DE2248741B2 - 5-Phenoxy-und 5-Thiophenoxy-2(lH)-Pyrimidinone - Google Patents

5-Phenoxy-und 5-Thiophenoxy-2(lH)-Pyrimidinone

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DE2248741B2
DE2248741B2 DE2248741A DE2248741A DE2248741B2 DE 2248741 B2 DE2248741 B2 DE 2248741B2 DE 2248741 A DE2248741 A DE 2248741A DE 2248741 A DE2248741 A DE 2248741A DE 2248741 B2 DE2248741 B2 DE 2248741B2
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Description

R,
S1S
R1-C = CH-N-R7
CH R,
(II)
in der R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen und R6 und R7 jeweils einen Alkylrest mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, erhitzt, das Pyrimidinon durch Ansäuern gewinnt und gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen.
40
45
Die Erfindung betrifft 5-Phenoxy- und 5-Thiophenoxy-2(l H)-pyrimidinone der allgemeinen Formel I
(I)
55
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, Rj ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Methylrest und R3 ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder einen Trifluormelhylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
Die erfindungsgemäßen Pyrimidinone können als Bronchodilaloren und als Antimagensekretionsmittel verwendet werden.
Bronchodilatoren werden zum Beseitigen oder Vermindern allgemeiner peripherer Luftwegverstopfungen, die bei Bronchialasthma und chronischen nichtspezi fischen, den Luftweg verstopfenden Erkrankungen auf treten, verwendet. Die zur Zeit verwendeten zwe Haupttypen derartiger Arzneimittel sind sympatho mimetische Verbindungen und Adenosin-3',5'-mono phosphatfzyklisches AMP)-phosphodiesterase( PDE) Inhibitoren. Die ersteren Verbindungen sind zwai durch extrem hohe Wirksamkeit gekennzeichnet, je doch fehlt ihnen die Spezifitat für das Pulmonalgewebe und außerdem ergeben sie Herzgefäß-Nobenwirkun gen, die ihre Verwendung einschränken Nach neuerer Berichten kann angenommen werden, daß es bei zi starker Verwendung handelsüblicher sympathomime tischer Bronchodilatoren zu einer erhöhten Sterblich keit des Patienten kommt (Speizer, Brit. Med J. 1 :339, 1968). Zu der zweiten Sorte, den zyklischer AMP-PDE-Inhibitoren. gehören typischerweise Theo phillin und eine Anzahl von dessen Deriva'. ^.
Die ernndunasgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von anderen sympathomimetischen Verbindungen hauptsächlich in zwei Richtungen: (1) Sie sind eher zyklische GMP-Inhibitoren (Guanosin-3',5'-monophosphat) als zyklische AMP-Phosphodiesterase-Inhibitoren; (2) sie sind in bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen beträchtlich wirksamer und leistungsfähiger.
Die neuen ertindungsgemäßen Pyrimidinone sind weiterhin befähigt, die Magensäuresekretion zu hemmen. Sie sind daher bei der Behandlung von peptischem Magengeschwür und anderen durch Magenübersäucrung verschlimmerten Erkrankungen verwendbar
Bevorzugt werden von diesen Verbindungen 5 - (p - Chlorphenoxy) - 2 - (1 H)pyrimidinon und 5-(p-Bromphenoxy)-2-( 1 HJpyrimidinon.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrimidinone werden als Ausgangsmaterialien handelsübliche Verbindungen, wie Phenol oder substituierte Phenole (beispielsweise p-Chlorphenol) und Dichloracetaldehyddiäthylacetal. verwendet. Das Phenol wird zunächst zur Herstellung des Kaliumphenolats mit Kaliumhydroxid umgesetzt. Weiterhin wird das Phenolat mit dem obengenannten Acetal zur Herstellung eines Phenoxyacetaldehyddiäthylacetals. wie p-Chlorphenoxyacetaldehyddiäthylacetal. kondensiert. Das Acetal wird beispielsweise durch Älherextraktion und Waschen mit Natriumhydroxid gereinigt und dann getrocknet.
Das getrocknete Produkt wird langsam zu einer Verbindung gegeben, die durch Umsetzen von N.N-Dimethylformamid (DMF) mit Phosphoroxychlorid bei mäßigem Erwärmen erhalten wurde. Die Reaktionskomponenten werden auf einem Dampfbad über Nacht oder mehrere Stunden erhitzt. Das Produkt, ein 2-Phenoxy-3-dimethylaminoacrolein. wird durch übliche Verfahren, wie Kristallisation in einem Lösungsmittel, wie Äthylalkohol oder Aceton, gereinigt.
Das auf diesem Wege hergestellte Acrolein wird zu einer Verbindung gegeben, die durch Umsetzen von Äthanol. Natriumplätzchen und Harnstoff hergestellt wurde, und die Gesamlmischung 24 bis 48 Stunden auf Rückflußiemperatui" erhitzt. Das erwünschte Produkt, ein 5-Phenoxy-2-(l H)pyrimidinon, wie 5-(p-ChIorphenoxy)-2-(l H)pyrimidinon. wird erhalten, wenn man die Mischung ansäuert und in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure-Benzol, kristallisiert.
Selbstverständlich kann der Phcnylrest auch andere Substituenlen als einen p-Chlorsubstitucnten tragen.
Beispielsweise können in der p-Stellung Brom-. Fluor-. Jod- oder Methylreste stehen und in der o- oder m-Stellung Chlor- oder Trifluormethylreste stehen.
Ebenfalls kann der Pyrimidinonring crfindunusaemüß in 1-Stellung durch einen Methylrest substituiert sein. Verbindungen dieses Typs werden durch Umsetzen eines Alkali- oder Erdalkalisalzes des Pyrimidinons mit erwärmtem Melhyljodid und Kristallisation des Reaktionsproduktes in einem Lösunasmiltel. wie Äthylalkohol, hergestellt. "
Weiterhin können erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen durch Austausch des Brücken-Sauerstoffatoms zwischen den beiden Ringstrukturen neuen ein Schwefelatom hergestellt werden. Verbindungen dieses Typs werden durch Kondensieren eines Thiophenols und 2-Chlor-3-diinethylamineacrolein zu l-ThiophenoxyO-dimethylaminoacrolein hergestellt. Das Reaktionsprodukt wird durch Kristallisation in einem üblichen Lösungsmiltel. wie .Sthylacetat oder Äthylalkohol, gereinigt.
Das auf diesem Wege hergestellte Acrolein wird zu einer Verbindung gegeben, die durch Lmsetzen \on Äthanol. Natriumplät/chen und Harnstoff hergestellt wurde, und die Gesamlmischung 12 bis 24 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das erwünschte Produkt. ein 5-Thiophenoxy-2(l H)pyrimidinon. wie 5-ip-Chlorthiophenoxy)-2(1 H)pyrimidinon. wird erhalten, wenn man die Mischung ansäuert und in einem Lösungsmittel, wie Äthylalkohol oder Äihylaceiat. kristallisiert.
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssal/e der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung von Säuren, die nichttoxische Additionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Anionen bilden, hergestellt werden. Beispielsweise eignen sich die Hydrochloride. Hydrobromide. Hydrojodide. Sulfate oder Bisulfate. Phosphate oder sauren Phosphate. Acetate. Maleinate. Fumarate. Oxalate. Lactate. rartrau·. Citrate. Gluconate. Saccharate und p-ToIuolsulfonatsalze.
Additionssalze, die mit Polycarbonsäuren, beispielsweise Citronensäure. Weinsäure, Maleinsäure. Fumarsäure und Oxalsäure gebildet werden, sind besonders bevorzugte Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen. Sie sind deshalb zweckmäßig, weil sie sich in den üblichen Lösungsmitteln lösen.
Zur Bestimmung der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Pyrimidinone als Mittel, die eine Bronchialerweiterung hervorrufen, wurde das bekannte muskelentspannende und Bronchien erweiternde Theophyllin als Standardmittel für Vergleichszwecke verwendet. Die beiden Mittel wurden in Wasser gelöst oder in einem geeigneten Medium suspendiert und bei Bewußtsein befindlichen Meerschweinchen durch einen Magenschlauch oral verabreicht. Eine Stunde nach Verabreichung des Mittels wurde jedes Tier einem Aerosol von Hislaminhydrochlorid ausgesetzt. Am Ende einer Minute wurde der Atmungszustand ermittelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in diesem Meerschweinchentest eine Aktivität, die der des allgemein bekannten Theophylline vergleichbar und sogar beträchtlich größer ist. Es kann daher angenommen werden, daß die Mittel auch bei Menschen wirksam sind.
Die erfindungsgcmäßen Verbindungen werden vorzugsweise in der Form von Tabletten oder Kapseln unter Verwendung geeigneter Excipienten oder, sofern gewünscht, als wäßrige Suspensionen unter Verwendung geeigneter Verdünnangs- und Emulgjer- oder Suspendiermittel oral verabreicht. Ebenfalls sind andere Dosierungsformen für parenteral oder Inhalationstherapie geeignet.
Die Dosierung verändert sich natürlich mit dem Aiter und dem Zustand des Patienten und wird zweckmäßig vom Arzt festgelegt. Im allgemeinen ist eine Dosierung im Bereich von etwa 0,20 bis 7 mg Mittel je Kilogramm Körpergewicht, dreimal täglich gegeben, typisch, jedoch können auch höhere oder geringere Dosierungen in einzelnen Fällen bevorzugt werden.
Zum Bestimmen der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Pyrimidinone als Antimagensekretionsmittel wurde die allgemein bekannte Shay-Ratten-Präparation verwendet. Die Ergebnisse dieses Tests werden als Mittelwert oder Säureproduktion (',iEqH+/100g/ 4Std.)±eine Standardabweichung angegeben und die Differenz zwischen den behandelten und den Kontrollgruppen unter Verwendung des nichtpaarigen t-Tests analysiert.
Bei der Shay-Ratten- Präparation verhindern Atropin und andere allgemein bekannte anticholinergische Mittel vollständig die Säureproduktion. Es kann daher angenommen werden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei Menschen wirksam sind.
Wenn die erfindungsgemäßen Mittel als Antimagensekretionsmittel verwendet werden, können sie allein verabreicht werden. Im allgemeinen werden sie jedoch in Mischung mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, der entsprechend der beabsichtigten Verabreichungsweise und der üblichen pharmazeutischen Verfahrensweise ausgewählt wird. Beispielsweise können sie oral in der Form von Tabletten, die Excipienten, wie Stärke und Lactose enthalten, oder in Kapseln, entweder allein oder in Mischung mit Excipienten, oder in der Form von Elixieren oder Suspensionen, die Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten, verabreicht werden. Ebenfalls können sie parenteral, beispielsweise intramuskulär oder subcutan injiziert werden. Bei parenteraler Verabreichung werden sie zweckmäßig in der Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, beispielsweise genügend Salze oder Glucose, die eine isotonische Lösung ergeben, enthalten können.
Die Dos;"rungsmenge kann bei Erwachsenen im breiten urreu . von 10 bis 1000 mg/Tag liegen, wobei ein Bereit' ·\- . 25 bis 250mg Tag besonders bevorzugt v-'..Α ; -m Falle wird der Arzt die tatsächliche Dosieiu. .. ..^nmen, die für den einzelnen Patienten am geeigneten ist. Die Dosierung wird sich mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten verändern. Die obengenannten Dosierungen sind beispielhaft für den Durchschnittspatienten. Selbstverständlich können in Einzelfällen höhere oder geringere Dosierungen vorteilhaft sein. Diese liegen natürlich auch im Bereich der Erfindung.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen Herstellung und Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Stufe A
In einen 3-1-3-Halskolben, der mit einem Drucktropftrichler. einem O-Kopf-Rührer und einem Kühler mil Lösungsmittelabnahme ausgestattet war, wurden
112,2g (2,0MoI) KOH-Plätzchen gegeben. Der trokkene Kolben wurde erhitzt und zu den erhitzten, gerührten KOH-Plätzchen 2i7,0 g(2.0 Mol)gcschrroteenes p-Chlorphenol (SJimp. 43 bis 45 C) gegeben. Der Kolben wurde bei einer solchen Temperatur gehalten, daß der Inhalt eine Temperatur von 90 bis 100 C besaß, so daß das Phenolaianion nicht auskristallisierte und eine klare M ischung von geschmolzenem p-Chlorphenolat und Wasser entstand.
Zu der gerührten Mischung wurden mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur der Mischung bei 90 bis 1000C verblieb. 600 g Chloracetaldehyddiäthylacetal (Sdp.: 152 bis 156 C) gegeben. Die Mischung (zwei Phasen) wurde schnell gerührt und erhitzt, wobei ein Azeotrop aus dem Acetal und Wasser durch die Ableitung des Kühlers entfernt wurde. Es wurde weiter destilliert, br der destillierende Dampf eine Temperatur von 140 bis 150 C aufwies. Bei Kühlung trennte sich das Azeotrop in eine wäßrige und eine Acetal-Schicht. Das Acetal kann dem Reaktionsgemisch wieder zugefügt werden. Die Mischung wurde 6 Stunden (oder über Nacht) kräftig gerührt und erhitzt, wobei sich festes Kaliumchlorid abschied.
Die rohe gekühlte Mischung wurde mit 600 cm3 Wasser behandelt. Das Zweiphasensystem wurde mit
4 χ 200 cm3 Äther extrahiert und der Extrakt mit 100 cm3 2n-Natriumhydroxid zum Entfernen von nichtumgesetztem Phenol gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde der Äther mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Das rohe gelbe oder orange öl wurde wie folgt destilliert:
Fraktion Nr. 2:
158 bis 163 C 20 mm Hg. 10.6 g.
Fraktion Nr. 3:
163 bis 165 C/20 mm Hg. 33.5 g.
Fraktion Nr. 4:
165 C 20 mm Hg. 234.7 g.
Die Reinheit des Destillats kann durch Gaschromatographic an 10% SE-30 bei 160 C crmiltell werden.
Fraktion Nr. 4: >99% rein.
Fraktion Nr. 3: >95% rein.
Fraktionen Nr. 3 und 4 können für die nächste Stufe verwendet werden.
Ausbeute: 2^8,2 gftheor. 530 g) = 53% an p-Chlorphenoxyacetaldehyddiäthylacetal.
Stufe B
Zu 255 cm3 (3,3 Mol) trockenem destilliertem Dimethylformamid in einem flammengetiockneten 3-1-3-Halskolben, der mit einem O-Kopf-Rührer, einem Drucktropftrichter, einem Kühler und einem Trockenrohr ausgestattet war, wurden bei 0°C 246.9cm3 (2,7MoI) POCl3 innerhalb von 30 bis 45 Minuten gegeben. Nach Vervollständigung der 2'ugabe wurde das Eisbad entfernt und nach Erwärmen auf 25' C eine Stunde weitergerührt. Wenn alle Teile der Vorrichtung vollständig trocken sind, bildet sich ein weißer kristalliner Komplex — anderenfalls wird die Lösung viskos orange. Dann wurden 220,2 g p-Chlorphcnoxyacetaldehyddiäthylacetal (0,9 Mol) innerhalb von 3 bis
5 Minuten schnell zugefügt und die Lösung bei Raumtemperatur 10 Minuten gerührt. Anschließend wurde die Lösung sehr vorsichtig auf einem Dampfbad erhitzt Die Farbe änderte sich zu einem hellen Grau, und es begann eine Gasentwicklung. Das Erwärmen wurde beendet, und in einigen Minuten begann eine heftige Entwicklung von HCl-Gas. Außerdem wurde die Lösung schwarz. Nach wenigen Minuten nahm die Entwicklung von HCl-Gas wieder stark ab. Das Trocknungsrohr am Kühler wurde ersetzt. Anschließend wurde die Mischung auf einem Dampfbad 5 bis 6 Stunden erhitzt.
Das gekühlte viskose schwarze öl wurde langsam auf zerkleinertes Eis gegossen, wobei sich beträchtliche Wärme entwickelte. Nach vollständiger Zugabe zu dem Eis wurde die Aufschlämmung von Eis und schwarzein, öl gut gerührt, mit gesättigter K2CO3-Lösung neutralisiert und auf pH 10 gebracht. Die schwarze ölige Lösung mil einem pH 10 wurde 2 Stunden mit einer Lösung von 95% Benzol und 5% Äthanol auf einem Dampfbad erhitzt.
Die obere schwarze organische Schicht wurde abgetrennt und ohne Trocknung mit Hilfe eines Roialionsverdampfers konzentriert. Mit fortschreitendem Verdampfen bildete sich konstant ein brauner kristalliner Feststoff. Die Badtemperatur wurde auf 90 C gesteigert und durch fortgesetztes Auspumpen Wasser und restliches DMF vollständig entfernt. Der rohe braune Feststoff wurde in Chloroform aufgelöst und zum Entfernen restlicher anorganischer Salze filtriert. Das Chloroforni wurde verdampft und durch 48 Stunden fortgesetztes Hochvakuumpumpen bei Dampfbadtemperatur ein Material erhalten, das bei der magnetischen Kernresonanzspektroskopie keinerlei Verunreinigungsspitzen zeigte. Die Ausbeute an braunem körnigfesten 2-(p-Chlorphenoxy)-3-dimethylaminoacrolein betrug !91.4g (theor. 203g). Dies entspricht einer Ausbeute von 95%.
Stufe C
In einen 2-1-3-Halskolben, der mit einem O-Kopf-Rührer. einem Kühler und einem Trocknungsrohr ausgestattet war. wurden 500 cm3 absol. Äthanol eingetragen. Langsam wurden 23,Og (1 Mol) Natnumplätzchen zugefügt und nach Vervollständigung der Reaktion 60.0 g (1 Mol) Harnstoff schnell durch einen Pulvertrichter zugesetzt. Nach 10 Minuten andauerndem Rühren wurden 112.75 g 2-(p-Chlorphenoxy)-3-dimethylaminoacrolein eingetragen und die gerührte Lösung 24 bis 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wurde die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abgekühlt und in 600 cm3 einer Mischung aus Eis und Wasser gegossen. Hierbei entstand eine klare braune Lösung. Beim Zufügen von Eisessig bis zum pH 5 bildete sich ein flockiger brauner Niederschlag, der mit einem Büchner-Trichter gesammelt wurde und 114 g eines noch feuchten Feststoffs ergab. Das Kernresonanzspektrum des Rohmaterials war mit einer analytisch reinen Probe identisch. Das beste Lösungsmittel zum Kristallisieren war eine Mischung aus 50% Essigsäure und 50% Benzol. Durch Kristallisieren in diesem Lösungsmittel wurden 53,9 g eines hellbraunen pulverförmigen Feststoffs,d. h. 5-(p-Chlorphenoxy)-2-(l H)pyrimidinon mit dem Schmp. 220 bis 221"C, erhalten.
35 Analyse:
Berechnet ... C 53,95. H 3,17, N 12,58, Cl 15,93; gefunden .... C 53,85. H 3,40, N 12,39.
Beispiel 2
Die Bronchodilatorwirkung wurde an bei Bewußtsein befindlichen weiblichen »Reed-Willet«-Meerschweinchen mit einem Gewicht von 200 bis 260 g ermittelt, die mit Histamin gereizt wurden. Nach einem vorbestimmten Zeitraum im Anschluß an das orale Verabreichen der zu prüfenden Verbindung oder der Kontroll-Salzlösung wurde eine 0,2%ige wäßrige Lösung von Histamindihydrochlorid in ein handelsübliches Vernebelungsgerät gefüllt und 1 Minute unter einem Luftdruck von 0,42 kg/cm2 in einen geschlossenen Kunststoffbehälter (20 χ 20 χ 30 cm) gesprüht. Unmittelbar danach wurde ein Meerschweinchen in den Behälter gesetzt und sein Atmungszustand nach dem folgenden System bewertet:
0 = Normales Atmen.
1 = Etwas tieferes Atmen.
2 = Angestrengtes Almen.
3 = Sehr angestrengtes Atmen.
4 = Bewußtlos.
Die Summe der Bewertungen für die behandelte Gruppe wurde mit der Kontrollsumme verglichen und ein »%-Schutz« errechnet. In jeder Gruppe wurden acht Tiere verwendet und alle Versuche dreifach ausgeführt.
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt und ihre bronchodilatorische Wirkung bestimmt.
-N
R
>=O
Verbindung R R, R2 R., Schmp.. C %-Schutz LD5O (mg/kg)
Theophyllin — — — — — 30 >100 <300
1 H O Br H 211,5—212,5 90
2 CH3 O Cl H 173—174 55
3 H O Cl O-Cl 210—211 47 >1000
4 H O H m-Cl 177,5-178 22
5 H O H IH-CF3 191—192 26
6 H O H H 180-181 28 >800
7 H S Cl H 218—220 63 -1000
8 H O F H 220—221 66 >1000
9 H O CH3 H 186,2—187,2 58 >800
10 H O Cl H 218—220 92 1250
11 H S H H 213—215 23 >1000
12 H S CH3 H 222—224 48 >1000
Beispiel 3
Die in der folgenden Tabelle genannten Verbindungen wurden nach dem im Beispiel 1 angegebenen Verfahren hergestellt und ihre Fähigkeit, die Magensäuresekretion zu hemmen, wie folgt geprüft.
Nach 48stündigem Fasten (während dieser Zeit wurden zwei Zuckerwürfel und eine nicht beschränkte Wassermenge zugelassen) wurden einzeln eingesperrte weibliche Ratten (100 bis 400 g) mit Äther betäubt. Das Abdomen wurde rasiert und durch einen Mittellinieneinschnitt der Gastroduodenal-Bereich aufgesucht. Der Pylorus wurde unterbunden, der Einschnitt verschlossen, das Mittel verabreicht, das Tier in den Käfig zurückgesetzt und von der Betäubung erholen gelassen.
Vier Stunden später wurde das Tier durch Halsumdrehen getötet, das Abdomen wieder geöffnet, der Magen entfernt und sein Inhalt in ein Becherglas gespült. Das Volumen des Magensaftes wurde nach Zentrifugieren gemessen, übermäßig verschmutzte (mehr als 0,5 cnr Feststoffe) oder blutige Proben wurden verworfen. Der Säuregehalt dej Magensaftes wurde durch Titrieren mit 0,1 n-NaOH unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator bestimmt.
Die Gesamtsäureproduktion wurde berechnet und als Mikroäquivalent Wasserstoffionen/100 g Körpergewicht/4 Stunden angegeben.
Die Ratten wurden wahllos in Gruppen von jeweils 6 bis 10 aufgeteilt, die zu prüfenden Mittel unmittelbar im Anschluß an die Pylorusuntcrbindung entweder intravenös (Schwanzvene), subcutan oder intraduodenal verabreicht. Bei jedem Verasch wurde eine entsprechende Kontrollgruppe mituntersucht; diese Tiere erhielten nur den Trägerstoff auf dem gleichen Wege und in der gleichen Menge wie die behandelten Tiere.
Die Ergebnisse werden als Durchschnittswerte der Säureproduktion (μΑς H+/100 g/4 Std.) ± eine Standardabweichung erhalten. Die Unterschiede zwischen den Durchschnittswerten der Kontroll- und behandelten Gruppen werden in der folgenden Tabelle als »prozentuale Hemmung« wiedergegeben.
R,
409546/374
Verbindung R.
1 O
2 O
3 O
4 O
5 O
6 O
7 O
8 S
♦) Dosis 12,5 mg/kg.
Κ., Schmp., "C %-Hemmung
50 mg/kg-Dosis
Cl H 220—221 -38
Cl o-Cl 210—211 -31
H m-Cl 177,5—178 -58
H o-Cl 112—112,8 -33
CH3 H 186,2—187,2 -48
H ITi-CF3 191—192 -17*)
H H 180—181 -69
Cl H 218—220 -43*)

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 5 - Phenoxy- und 5 - Thiophenoxy -2(1H)-pyriraidinone der allgemeinen Formel I
(D
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder einen Methylrest und R3 ein Wasserstoffatom, e>n Chloratom oder einen Trifluormethylrest bedeutet, und deren pharmazeutisch geeignete Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Reaktionsprodukt aus Äthanol. Natrium und Harnstoff mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
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