DE2344611A1 - 5-(substituierte phenoxy)-4-aminound -substituierte aminopyrimidine - Google Patents
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Description
ALFREO HOEPPEHFR :
DR. JUR. DIPL-CMC-M. H.-J. WOLFF
dr. JUR. HÄ?o CiJR. BtfL . . . r3. Sep.1973
Unsere Nr."18 879 ■ Pr/br
Pfizer Inc.
New York, N.Y., V.St.A.
New York, N.Y., V.St.A.
5-(substituierte Phenoxy)-4-amino- und -substituierte
aminopyrimidine.
Die Erfindung betrifft 5~(substituierte Phenoxy)-4-amino-
und -substituierte aminopyrimidine und deren Verwendung als Antiulcusmittel.
Chronische gastrische und duodenale UTceia, die allgemein
als peptische Ulcera bekannt sind, sind allgemeine Leiden, für die eine Vielzahl von Behandlungen entwickelt wurde.
Die Behandlung hängt von der Schwere des Ulcus ab und kann von Diät-und Arzneimittelbehandlung bis zur Operation
reichen. Die Verabreichung von Atropin und anderen anticholinergen Mitteln, um gastriche Hyperacidität zu bekämpfen,
ist eine allgemeine Behandlung für peptische Ulcera. Die
Behandlung mit solchen Mitteln verursacht jedoch unerwünschte Nebenwirkungen, wie Tachyc'ardie, Mydriasis, trockene
Haut und trockener Mund und Diarrhöe.
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Es ist deshalb eine wirksame Behandlung von pept.ischen
Ulcera erstrebenswert, bei der eine gastrische antisekretorische Wirkung nicht durch einen anticholinergen
Mechanismus erzielt wird, um so die unerwünschten Seitenwirkungen von anticholinergen Mitteln zu vermeiden.
Es wurde nun gefunden, daß 5~(substituierte Phenoxy)-
4-amino- und -substituierte aminopyrimidine der Formel
X
HR1R2
worin X und Y jeweils ein Viasserstoff-, Chlor-, Brom-.
oder Fluoratom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
den Trifluormethylrest oder einen Alkoxyrest mit
1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil und R und R jeweils ein
Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten, v/irksame Inhibitoren von Hagensäuresekretion
und wirksame Antiulcusmittel sind,-
Die Erfindung umfaßt außerdem die pharnaz eutisch verträglichen Säureadditionssalze, wie beispielsweise die Hydrochloride,
Hydrobromide, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Acetat, Propionat, Butyrat, Citrat, Gluconat, Malat, Tartrat,
Benzoat, Succinat, Maleat und Pumarat.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch mit den
substituierten Pyrimidinen verwandt, die in J. Org. Chem.
25, 438 (1970), J. Org. Chem. 2£, 2770 (196I), J. Am. Chem.
Soc. 72, 3753 (195D und Chemical Abstracts j4£, 7606b
beschrieben sind.
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Repräsnentkfci'-v... für die erfindüngsgemäßen Verbindungen ist .
die Herstellung von -^-Ainino-U-phenoxypyrimidxnhy^drochlorid,.
νΐχβϊ -^sdnr 'iiaöh'folgenden Synthese schema beschrieben wird..:,
L 0 9 8 1 1 / 1 1 7 2 ■:
Weg A
3 4 A 6
OH
GlGH2C 5Ξ IJ
HCl
.HCl
HG(NHCHO)1 N HCOMp pTS
OH
Weg B
OH
NaH
NaOC2H11
4H9N-C-MH
Il
0-cr
>CH-ONa
Ra-Ni
OH",
OH",
MO
Ji POCl3
9~W
9~W
OH
Cl
NH
OWO
HGl
NH2-HCl
NH,
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Methode B ist der bevorzugte synthetische Weg mit eineretwas größeren Gesamtausbeute als Methode A.
Phenoxyäthylacetat wird durch das von J. Munch-Peterson, Acta Chem. Scand. 5-, 519 (I951) ,beschriebene Verfahren
hergestellt.
Das Natriumsalz von Äthyl-a-phenoxy-ß-hydroxyacrylat wird
durch ein Verfahren hergestellt, wie es von T.B. Johnson und H.H. Guest, Am. Chem. J. _42, 271 (1909), beschrieben
wird. Auf ähnliche Weise ist die Synthese von 2-Thio-4-hydroxy-5-phenoxypyrimidin
diejenige wie sie von T.J. Johnson und H.H. Guest, Am. Chem. J. _{Ι2_, 286 (1909), beschrieben
wird.
Die Herstellung von *l-Hydroxy-5-phenoxypyrimidin wird durch
Zugabe von nassem Raney-Nickel zu einer alkalischen Lösung von 2-Thio-4-hydroxy-5~phenoxypyrimidin und zweistündigem
Erhitzen unter Rückfluß bewirkt. Das Produkt wird dadurch erhalten, daß man den Feststoff, der beim Ansäuern der
filtrierten Lösung ausfällt, sammelt. Die Hydroxyverbindung wird in die Chlorverbindung überführt, indem man sie
bei etwa 70°C mit Phosphoroxychlorid erhitzt, Ammoniumhydroxid bis zu einem pH von etwa 8 zusetzt und mehrere
Male mit Chloroform extrahiert. Man erhält ein farbloses öl beim Destillierenjunter Vakuum.
4-Chlor-5-phenoxypyrimidin wird in absolutem mit Ammoniak
und zugesetztem Ammoniumchlorid gesättigten Äthanol gelöst und in einer nichtrostenden Stahl-Druckbombe bei etwa l60°C
etwa 6 Stunden lang erhitzt. Das Äthanol wird unter Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in Äther aufgenommen. Die
Einengung des Ätherextrakts ergibt 4-Amino-5-phenoxypyrimidin
als gelben Feststoff, der in heißem Äthylacetat aufgenommen wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und
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gekühlt wird, wobei sich weiße Kristalle bilden.
Die erfindungsgemäßen phenoxysubstituierten Verbindungen werden auf analoge Weise hergestellt, wobei die entsprechend
substituierten Phenole als Ausgangsstoffe verwendet werden. Die Substituierung am Pyrimidinteil kann durch Behandlung
der 4-Chlorverbindung mit einem entsprechenden Amin erzielt
werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wirksame Antiulcusmittel,
die intraperitoneal oder oral gegen gastrische Ulcera verabreicht werden können. Diese Produkte beschleunigen
nicht nur die Heilung solcher Ulcera, sondern verhindern außerdem die Bildung von Ulcera und verringern die
Magensäureproduktion bei Tieren. Man kann sie deshalb als geeignet für die Bekämpfung der Bildung von peptischer
Ulcera bezeichnen.
Die erfindungsgemäßen Produkte lassen sich allein oder in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger verabreichen,
der je nach gewähltem Verabreichungsweg und auf der Basis von pharmazeutischer Standardpraxis ausgewählt wird. ,
Beispielsweise lassen sie sich oral in Form von Tabletten verabreichen, die Exzipientien, wie Polyvinylpyrrolidon,
nichtflüchtige feste Polyäthylenglykole (Carbowax und Carbowax 600), Stärke, Milchzucker usw., enthalten oder
in Kapseln allein oder im Gemisch mit den gleichen Exzipientien. Sie lassen sich außerdem oral in Form von
Elixieren oder oralen Suspensionen verabreichen, die Geschmacks- oder Farbstoffe enthalten,oder sie lassen sich
parenteral injizieren, d.h. beispielsweise intramuskulös oder subkutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie
am besten in Form von sterilen Lösungen verwendet, die
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entweder wäßrig sein können, wie Wasser, isotonische Salzlösung, isotonische Dextrose, Ringer's Lösung,oder die
nicht wäßrig sind, wie Fettöle pflanzlichen Ursprungs (Baumwollsamen, Erdnußöl, Mais, Sesam) und andere nichtwäßrige Trägerstoffe, die nicht mit der therapeutischen
Wirkung des Präparates kollidieren und die in den verwendeten Volumen oder Proportionen nicht|toxisch sind
(,Glycerin, Propylen.glykol, ; Sorbit). Außerdem lassen sich
vorteilhafterweise Mittel herstellen, die zur unvorbereiteten Herstellung von Lösungen vor deren Verabreichung geeignet
sind. Derartige Mittel können flüssige Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Propylenglykol, Diäthylcarbonat,
Glycerin oder Sorbit, oder Puffermittel als auch Lokalanästhetika und anorganische Salze enthalten, um wünschenswerte
pharmakologische Eigenschaften zu vermitteln.
Sowohl für die orale als auch für die intraperitoneale Verabreichung
sind Dosierungen zwichen etwa 150 mg bis etx<;a
300 mg pro Tag wirksam. Die Dosen können bei sorgfältiger überxvachung bis zu etwa 2 g pro Tag betragen. Propylenglykol
ist ein geeigneter und zweckmäßiger Träger oder Verdünnungsmittel für die intraperitoneale Anwendung. Für die orale
Anwendung ist Carbowax 6OOO ein bevorzugtes Exzipiens. Für die orale Verabreichung sind Mittel, die von etwa 50
bis etwa 90 Gew.-# Polyvinylpyrrolidon oder Carbowax 6OOO
enthalten, besonders wirksam. Es können z\>ia.v auch höhere
oder niedrigere Mengen des Exzipiens verwendet werden, jedoch scheinen sie keine besonderen Vorteile gegenüber den
genannten Proportionen zu bringen. Zur intraperitonealen Verwendung werden die Polyvinylpyrrolidon-Formulierungen
in Trägern, wie Wasser oder Salzlösungen, suspendiert, die 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 % Tween 80 (Polyoxyäthylenäther
von Fettsäurepartialestern und von Sorbit stammende üexitanhydride) enthalten. Die wasserlöslichen
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erfindungsgemäßen Produkte v/erden zweckmäßigerweise in Wasserlösungen verabreicht.
Die Wirksamkeit des erfindungsgemäßen Produktes als Antiulcusmittel
wird mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Versuchs mit unter Belastung stehenden Ratten bestimmt.
Kältegehemmte, unter Belastung stehende Ratten
Nicht nüchternen weiblichen Ratten (Charles River C-D Stamm) mit einem Gewicht von 70 - 140 g wurde das Medikament oder
der Träger (Konfcrolltiere) intraperitoneal (Salzlösung mit einem Gehalt an 1 % Carboxymethylcellulose und 0,1 %
Tween 80) oder oral (in V/asser) 3 Stunden bevor sie mit Äther schwach anästhetisiert v/orden waren, verabreicht,
und diese Ratten wurden mittels Klebstreifen in Rückenlage auf einzelne Acry!glasplatten befestigt. Nach dem Erwachen
aus der Anästhesie wurden die gehemmten Tiere horizontal in einen Kühlschrank, der auf einer Temperatur zwischen
10 und 12°C gehalten wurde, gesetzt und 3 Stunden später durch zervikale Dislokation getötet. Das Abdomen jeder
Ratte wurde geöffnet, der Pylorus abgeklemmt, der Magen mit Salzwasser durch ein orales Rohr aufgetrieben, die
Speiseröhre abgeklemmt und der Magen entfernt. Die Mägen
wurden etwa 30 Sekunden in eine 0,4$ige Formaldehydlösung
getan, um die äußeren Schichten zu härten und den Versuch zu erleichtern. Jeder Magen wurde dann entlang der großen
Kurvatur aufgeschnitten und der Drüsenteil (Hintermagen) auf Schäden geprüft. Die Anzahl an gastrischen Erosionen,
deren Schwere und die Farbe der Mägen wird registriert. Es wurde der Mann-Whitney-Wilcoxon-Reihensummentest angewandt,
um die mittlere Anzahl von gastrischen Erosionen in der Kontrollgruppe mit der mittleren Anzahl von gastrischen
Erosionen in jeder mit Arzneimittel behandelten Gruppe zu vergleichen, um zu bestimmen, ob sie statistisch
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unterschiedlich sind. (Dixon et al., "Introduction to Statistical Analysis", 3. Aufl., McGraw-Hill Book Company,
New York, Seiten 344 - 347, 1969).
Ihre Wirkung auf die Magensäureproduktion bei Ratten mit abgebundenem Pylorus (i.e. Shay) wurde durch folgende
Methode bestimmt:
Shay-Ratten: 48 Stunden vor einem chirurgischen Eingriff wurden weibliche Ratten (Charles River C-D Stamm, 100 l40
g) einzeln in Käfige gesperrt, und man verabreichte ihnen kein normales Putter mehr. Jedem Tier wurden zwei
Zuckerwürfel und Wasser ad libitum gegeben, um die Entleerung des Magens zu bewirken. Arzneimittel oder Träger
wurden intraperitoneal verabreicht,und 3 Stunden später wurde unter Äther-anästhesie das Abdomen rasiert und entlang
der linea alba geöffnet. Nach Freilegen und Abbinden
des Pylorus wurde der Schnitt geschlossen und das Tier wurde in seinen Käfig zurückgetan, und man ließ es wieder
zu Bewußtsein kommen. Drei Stunden später Xtfurde das Tier
durch zervikale Dislokation getötet, das Abdomen wieder geöffnet, die distale Speiseröhre abgeklemmt und der Magen
entfernt. Der Magen wurde aufgeschnitten und sein Inhalt mit einem Liter entionisiertem Wasser in ein Becherglas
gewaschen. Nach Zentrifugieren würde die Magensäure bestimmt, übermäßig schmutzige (>0,5 ml Feststoffe) oder
blutige Proben wurden verworfen. Der Säuregrad von 1 ml Magensäure wurde durch Titration mit standardisierter
NaOH (0,1 n) Lösung unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator bestimmt und die geBammte Säureproduktion
( ,uÄquivalent H /100 g Körpergewicht/3 Stunden) wurde
berechnet. Um die Werte der Kontrollgruppen und der Testgruppen zu vergleichen, wurde ein unpaariger Test durchgeführt.
(Dixon et al., Technometrics, X, 83-98, 1968).
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23U611 -teil
Herstellung von Phenoxyäthylacetat
Eine Suspension von Ij56 g Natriumäthoxid (2,0 Hol) in
1500 ml absolutem Äthanol wurde mit I88 g (2,0 Mol)
Phenol versetzt,und anschließend wurden tropfenweise 245 g
(2,0 Mol) Äthylchloracetat zugesetzt. Das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei innerhalb
dieses Zeitabschnitts Natriumchlorid aus der Lösung ausfiel. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt
und von den unlöslichen Salzen abfiltriert und im Vakuum zu einem bernsteinfarbigen Öl eingeengt. Der Filterkuchen
wurde mit Äther gewaschen,und der Äther wurde auf einem Dampfbad zu einem Öl eingeengt. Die Öle wurden vereint
und destilliert und ergaben 283 g (78$) eines farblosen Öles; Siedepunkt 100°C/4m/rn, Lit. Siedepunkt
25O°C/760 mm.
Herstellung des Natriumsalzes von Äthyl-a-phenoxy-ßhydroxyacrylat
Eine Suspension von 48 g NaH (57 #ige Ölsuspension I3I
Mol) in 5OO ml wasserfreiem Äther, die auf 8 bis 100C
gekühlt wurden war, wurde tropfenweise mit einer Lösung
von 74 g (1,0 Mol) Äthylformiat, I80 g (1,0 Mol) Phenoxyäthylacetat
und 100 ml wasserfreiem Äther versetzt. Während der Zugabe wurde die Temperatur auf 8 - 100C durch Kühlen
in einem Eisbad gehalten. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen,und
man rührte sie 2,5 Stunden bei Raumtemperatur, wobei eine dicke Aufschlämmung des Produktes aus der Lösung auskristallisierte.
Die Suspension wurde über einem Buchner-
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23U611
Trichter filtriert und gut mit 4:1 Hexan/Äther gewaschen
und ofengetrocknet, wobei man 112 g (L\9%) eines amorphen
weißen Feststoffes erhielt, der sich für die Reaktion in der nächsten Stufe der Synthese eignete.
Herstellung von 2-Thio-4-hydroxy-5~phenoxy-pyrimidin
Eine Suspension von 34,0 g Matriumäthoxid (0,5 Mol) in
600 ml absolutem Äthanol wurde mit 56,0 g (0,25MoI) des
Natriumsalzes von Äthyl-oc-phenoxy-ß-hydroxyacrylat und 38,0
g (0,5 Mol) Thioharnstoff versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Ein Drittel
des Äthanolvolumens wurde abdestilliert und die Lösung wurde langsam einer Eisessiglösung zugesetzt, wobei ein weißer
Peststoff ausfiel, der durch Aäcuumfiltration gesammelt und
ofengetrocknet wurde. Ausbeute 44,0 g (80$), Schmelzpunkt
250 - 253°C, Lit.Schmelzpunkt 253 - 254.
Herstellung von ^-Kydroxy-S-phenoxypyrimidin
In einer Lösung von 22,0 g (0,55 Mol) Natriumhydroxid in 700 ml Wasser wurden 121 g (0,55 Mol) 2-Thio-4-hydroxy-5-phenoxypyrimidin
gelöst. Die gerührte Lösung wurde langsam mit 1 250 g nassem Raney-Nickel mit einer solchen Geschwindigkeit
versetzt, daß der sich dabei bildende Schaum unter Kontrolle blieb. Das Gemisch vrurde gut gerührt und 2 Stunden
lang unter Rückfluß erhitzt. Die Suspension wurde, während sie hoch heiß war, filtriert und der Raney-Nickel-Rückstand
mit 1,5 1 siedendem Wasser gewaschen, wobei man aufpasste,
daß der Katalysator naß blieb. Die vereinigten wäßrigen Lösungen wurden auf 700 ml eingeengt und mit Essigsäure
angesäuert, wobei ein weißer Feststoff ausfiel. Dieser
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wurde durch Filtration gewonnen und ofengetrocknet; Ausbeute
85,5 ε (32,5 %)i Schmelzpunkt 186-188°C.
Analyse: Berechnet: C 63,82, H 4,28, N 1*1,89
Gefunden: C 63,62, H 4,51, N 14,9.
Herstellung von 4-Chlor-5-phenoxy-pyrimidin
500 ml Phosphoroxychlorid wurden mit 85,5 g (0,455 Mol)
4-Hydroxy-5~phenoxy-pyrimidin versetzt und die Suspension auf 70 C in einem ölbad erhitzt. Nach 1 Stunde wurde das
Reaktionsgemisch homogen und nach 1,5 Stunden Gesamtreduktionszeit
wurde die Masse des Phosphoroxychlorids durch Destillation unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand
wurde langsam gut gerührtem Eiswasser zugesetzt,und die
restliche Säure wurde vorsichtig mit einer Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH von 8 neutralisiert und mit 3 x 700 ml
Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte vmrden über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt; Ausbeute 85,7 g (90 %) eines schwarzen
Öles. Ein farbloses Öl konnte durch Dampfdestillation dieses Stoffes bei 130°C (0,1 mm) erhalten werden.
Analyse: Berechnet: C 58,12, H 3,42, N 13,56,Cl 17,16
Gefunden: C 57,82, H 3,54, N 13,71, Cl 17,25.
Herstellung von 4-Amino-5-phenoxypyrimidin
Eine Lösung von 125 ml absolutem Äthanol, gesättigt mit Ammoniak, wurde mit 2,0 g Ammoniumchlorid und 25,7 g (0,124
Mol) 4-Chlor-5-phenoxypyrimidin versetzt^ und das Gemisch wurde in einer 250 ml Druckbombe aus nichtrostendem Stahl
6 Stunden lang bei l60°C erhitzt. Die Bombe wurde abgekühlt und der Inhalt in einen 1000 ml-Kolben gegossen. Die Bombe
wurde mit 4 χ 100 ml siedendem Äthanol ausgespült und die
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vereinigten Äthanollösungen wurden zu einem öligen Gemisch auf einem Umlaufverdampfer abgestrippt. Die Rückstände
vmrden mit 4 χ 150 ml Äther extrahiert und die Ätherlösung
auf einem Dampfbad eingeengt bis ein Feststoff auszufallen begann. Beim Abkühlen erhielt man einen gelben Feststoff,
der durch Vakuumfiltration gewonnen wurde. Der Feststoff wurde in heißem Äthylacetat 'aufgenommen und mit Aktivkohle
behandelt, filtriert und auf dem Dampfbad eingeengt. Nach vorsichtiger Zugabe von Hexan und Abkühlen erhielt man
15,3 g (66 %) weiße Kristalle; Schmelzpunkt 118 - 1200C;
Analyse: Berechnet: C 64,16, H 4,85, N 22,45 Gefunden: C 64,21, H 5,02, N 22,61.
Herstellung von 4-Amino-5-phenoxy-pyrimidinhydrochlorid
Eine Lösung von 15,3 g (0,082 Mol) 4-Amino-5"~phenoxypyrimidin
in 100 ml 5$igem Methanol in Äthylacetat wurde
langsam mit einer Äthylacetatlösung, die mit HCl-Gas gesättigt war, versetzt. Die klare Lösung xtfurde auf einem
Dampfbad erhitzt, um das Methanol zu entfernen, bis die Lösung schwach wolkig wurde. Nach Abkühlen erhielt man
10,2 g (55 %) eines weißen kristallinen Feststoffs; Schmelzpunkt 220 - 221°C;
Analyse: C 53,70, H 4,51, N. 18,78
Gefunden: C 53,77i H 4,57, N 18,48. ·
Die Titration in 50 % Äthanol/50 % V/asser ergab pK = 4,1,
Die IR-Spektren zeigten, daß das Hydrochlorid am Ring
protoniert ist. Die Verbindung ist bei "7 20 mg/ml in
Wasser löslich.
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-ISi-
Man verfuhr nach Beispiel 1, um die nachstehenden 5~(substituierten
Phenoxy)-4-ainino- und -substituierten aminopyrimidine
zu erhalten, und verwendete die entsprechenden Phenole und Amine.
NR1R
1*2 i
R.
Wasserstoff Wasserstoff 3-Chlor Wasserstoff 3-Brom.
Wasserstoff Wasserstoff 3-Chlor 3-Brom
Wasserstoff 3-Äthyl Viasserstoff
3-Methyl 3-Methyl 3-Brom
3-Isopropyl 3-Methoxy 3-Trifluormethyl
3-Äthoxy
Wasserstoff
2-Chlor
Wasserstoff
2-Brom
Wasserstoff
4-Brom
4-Fluor
ij-Chlor
5-Brom
2-Methyl
Wasserstoff
4-Hexyl
2-Methyl
4-Chlor
5-Propyl(n)
6-Fluor
VJasserstoff
Wasserstoff
4-Methyl Methyl
n-Butyl
n-Hexyl
V/asserstoff Äthyl
Methyl
n-Amyl
Isopropyl
VJasserstoff V/asserstoff Methyl
Äthyl
n-Propyl
Wasserstoff
n-Butyl
n-Hexyl
V/asserstoff Äthyl
Methyl
n-Amyl
Isopropyl
VJasserstoff V/asserstoff Methyl
Äthyl
n-Propyl
Wasserstoff
Methyl
Viasserstoff Wasserstoff
Viasserstoff Wasserstoff
Äthyl
Was-serstoff
Was-serstoff
Äthyl n-Propyl
Methyl V/asserstoff
Äthyl
Methyl
n-Amyl Isopropyl V/asserstoff V/asserstoff
Methyl
Äthyl
n-Propyl Wasserstoff
Äthyl Wasserstoff
Methyl Wasserstoff
V/asserstoff
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ιϊ
Tabelle I
Antiulcus-Wirkung beim Versuch mit unter
Belastung stehenden Ratten.
Y | NHj, | Z | Weg"1" | Dosis | Siuale | Reduktion des | |
X | H | NH- | -HCl | p.o. | mg/kg | Grades gung |
der Schädi- |
H | H | N(C | CH | i.p. | 100 | 50 | |
H | H | NH | i.p. | 100 | 80 | ||
II | H | -KCl | p.o. | 100 | 60 | ||
II | 10 | 35 | |||||
Tabelle II
Y | Z | Antikekretorisehe | Dosis mg/kg |
Aktivität | |
X | H ~ | NH2-HCl | Weg* | 25 | $uale Hemmung der Saures ekretion |
H | H | NH2 | i.v. | 25 | 70 |
Cl | 2-Cl | NH2 | i.v. | 25 | 59 |
H | H | NH2 | i.v. | 12,5 | 11 |
F | 3H | NH2 | i.v. | 12,5 | 29 |
CH | H | NH-CH3 | i.v. | 25 | 34 |
H | H | N(CH3)2 | i.v. | 25 | 80 |
II | i.v. | 60 | |||
p.o. - oral
i.p. - intraperitoneal i.v. - intravenös
40981 1/1172
Claims (8)
- Patentansprüche:ι U, S-(substituierte Phenoxy)-4-aminopyrimidine der allgemeinen FormelNR1R2worin X und Y jevreils ein Wasserstoff-, Chlor-, Bromoder Fluoratom, einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, <ien Trifluormethyl- oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil und R. und R jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
- 2. Jl-Amino-S-phenoxypyrimidin.
- 3.
- 4-Methylamino-5-~phenoxypyrimidin.H. Jj-Amino-5- (m-chlorphenoxy)-pyrimidin.
- 5· 4-Amino-5"(m-fluorphenoxy)-pyrimidin.
- 6. A-Dimethylamino-S-phenoxypyrimidin.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel40981 1/1172mit einem Arain der FormelN-H.,worin R^. und R„ vorstehende Bedeutung haben umsetzt, .und gegebenenfalls in pharmazeutisch verträgliche Salzeüberführt. ■ ■ - .
- 8. Antiulcus-Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoff.Für:Pfizer Inc.New York, N.Y., V.St.A.(Dr.H.^hV. Beil) Rechtsanwalt409811/1172
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