bei Raumtemperatur 50 g Pivampicillin-Hydrochlorid gelöst in 200 ml Wasser eingebracht. Die Mischung wurde

filtriert und der Rückstand mit 250 ml Isopropanol/ Wasser (1:4), 150 ml Isopropanol und JOO ml Hexan (Kp. 60 bis 80"C) gewaschen. Nach Trocknen an der Luft bei 25 C über Nach» wurde kristallines Pivampicillin mit Fp. I \4"C erhalten.

[λ] :2Kt'.

m) 12,7 g Pivampicillin-Hydrochlorid wurden bei 0⁰C in 250 mf Wasser gelöst. Dann wurden unter kraftigem Rühren 50Qvtil Otälhyläther und 10g Natriumbicarbonat zugesetzt. Die gebildeten .Schichten wurden voneinander getrennt, und die ätherische Phase wurde mit 250 ml Fiswasser extrahiert. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Atherlösung im Vakuum teilweist· eingeengt, wobei sich ein kristalliner, farbloser Niederschlag der gewünschten Verbindung bildete, der .mf einem filter aufgefangen, mit kaltem Diäthyliither gewaschen und getn>cknet wurde.

Fp. I U-I 15 C.

[\] : +221.8 (f = I in0.1 η-HO).

IR-Spektrum (KHr. 0.5%): 3360. JJIO. I7b5-I745. 1680 cm '.

Analyse für C'.vH.^NiCVS:

Ber.: C 57.00. HbJO. N 9.07. Sb.92'H>:
gef.: C 56.97. H 6J4. N 8.90. S 7.05%.

n) Pivampicillin-Tosylat-Hydrat (IJ.tg) wurde mit 50 ml Isopropanol bei OC gerührt, wobei tropfenweise J.45 ml Ditsopropyläthylamin /ugesel/t wurden. Nach 30 min wurde der kristalline Niederschlag durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80⁰C) gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Es wurde kristallines Pivampicillin mi; Fp. 114- 116¹C erhalten.

o) 13.1 g Pivampicillin-Tosylat-Hydrat wurden in 50 ml t-Butanol suspendiert. Unter Rühren wurden dann bei 25° C 2.75 ml Triethylamin zugesetzt. Die gebildete klare Lösung wurde eine Stunde lang gerührt, wobei ein Niederschlag ausfiel. Das gebildete kristalline Pivampicillin wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit 25 ml t Butanol und 50 ml Hexan (Kp. 60 bis 80⁰C) gewaschen und an der Luft getrocknet.

p) Bei 0⁰C wurden 10 g Pivampicillin-Hydrochlorid zu 40 ml Propylenoxyd zugesetzt und die Lösung wurde 20 h bei (FC stehengelassen. Dann wurde im Vakuum Propylenoxyd abgezogen und der Rückstand mit 40 ml Isopropanol verrührt. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit 25 ml Isopropanol und 50 ml Hexan (Kp. 50 bis 70° C) gewaschen und schließlich an der Luft getrocknet.

q) Durch eine Lösung von 9,8 g Pivaloyloxymethyl-D( — )-«-azidobenzylpenicillinat in einer Mischung vor. 50 ml Äthylacetat und 200 ml Isopropanol wurde Stickstoff durchgeleitet.

Dann wurden 5 g eines Palladium-Holzkohle-Katalysators zugesetzt und durch die Mischung wurde unter Rühren bei 0⁰C eine Stunde lang Wasserstoff strömengelassen. Der Katalysator wurde abfiltriert und aus dem Filtrat durch Einengen im Vakuum ein Teil des Äthylacetats entfernt. Dann wurden 100 ml Isopropanol zugesetzt und das Volumen wurde schließlich auf 50 ml vermindert, wobei eine allmähliche Kristallisation von Pivampicillin erfolgte. Diese Verbindung wurde durch Filtrieren abgetrennt mit Isopropanol gewaschen und an der Luft getrocknet. Fp. 113— 116°C.

Beispiel I

Herstellung von Tabletten, die jeweils 0.324 g Pivampicillin enthielten.

Komponenten

Pivampicillin	324
Lactose	91
Polyvinylpyrrolidon	7
Maisstärke	50
Talk	25
Magnesiiimsteanit	3

Pas Pivampicillin und die Lactose wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweile von 0.8JJ nut' gesiebt und 15 min miteinander vermischt. Dann wurde die Mischung mit einer wa'sseringen Losung von Polyvinylpyrrolidon angefeuchtet und die leuchte Masse mit HiIIe eines Siehes mn einer hehlen Maschenweitc win !.65I mm gesiebt und bei 38 C getrocknet. Sobald das Wasser verdampft war. wurden die Granalien auf einem Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1.19 mm gebrochen und mit der Maisstärke, dem Talk und dein Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde unter Verwendung von I6/J2-Zoll Stempeln und Matrizen /u Tabletten von 030 g Gewicht vcrpreUt. wobei 1000 Tabletten, von denen jede OJ24 g Pivampicillin enthielt, erhalten wurden.

Beispiel 2

Aus den im folgenden angeführten Bestandteilen wurden Kapseln hergestellt:

Komponenten

Pivampicillin

Magnesiumstearat

Talk

324
3

17

Die angeführten Komponenten wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0.25 mm gesiebt und 15 min miteinander vermischt. Die Mi-

4"> sehung wurde in Nr. 0 Gelatinekapseln (Parke, Davis & Co.) gefüllt, wobei zu diesem Zweck eine halbautomatische, von einem Vibrator geschüttelte Kapselfüllmaschine verwendet wurde. Jede Kapsel enthielt 344 mg der Mischung, und die Mischung enthielt jeweils 324 mg

V) Pivampicillin.

Beispiel 3

Es wurde eine Mischung für orale Suspensionen für eine praktische Anwendung in der Pädiatrie hergestellt, die pro Dose folgende Komponenten enthielt:

Pivampicillin
Carboxymethylcellulose
Sorbit, feinkristallin
Geschmackszusatzstoffe usw.
Hilfsstoffe

162 mg

15 mg

2000 mg

50 mg

50 mg.

Im folgenden wird die Erfindung näher m
Beispielen erläutert:

Hand von Das Pivampicillin wurde mit der halben Menge des Sorbits vermischt und die Mischung mit Hilfe eines Siebes mit einer lichten Maschenweite von 0.297 mm gesiebt. Die anderen Komponenten wurden einzeln durch ein Sieb mit dieser Maschenweite gesiebt und hierauf mit dem Pivampicillin vermischt. Es erfolgte eine gründliche Mischung und schließlich ein Sieben durch

Il

en! Sieb mit einer lichten Maschenweile von 0,42 mm. Nach Zusatz von J₁J ml Wasser und Schütteln wühlend 0,5 bis l min wurden 5 ml Suspension erhalten.

Die Zubereitung wurde in klinischen Versuchen erprobt und an Kinder im Alter von I bis J 'ahren (b Patienten), im folgenden als »Gruppe A« bezeichnet, und Kinder im Alter von 0 bis t |ahr (10 Patienten), im folgenden als »Gruppe B« bezeichnet, verabreicht.

In der folgenden Tabelle III ist die durchschnittliche Serumkonzentration für Ampicillin, die sich nach oraler Verabreichung von 162 mg Pivampicillin (etwa 125 mg Ampicillin in Form der erwähnten Suspension an jeden Patienteti Oky Gruppe A und Dosen mit einem Gehalt von 81 mg Pivampicillin (etwa 62. ϊ mg Ampicillin) .in jeden Patienten der Gruppe B ergibt, angegeben.

Libelle III

Gruppe Λ
I bis y Jahre

h nach
Verabreichung

Serum kein/,
mcg/ml

Gruppe B
II his I Jahr

h nach
Verabreichung

Serum kon/, nicg/ml

2.84
5.13
5.53
5.44
4,67
2,87
1.19
0.25

0.25

0.50

0.75

1.0

2.0

3.0

4.0

6,0

1,50
2.66
3.41
3.56
1,97
1.17
0.55
0.10

Komponenten

Trockeneinrichtung, die beispielsweise nach dem fließbeltprinzip arbeilet, verwendet werden.

Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0.71 mm gesiebt und schließlich mit dem Magnesiumsiearat vermischt.

Das fertige Granulat wurde in iiarte Gelatinckapseln Nr. 0 gefüllt, von welchen jede etwti O,J23 g des Granulats aus den oben angeführten Bestandteilen enthielt, so daß 1000 Kapseln erhalten wurden.

H e i s ρ i e I 5

Auf die im !'olgenden angeführte Weise wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 0.1 JKg l'ivalovlow

methyl b [(hc\alndro-1 ll-a/epin-1 ■>l)-meihyleiuimi no|-pcnicillanat und O.lh2 g Pivampicillin enthielten.

komponenten ^

I 38

162

10

175

100

Die obenerwähnten Dosen von 162 mg b/w. 81 mg Pivampicillin entsprechen im Durchschnitt in Gruppe A 14,4 mg/kg Pivampicillin und in Gruppe B 12.7 mg/kg Pivampicillin.

Wie aus den oben angeführten Daten zu ersehen ist. wird eine rasche und ausgezeichnete Absorption erhalten.

Beispiel 4

Auf die im folgenden angeführte Weise wurden Kapseln hergestellt, von welchen jede 0.138 g Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-penicillanat und 0.162 g Pivampicillin enthielt:

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydrolH-azepin-1-yl)-methylenamino]-

penicillanat 138

Pivampicillin 162

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 4

Das Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-1 H-azepin-1 ylj-methylenaminoj-penicillanat und das Pivampicillin wurden miteinander vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0.833 mm gesiebt. Nach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (15OmI) angefeuchtet. Die feuchte Mischung wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,833 mm granuliert und anschließend bei 30⁰C getrocknet. Für das Trocknen kann ein üblicher Trockenofen mit Schalen oder eine andere geeignete yyyiij
IH-a/epin-l-yl)-meth>lenamino]-penici/lanat

Pivampicillin

Polyvinylpyrrolidon

Cellulose, mikrokristallin

Starke

Magnesiiimstearat

Das Pivaloyloxyp>ethyl-6-[(hexahydro-1 H-a/epin-1 ylj-methylenaminoj-penicillanat und das Pivampicillin wurden vermischt und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0.833 mm gesiebt. Nach neuerlichem Vermischen wurde das erhaltene Pulver mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser (150 ml) befeuchtet. Die feuchte Mischung wurde durch Passieren durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0.833 mm granuliert und anschließend bei 30 C getrocknet. Für das Trocknen kann ein üblicher Trockenofen mit Schalen oder eine andere geeignete Trockeneinrichtung, eic beispielsweise nach dem Fließbettprinzip arbeitet, verwendet werden.

Nach dem Trocknen wurde das Granulat durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,71 mm gesiebt und dann mit der mikrokristalline: Cellulose, der Stärke und dem Magnesiumstearat vermischt. Das Granulat wurde zu Tabletten verpreßt, die jeweils ein Gewicht von 0.600 g hatten, wobei Stempel mit einem Durchmesser von 13.5 mm verwendet wurden. Hs wurden 1000Tabletten erhalten.

Beispiel 6

Für eine perorale Anwendung wurde die folgende Mischung hergestellt, die besonders in der pädiatrischcn Therapie brauchbar und für Suspensionen in Wasser oder anderen trinkbaren Flüssigkeiten unmittelbar vor der Verabreichung vorgesehen ist. Die Mischung besteht pro Dosis aus den folgenden Komponenten:

Pivaloyloxymethyl-6-[(hexahydro-	138 mg
1 H-azepin-1 -yl)-methylenamino]-	162 mg
penicillanat	10 mg
p:vui-ipicillin	2.2 g
Meth' !cellulose	8 mg
Zucker	q.s.
Kristallose
Geschmacksstoffe

Diese Dosis ist für eine Suspension in etwa 5 ml einer geeigneten Flüssigkeit vorgesehen.

Hierzu " Blatt Zeichnungen

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Enteral verabreichbares Arzneimittel auf der Basis von Pivaloy|oxymethyl-P( - y-oraminobenzylpeniciHinat, dadurch gekennzeichnet, daß es kristallines Pivaloyloxymethyl-D(-J-a-aminobenzylpenicillinat der Formel

   CH-CO—NHH H S

   NH₂

   C-C