DE2654185C2

DE2654185C2 - N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren und dieselben enthaltende Anti-Ulcusmittel

Info

Publication number: DE2654185C2
Application number: DE2654185A
Authority: DE
Inventors: Albin James Croton-on-the Hudson N.Y. Nelson
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-01-07
Filing date: 1976-11-30
Publication date: 1982-04-01
Also published as: FR2337553B1; GB1511599A; US4117138A; JPS5297961A; DK142315B; SE7614475L; NL166258C; BE849203A; CA1064932A; IE44034L; NL7613318A; SE410314B; ES454501A1; IE44034B1; NL166258B; FR2337553A1; DK561376A; DE2654185A1; US4118503A; JPS543873B2

Description

COOH

und die hasischen Salze dieser Säuren mit pharmakologisch verträglichen Kationen, worin R ein geradkettiger Alkylrest mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen oder der 2-Pyridylrest ist

Diese erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen alle eine beachtlich hohe Anti-Ulcuswirksamkeit und eignen sich somit zur Behandlung von peptischen Ulcera.

Von besonderem Interesse in diesem Zusammenhang sind solche typischen und bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen wie

N-[N'-(n-Octyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-

4-carbonsäure,
N-[N'-(n-Nonyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-

4-carbonsäure,
N-[N'-(n-Decyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-

4-carbonsäure,
N-[N'-(n-Undecyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-

4-carbonsäure,
N-[N'-(n-Dodecyl)-4'-benzamido]-2-pyrroIidon-

4-carbonsäure,
bzw. N-[N'-(2-Pyridyl)-4'-benzamido]-2-pyrro-

lidon-4-carbonsäure.

Diese besonderen Verbindungen sind alle hochwirksam im Hinblick auf ihre Anti-Ulcuswirksamkeit

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird ein entsprechendes p-Amino-N-(substituiertes)benzamid der allgemeinen Formel

Die Erfindung betrifft N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren, die besonders wertvoll im Hinblick auf ihre einzigartigen Anti-Ulcus-Eigenschaften sind.

In der Vergangenheit wurden verschiedene Versuche von zahlreichen Forschern auf dem Gebiet der organischen medizinischen Chemie unternommen, um neue und brauchbare Anti-Ulcusmittel zu erzielen. Meistens betrafen diese Versuche die Synthese und das Testen verschiedener neuer und bisher nicht verfügbarer organischer Verbindungen, insbesondere auf dem Gebiet der organischen heterocyclischen Basen. Beispielsweise beschreibt die US-PS 38 62 190 verschiedene 4-Amino-5-phenoxypyrimidinverbindungen, die sich für diese Zwecke eignen. Jedoch auf der Suche nach weiteren neuen und besseren oder verbesserten Anti-Ulcusmitteln ist wenig über die Wirkung von sauren funktionellen Gruppen an Verbindungen dieser Art und insbesondere einer mit einem heterocyclischen Ring verknüpften Carbonsäuregruppe bekannt.

Es wurde nun unerwarteterweise gefunden, daß gewisse N-substituierte Pyrrolidoncarbonsäureverbindungen außergewöhnlich brauchbar sind, wenn sie zur Therapie als Anti-Ulcusmittel verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

NH₂

CONHR

worin R vorsiehende Bedeutung hat, mit Itaconsäure unter Bildung des gewünschten N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureendprodukts der vorstehend beschriebenen Formel kondensiert. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer bei einer Temperatur, die mindestens etwa dem Siedepunkt von Wasser entspricht, kondensiert, wodurch das dabei entstehende Reaktionswasser im wesentlichen aus dem Reaktionsgemisch so schnell wie es sich bildet entfernt wird.

Die Reaktion kann außerdem in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, η-Hexan oder Methylisobutylketon durchgeführt werden. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur liegt etwa zwischen 100 und etwa 140⁰C, d.h. bis das gesamte Reaktionswasser im wesentlichen aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden ist, was im allgemeinen mindestens etwa 1 Stunde erfordert. Im allgemeinen werden im wesentlichen äquimolare Mengen an Reaktionsteilnehmern verwendet, obgleich das Verhältnis zwischen etwa 0,5 bis etwa 2,0 Mol Itaconsäure je Mol Amin schwanken kann ohne daß in irgendeinem bedeutenden Ausmaß Nebenreaktionen stattfinden. Nach Beendigung der Reaktion wird das gewünschte Produkt auf übliche Weise leicht isoliert, z. B. indem man das Reaktionsgemisch zuerst auf Raumtemperatur abkühlt und dann dasselbe in verdünntem wäßrigen Alkali löst und anschließend filtriert und danach das entstehende Filtrat ansäuert, wobei man die jeweilige N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäure in Form eines leicht gewinnbaren Niederschlages erhält.

Die zur Herstellung des erfindungsgemaßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureverbindungen erforderlichen Ausgangsmaterialien sind entweder im Handel leicht erhältlich wie Itacansäure, oder sie können leicht vom Fachmann aus üblichen chemischen Reagentien und unter Anwendung üblicher organischer Synthesemethoden synthetisch hergestellt werden. Beispielsweise lassen sich alle p-Amino-N-alkylbenzamide leicht herstellen, indem man p-Nitro-benzoylchlorid mit dem entsprechenden Alkylamin (RNH2) in umsetzt und anschließend das dabei entstehende p-Nitro-N-alkylbenzamid-Zwischenprodukt einer katalytischen Hydrierung unterwirft nach dem allgemeinen Verfahren von H. Wenker in Journal of the American Chemical Society, Bd. 60, Seite 1081 (1938).

Die chemischen Basen, die als Reagentien verwendet werden, um die vorstehend genannten pharmazeutisch verträglichen Basensalze herzustellen, sind solche, die nichttoxische Salze mit den verschiedenen hierin beschriebenen N-(p-Benzamido)-2-pyrroIidon-4-carbonsäuren bilden wie beispielsweise N-[N'-(n-Decyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Diese bestimmten nichttoxischen Basensalze sind derart, daß man von ihren Kationen sagt, sie seien über einen weiten Dosierungsbereich nicht toxisch. Beispiele solcher Kationen sind Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium. Diese Salze lassen sich leicht dadurch herstellen, daß man einfach die vorstehend genannten N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren mit einer wäßrigen Lösung des gewünschten pharmazeutisch _Ju verträglichen Kations behandelt und dann die dabei entstehende Lösung vorzugsweise unter vermindertem Druck zur Trockne eindampft. Sie lassen sich außerdem dadurch herstellen, daß man niederalkanolische Lösungen der genannten sauren Verbindungen und das gewünschte Alkalimetallalkoxid miteinander vermischt und dann die dabei entstehende Lösung auf die gleiche Weise wie vorher beschrieben zur Trockne eindampft. In jedem Falle müssen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer verwendet werden, um die Vollständigkeit der Reaktion und maximale Produktausbeuten bezüglich des gewünschten Endproduktes sicherzustellen.

Wie vorstehend angegeben, eignen sich alle erfindungsgemaßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureverbindungen zur therapeutischen Verwendung als Anti-Ulcusmittel, insbesondere im Hinblick auf ihre Fähigkeit, die peptische Ulcerbildung bei unter Streß stehenden Patienten auf einem statistisch bedeutenden Grad zu bekämpfen. Beispielsweise fand man, daß N-[N'-(n-Decyl)-4-benzamido]-2-pyrroIidon-4-carbonsäure, ein typisches und bevorzugtes Mittel der Erfindung, die Bildung von peptischer Ulcera in unter Streß stehenden Ratten hochgradig bekämpft (d. h. inhibiert), wenn sie auf intraperitonealem Wege in Dosierungsmengen von 10 mg/kg bis 32 mg/kg verabreicht wird, ohne irgendwelche wesentlichen Zeichen von toxischen Nebenwirkungen zu zeigen. Die anderen erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken ebenfalls gleiche Ergebnisse. Außerdem lassen sich alle hier bo beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen für die vorliegenden Zwecke oral verabreichen, ohne irgendwelche bedeutenden pharmakologischen Nebenreaktionen bei dem Patienten zu verursachen, an den sie verabreicht werden. Im allgemeinen werden diese Verbindungen gewöhnlich in Dosierungsmengen von etwa 1,0 mg bis etwa 25 mg je kg Körpergewicht pro Tag verabreicht, obgleich Variationen notwendigerweise erfolgen werden, je nach Kondition und individueller Empfindlichkeit des zu behandelnden Patienten und des jeweiligen Typs der gewählten pharmazeutischen Formulierung.

Die erfindungsgemäßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureverbindungen lassen sich zur Behandlung von Patienten, die unter peptischen U'cera leiden, entweder alleine oder in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen verabreichen, wobei die Verabreichung entweder als Einfachoder Mehrfachdosierung erfolgen kann. Die erfindungsgemaßen Verbindungen lassen sich in verschiedenen Dosierungsformen verabreichen, d.h. sie können mit verschiedenen pharmazeutisch verträglichen inerten Trägerstoffen zu Tabletten, Kapseln, Pastillen, Hartbonbons, Pulvern, wäßrigen Suspensionen, Elixieren und Sirups kombiniert werden. Zu diesen Trägerstoffen gehören feste Streckmittel oder Füllstoffe, sterile wäßrige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Außerdem können solche pharmazeutischen Standardformulierungen zweckmäßigerweise mit Hilfe von verschiedenen, für diesen Zweck üblichen Mitteln gesüßt und/oder mit Geschmack versehen werden. Im allgemeinen liegen die erfindungsgemäßen therapeutisch wirksamen Verbindungen in solchen Dosierungsformen in Konzentration von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-% der Gesamtformulierung vor, d. h. in Mengen, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungseinheit zu schaffen.

Für die orale Verabreichung können Tabletten, die verschiedene Excipientien wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat enthalten zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapioca-Stärke, Alginsäure und gewisse komplexe Silicate zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und Akaziengummi verwendet werden. Außerdem sind Gleitmittel w'e Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talk oft sehr zweckmäßig für Tablettenzwecke. Feste Formulierungen der ähnlichen Art können außerdem als Füllstoffe in Weich- und Hart-Gelatinekapseln verwendet werden. Bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang enthalten außerdem Lactose oder Milchzucker sowie hochmolekulare Polyäthylenglykole. Wenn wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht werden, kann der wesentliche Wirkstoff darin mit verschiedenen Süßoder Geschmacksmitteln, Farbstoffen und gegebenenfalls Emulgier- und/oder Suspensionsmitteln sowie zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedene Kombinationen davon kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindung als Anti-Ulcusmittel wird bestimmt durch ihre Fähigkeit, die Ulcusbildung in unter Kaltzwangsstreß stehenden Ratten zu hemmen gemäß der in US-PS 38 62 190 beschriebenen Methode. Diese letztgenannte Methode vergleicht im wesentlichen die mittlere Anzahl an gastrischen Erosionen, die bei der Kontrollgruppe aufgezeichnet wurden, mit der mittleren Anzahl an gastrischen Erosionen, die in der mit dem Medikament behandelten Gruppe aufgezeichnet wurden, wobei daraus die prozentuale Reduktion der Gesamtanzahl an Läsionen leicht berechnet und als Anti-UIcus-Wirksamkeit als solche aufgezeichnet werden kann. Auf diese Weise zeigten die erfindungsgemäßen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäureverbindungen eine merkliche Bekämpfung von peptischer Ulcusbildung bei

nicht nüchternen Ratten, denen man intraperitoneal Dosierungsmengen von nur 10 mg/kg verabreicht hatte.

Präparat A

Eine Lösung von 15,73 g (0,10 Mol) n-Decylamin, gelöst in 200 ml Chloroform, wurde bei Raumtemperatur (etwa 25°C) unter Rühren r.iit 18,5 g (0,10 Mol) p-Nitrobenzoylchlorid in Form eines Feststoffes, der in getrennte kleine Portionen aufgeteilt war, versetzt Am Ende dieser Stufe wurden schnell 250 ml 5%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt und das dabei entstehende Zwei-Phasen-Reaktionsgemisch über Nacht (etwa 16 Stunden) bei Raumtemperatur gerührt, wonach es sich absetzte. Die wäßrige Phase wurde danach einmal mit 200 ml Chloroform gewaschen und die Chloroformwaschlösung der organischen Phase zugesetzt, während die kombinierte organische Lösung danach einmal mit 300 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Abnutschen und des Chloroformlösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck erhielt man einen rohen festen Rückstand, der anschließend 20,82 g (95%) reines p-Nitro-N-(n-decyl)benzamid (Schmelzpunkt 88 bis 90⁰C) nach Umkristallisation aus einer minimalen Menge Chloroform und Methanol ergab.

Präparat B

Man verfuhr nach Präparat A, um nachstehende p-Nitro-N-alkylbenzamide herzustellen, wobei man jeweils eine äquivalente Molmenge der entsprechenden Monoalkylaminverbindung als Reaktionsteilnehmer verwendete:

p-Nitro-N-(n-octyl)benzamid,

F.p.82bis84°C
p-Nitro-N-(n-nonyl)benzamid,

F.p.7£bis81°C
p-Nitro-N-(n-undecyl)benzamid,

F.p. 88 bis 89° C
p-Nitro-N-(n-dodecyl)benzamid,

F.p.93bis94°C
p-Nitro-N-(n-tridecyl)benzamid,

F.p. 85 bis 86° C
p-Nitro-N-(n-pentadecyl)benzamid,

F.p. 95 bis 96° C
p-Nitro-N-(n-hexadecyl)benzamid,

F.p.96bis99°C

Präparate

Eine Aufschlämmung von 29,00 g (0,095 Mol) p-Nitro-N-(n-decyl)-benzamid in 200 ml Methanol in einer Parr-Schüttelflasche wurde schwach erwärmt, damit sich das gesamte Benzamid auflösen konnte. Danach wurden 0,1 g Adams-Platinoxidkatalysator zugesetzt und das Gemisch in einen Parr-Wasserstoffreduktionsapparat getan und solange geschüttelt bis keine weitere Wasserstoffaufnahme mehr festgestellt werden konnte (12,2 kg Wasserstoff wurden binnen 0,67 Stunden absorbiert). Die dabei entstehende Aufschlämmung wurde danach aus dem Reaktionsgefäß entfernt und anschließend in 250 ml heißem Methanol gelöst und dann durch Kieselgur (Infusorienerde) filtriert, um den Katalysator und geringe Mengen eines nicht identifizierbaren Materials, das in dem heißen Methanol unlöslich war. zu entfernen. Das alkoholische Filtrat wurden dann im Vakuum eingeengt, wobei man schließlich einen rohen Feststoff erhielt, der nach Umkristallisation aus einer Mindestmenge Methanol 22,0 g (82%) reines p-Amino-N-(n-decyl)benzamid er- > gab, Schmelzpunkt 114 bis 117⁰C.

Analyse berechnet für C17H28N2O:

C 73,76; H 10,21; N 10,14;
gefunden:

C 74,03; H 9,94; N 10,27.

Präparat D

Man verfuhr nach Präparat C, um nachstehende ιό p-Amino-N-alkyl-benzamide herzustellen, wobei man jeweils von der entsprechenden p-Nitro-N-alkylbenzamidverbindung des Präparats B ausging:

p-Amino-N-(n-octyl)benzamid,
F.p. 118 bis 120⁰C

p-Amino-N-(n-nony!)benzamid,

F.p. 111 bis 114°C
p-Amino-N-(n-undecyl)benzamid,

F.p. 115bisll7°C
2-, p-Amino-N-(n-dodecyI)benzamid,

F.p. 121 bis 122°C
p-Amino-N-(n-tridecyl)benzamid,

F.p. 120bisl21°C

p-Amino-N-(n-pentadecyl)benzamid,
in F.p. 117bisll9°C

p-Amino-N-(n-hexadecyl)benzamid,
F.p. 117 bis 120⁰C

Beispiel 1

Man stellte ein inniges Gemisch aus 22,0 g (0,795 Mol) p-Amino-N-(n-decyl)benzamid und 10,34 g (0,0795 Mol) Itaconsäure her, indem man diese Materialien in einem geeigneten Rundkolben mit Hilfe eines magnetischen Rührapparates vereinigte. Das Gemisch wurde dann mit Hilfe eines Ölbades auf ca. 130⁰C erhitzt, während man es in der Stickstoffatmosphäre unter kontinuerlichem Rühren hielt. An diesem Punkt war der Inhalt des Kolbens vollständig flüssig geworden. Nachdem man die Badtemperatur 0,6 Stunden lang auf 135°C gehalten hatte, begann das Material wieder zu erstarren und war nach einer weiteren '/2 Stunde bei dieser gleichen Temperatur vollständig fest. Die Probe wurde danach auf Raumtemperatur (etwa 25°C) abgekühlt und in 150 ml einer kalten 0,5N wäßrigen Natriumhydroxidlösung gelöst und anschließend filtriert, um jegliches vorhandenes unlösliches Material zu entfernen. Das dabei entstehende Filtrat wurde dann mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,0 eingestellt, während man es während dieser Stufe mit Hilfe von Eintauchen in ein Eisbad bei 0⁰C hielt. Der sich bald bildende Niederschlag wurde abfiltriert und anschließend mit kaltem Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Umkristallisation des Rohmaterials aus absolutem Äthanol ergab dann 20,18 g (67%) reine N-[N'-(n-Decyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 174 bis 177⁰C.

Analyse berechnet RJr

C 68,01; H 8,30; N 7,21;
gefunden:

C 68,14; H 8,46; N 7,40.

Beispiel 2

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-octyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-[N'-(n-Octyl)-4'-benzamido]"2-pyrrolidon-4-carbonsäure. Schmelzpunkt 175 bisl77°C

Analyse berechnet für CmHmN2O4:

C 68,35; H 7,74; N 737;
gefunden

C 68,09; H 7,88; N 831-

Beispiel 3

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-nonyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyI)benzamid verwendete, unter Anwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-[N'-(Nonyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 175 bis 178° C.

Analyse berechnet für C21H30N2O4:

C 6735; H 8,08; N 7,48;
gefunden·

C 67>6; H 8,00; N 7,45.

Beispiel 4

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-undecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-[N'-(n-Undecyl)-4'-benzamido]-2-pyrroiidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 178 bis 180⁰C.

Analyse berechnet für C23H34N2O4:

C 68,63; H 8,51; N 6,96;
gefunden:

C 68,87: H 8,47; N 7,02.

Beispiel 5

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-docecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-[N'-(n-Dodecyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 177 bis 183° C

Analyse berechnet für C24H36N2O4:

C 69,20; H 8,71; N 6,73;
gefunden;

C 6947; H 8,65; N 6,75.

Beispiel 6

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-tricecyI)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyI)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor.

In diesem Falle erhielt man als entsprechendes

Endprodukt N-{N'-(n-Tridecyl)-4'-benzainido]-2-pyrrotidon-4-carbonsäure. Schmelzpunkt 179 bis 181°C.

Analyse berechnet RIrC₂SH₃₈N₂O₄:

C 69,73; H 830; N 6,41;
gefunden:

C 70,50; H 9,08; N 6,41

Beispiel 7

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-pentadecy!)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-[N'-(n-Peniadecy!}-4'-beRZ3mido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 218 bis 220° C.

Analyse berechnet für C27H42N2O4:
C 70,71; H 93; N 6,11;

" gefunden·.

C 70,86; H 932; N 6,06.

Beispiel 8

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(n-hexadecyl)benzamid als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)-benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt

jo man als entsprechendes Endprodukt N-[N'-(n-Hexadecyl) - 4' - benzamido] - 2 - pyrrolidon - 4 - carbonsäure. Schmelzpunkt 160 bis 163° C.

Analyse berechnet für C2SH44N2O4:

C 71,15; H 9,38; N 5,93;
^3:1 gefunden:

C 70,90; H 9,24; N 5,85.

Beispiel 9

Man verfuhr nach Beispiel 1 mit dem Unterschied, daß man p-Amino-N-(2-pyridyl)benzamid (R. B. Moffett et al., Journal of Medicinal Chemistry, Band 14, Nr. 10, Seite 963 [1971]) als Ausgangsmaterial anstelle von p-Amino-N-(n-decyl)benzamid verwendete, unter Verwendung der gleichen molaren Proportionen wie zuvor. In diesem Falle erhielt man als entsprechendes Endprodukt N-[N'-(2-Pyridyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure, Schmelzpunkt 282,5° C.

Analyse berechnet für C17H15N3O4:

C 62,76; H 4,65; N 12,92;
gefunden:

C 62,48; H 4,84; N 12,68.

Beispiel 10

Das Natriumsalz der N-[N'-(n-DecyI)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure wurde hergestellt, indem man diese Verbindung in Wasser, das eine äquivalente Molmenge Natriumhydroxid enthielt, löste und dann das Gemisch gefriertrocknete. Auf diese Weise erhielt man das gewünschte Alkalimetallsalz der Säure in Form eines amorphen Pulvers, das in Wasser leicht löslich war.

Auf gleiche Weise wurden das Kalium- und das Lithiumsalz hergestellt sowie die Alkalimetallsalze aller anderen N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäu-

ren dieser Erfindung, die in den Beispielen 2 bis 9 beschrieben werden.

Beispiel 11

Das Calciumsaiz der N-[N'-(n-Decyl)^4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure wurde hergestellt, indem man diese Verbindung in Wasser, das eine äquivalente Molmcnge Calciumhydroxid enthielt, löste und das Gemisch gefriertrocknete. Das entsprechende Magnesiumsalz wurde auf gleiche Weise hergestellt sowie alle anderen Erdalkalimetallsalze nicht nur dieser bestimmten Verbindung, sondern auch von denjenigen Säuren, die vorstehend in den Beispielen 2 bis 9 beschrieben werden.

Beispiel 12

Eine trockene feste pharmazeutische Formulierung wurde hergestellt, indem man die folgenden Materialien miteinander in den angegebenen Gewichtsproportionen mischte:

N-[N'-(n-Decyl)-4'-benzamido]-

2-pyrrolidon-4-carbonsäure

Natriumeitrat

Alginsäure

Polyvinylpyrrolidon

M agnesiumstearat

50
25
10
10
5

Nachdem die trockne Formulierung sorgfältig vermischt worden war, wurden Tabletten aus dem dabei entstehenden Gemisch gepreßt, wobei jede Tablette so groß war, daß sie 200 mg des Wirkstoffs enthielt. Andere Tabletten, die 25,50 und 100 mg des Wirkstoffs enthielten, wurden ebenfalls auf gleiche Weise hergestellt, indem man lediglich jeweils die geeignete Menge an N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäure verwendete.

mengen von 32 mgfleg bzw. 10 mg/kg 3 Stunden bevor sie mit Diäthyläther schwach anästhetisiert worden waren, verabreicht, worauf sie in Rückenlage auf einzelnen Acrylpiastikplatten befestigt wurden. Die > Tiere, die keine Testverbindung erhielten (nur Trägerstoff) dienten als Kontrolle. Nach Erwachen aus der Anästhesie wurden die befestigten Tiere 3 Stunden lang horizontal in einen Kühlschrank bei 10 bis 12°C getan und danach durch cervikale Dislokation getötet Das Abdomen von jeder Ratte, die dem vorstehend beschriebenen Kaltzwangsstress unterworfen worden war, wurde dann geöffnet, der Pylorus abgeklemmt und der Magen mit Kochsalzlösung durch einen oralen Schlauch aufgeblasen. Nach Beendigung dieser Stufe

i) wurde der Esophagus abgeklemmt und danach für Untersuchungszwecke der Magen abgeschnitten. Dies wurde weiter dadurch erleichtert, daß man das Organ etwa 30 Sekunden in eine 0,4%ige Formaldehydlösung tat, um die äußeren Schichten zu härten. Jeder Magen wurde dann entlang der größeren Curvatur aufgeschnitten und der Glandularteil auf Schädigungen untersucht. Die Anzahl an gastrischen Erosionen, ihre Schwere plus Farbe des Magens dienten alle als zu registrierende Faktoren. Dann wurde der Mann-Whitney-Wilcoxon-Reihensummentest angewandt, um die mittlere Anzahl an gastrischen Erosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Anzahl dieser Erosionen in jeder arzneimittelbehandelten Gruppe zu vergleichen, um zu bestimmen, ob sie statistisch unterschiedlich sind (z. B. vgl. Dixon et al., »Introduction to Statistical Analysis«, 3. Aufl, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., Seiten 344—347 [1969]). Auf dieser Basis wurde die vorliegende Reduktion der Gesamtanzahl an Läsionen (% R.T.L.) für die verschiedenen in nachstehender Tabelle aufgezeigten Verbindungen berechnet und als solche aufgezeichnet (d. h. als Anti-Ulcuswirksamkeit):

Beispiel 13

45

50 Produkt von
Produkt von
Produkt von
Produkt von
Produkt von
Produkt von
Produkt von
Produkt von
Produkt von

Eine trockene feste pharmazeutische Formulierung 40 verbindung wurde hergestellt indem man folgende Materialien miteinander in den nachstehend angegebenen Gewichtsproportionen kombinierte:

N-iN'-(2-Pyridyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure 50

Calciumcarbonat 20

Polyäthylenglykol,
Durchschnittsmolekulargewicht 4000 30

Das trockene feste, so hergestellte Gemisch wurde danach sorgfältig gerührt, so daß man ein pulvriges Produkt erhielt, das in jeder Beziehung vollständig gleichmäßig war. Danach wurden Weich- und Hart-Gelatinekapseln, die diese pharmazeutische Formulierung enthielten, hergestellt, wobei man in jedem Falle soviel Material verwendete, daß jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthielt

Beispiel 14

Die N-(p-Benzamido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren der Beispiele 1 bis 9 wurden auf ihre Anti-Ulcuswirksamkeit in Gruppen von nicht nüchternen Rattenweibchen des Charles River C—D-Stammes getestet, wobei jede Ratte etwa 70 bis 140 g wog. Den Ratten wurde die Testverbindung intraperitoneal (die Verbindungen waren in Kochsalzlösung, die 1% Carboxymethylcellulose und 9,1% Polysorbat 80 enthielt, gelöst) in Dosierungs-Beispiel 1
Beispiel 2
Beispiel 3
Beispiel 4
Beispiel 5
Beispiel 6
Beispiel 7
Beispie! S
Beispiel 9

55 Anti-Ulcus-Wirksamkeit (% R.T.L.)

10 mg/kg 32 mg/kg

60	80
55	25
91	85
34	68
65	46
34	62
—	43
63	56
69	32

Beispiel 15 (Vergleichsbeispiel)

Zur Glaubhaftmachung der erfinderischen Eigenschäften der beanspruchten Verbindungen wurden Vergleichsversuche zwischen a.) N-[N'-(n-Decyl)-4'-benzamido]-2-pyiTolidon-4-carbonsäure (Produkt des Beispiels 1) und b.) N-[N'-(2-Pyridyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäüre (Produkt des Beispiels 9) als erfindungsgemäße Verbindungen und c.) Na-Carbenoxolon (Na-SjJ-Hydrogensuccmat der Glycyrrhetinsäure) als bekanntes Anti-Ulcusmittel durchgeführt, deren Ergebnisse nachstehend wiedergegeben werden.

LDjd s. c. in Miiusen mg/kg

1000 1000 1000*

*) Tod trat nach 24 Stunden ein, wobei außerdem extensive

Gewebcnecrose an der Einstichstelle auftrat, c.) LD_5(I i. p. in Mäusen 120-148 mg/kg.

Bei Verabreichung an Ratten wiesen 32 mg/kg i.p. von a.) und b.) etwa die gleiche Anti-Uleuswirksamkeit auf wie 60 mg/kg i.p. von α).

Unter Anwendung der als Anti-Ulcusmittel wirksa-

men Mengen wurden alle drei Verbindungen auf ihre Nebenwirkungen als Anti-Diureticum bei Ratten, denen man eine bestimmte Menge Kochsalzlösung verabreicht hatte, getestet unter Erzielung folgender Ergebnisse:

' a.) 32 mg/kg i.p. bewirkten eine Harnvolumenausscheidung von 5,55 ± 1,1 ml;

b.) 32 mg/kg i.p. bewirkten eine Harnvolumenausscheidung von 5,75 ± 0,99 ml und
c.) 60 mg/kg i.p. bewirkten eine Harnvolumenausscheidung von nur 0,46 ± 0,23 ml.

Aus vorstehenden Versuchsergebnissen ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in geringeren Dosen wirksam sind, eine geringere π Toxizität aufweisen und außerdem nicht die unerwünschte anti-diurelische Nebenwirkung wie c.) aufweisen, was klar in der Literatur dokumentiert ist (vgl. R.M. Pinder et al., »Drugs«, Bd. 11, S. 245 [1976]).

Claims

Patentansprüche:

1. N-{p-Benzaniido)-2-pyrrolidon-4-carbonsäuren der allgemeinen Formel

COOH

CONHR

und die basischen Salze dieser Sauren mit pharmakologisch verträglichen Kationen, worin R ein geradkettiger Alkylrest mit 8 bis 16 Kohlenstoffatomen oder der2-Pyridylrest ist

2. N-[N'-(n-Decyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure.

3.N-[N'-(2-Pyridyl)-4'-benzamido]-2-pyrrolidon-4-carbonsäure.

4. Anti-Ulcusmittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 und den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.