FI59796B - Foerfarande foer framstaellning av antiulceroesa 5-fenoxi-4-aminopyrimidiner - Google Patents

Description

-1 Γοΐ «« KUULUTUSjULKAISU ,. Λ Λ [Β] <11> UTLÄGGNI NGSSKRIFT 5 9796 1 C PatonUi ay :n.*;c tty 1C 10 1'θΓ _) Patent raeddelat v (51) Kv.ik?/int.a. c 07 D 239Λ7 3UOMI — FINLAND (21) P*t«nttlh*k*mu» — Pmnansttkning 2796/73 (22) Htk*ml*pllvi — Antdknlngtdag 07 «09· 73 (23) AlkupUvi — Glltightttdag 07« 09« 73

(41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offentllg 09.03.7U

Patentti- ja rekisterihallitus .... , , . ,, ,, , _ 1 (44) NihUvilulpsnen ft kuuLjulkalsun pvm. — ratent- och registerstyrelsen Antfkan utl»|d och utUkrlfMn publkerad 30.06.3l (32)(33)(31) Prydttty atuolkeua— Begird prferltet 08.09.72 USA(US) 287U23 (71) Pfizer Inc., 235 East U2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) Christopher Andrew Lipinski, Waterford, Connecticut, USA(US) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä haavautumien vastaisten 5-fenoksi-U-aminopyrimidiinien valmistamiseksi - Förfarande för framställning av antiulcerösa 5-fenoxi-U-aminopyrirnidiner

Keksinnön kohteena on analogiameneteImä uusien haavautumien vastaisten 5-fenoksi-U-aminopyrimidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 1°-^o) (i> NR-lR2 jossa R^ ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Krooniset maha- ja pohjukais-suolihaavat, joita kollektiivisesti kutsutaan sulatushaavautumiksi, ovat yleisesti esiintyviä vaivoja, johin on kehitetty erilaisia hoitokeinoja. Atropiinin ja muiden antikolinergisten lääkeaineiden anto taistelussa mahanesteen ylihappamuutta vastaan on tavallinen sulatushaavautuman käsittelytapa. Sellaisilla aineilla käsittely saa aikaan ei-haluttuja sivuvaikutuksia, kuten sydämen tiheälyöntisyyttä, mustuaislaajentumaa, ihon ja suun kuivumista sekä ripulia.

2 59796

Sellainen tehokas sulatus haavautumien käsittely on toivottavaa, jolla saavutetaan mahalaukkua koskeva antisekretorinen vaikutus ei-antikolinergisellä mekanismilla, jolloin vältytään antikolinergisten aineiden haitallisilta sivuvaikutuksilta.

On todettu, että kaavan (I) mukaiset 5-fenoksi-14--amino- ja substituoitu-amino-pyrimidiinit ovat tehokkaita mahahapon eritystä estäviä aineita ja siten tehokkaita haavautumalääkkeitä.

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happo-additiosuoloja ovat hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, fosfaatit, nitraatit, asetaatit, propionaatit, butyraatit, sitraatit, glukonaatit, malaatit, tartraatit, bantsoaatit, sukkinaatit, maleaatit ja fumaraatit.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat kemiallisesti sukua substituoiduille pyrimidiineille, joita on kuvattu seuraavissa julkaisuissa: J. Org. Chem. 75, ^38 (1970), J. Org. Chem. 26, 2770 (1961). J. Am. Chem. Soc.73, 3753 (1951) ja Chemical Abstracts I9, 7606b.

l+-amino-U-fenoksi-pyrimidiinihydrokloridi valmistetaan seuraavan synteesin avulla: / —Λ NaOCoHc, C?HcOH / \ (O/-011 —- > Oh“¥W5-1

\_/ C1CH2C02C2H5 \ / HCO C H

- NaH 5

Ether _ H NaOC2H5 /"ΖΛ f/ \ C2H50h f- \ /C02C2H5 <- \oy°\ rs *— (oV°-cs \_f \_nh H2n-C-NH2 \_/ · CH-0Wa 0 11 s NH3

' NH

NH2-HC1 2 3 59796

Fenoksietyyliasetaatti valmistetaan J. Munch Petersonin menetelmän mukaan, Acta Chem. Scand. 5, 519 (1951)·

Etyyli-o<-fenoksi-/3-hydroksiakrylaatin natriumsuola valmistetaan T.B. Johnson'in ja H.H. Guesfin menetelmällä: Am.Chem. J. 1+2, 271 (1909). Samoin on 2-tio-U-hydroksi-5~fenoksipyrimidii’nin synteesi T.J. Johnson'in ja H.H. Guest'in menetelmä, joka on kuvattu Am. Chem. J. k2, 286 (1909). l+-hydroksi-5~fenoksi-pyrimidiinin valmistaminen suoritetaan lisäämällä märkää Raney-nikkeliä 2-tio-l+-hydroksi~5-fenoksipyrimidiinin alkaliseen liuokseen ja keittämällä palautus-jäähdyttäen noin 2 tunnin ajan. Tuote saadaan, kun suodatettu liuos tehdään happamaksi ja saostunut kiinteä aine otetaan talteen. Hydroksiyhdiste muutetaan klooriyhdisteeksi kuumentamalla lämpötilassa noin 70°C fosfori(3)oksikloridin kanssa, lisäämällä ammoniumhydroksidia, kunnes pH on noin 8 ja uuttamalla useita kertoja kloroformilla. Vakuumitislauksen avulla saadaan väritön öljy.

1+-kloori-5-fenoksipyrimidiini liuotetaan absoluuttiseen etanoliin, joka on kyllästetty ammoniakilla, ja lisätään ammoniumkloridia ja kuumennetaan ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa lämpötilassa noin 160°C noin 6 tunnin ajan. Etanoli poistetaan vakuumissa ja öljymäinen jäännös uutetaan eetterillä. Väkevöimällä eetteriuutos saadaan 1+-amino-5~fenoksipyrimidiini keltaisena kiinteänä aineena, joka uutetaan kuumaan etyyliasetaattiin, käsitellään aktivoidulla puuhiilellä ja suodatetaan ja jäähdytetään, jolloin saadaan valkoisia kiteitä.

Tässä kuvatut yhdisteet ovat tehokkaita haavautumalääkkeitä käytettynä joko vatsaontelon sisäisesti (intraperitoneaalisesti) tai suun kautta mahahaavaa vastaan. Nämä aineet eivät ainoastaan jouduta eläimissä sellaisten haavautumien paranemista, vaan ne myös estävät sellaisten haavautumien syntymistä ja vähentävät mahahapon määrää. Siten niiden voidaan sanoa olevan hyödyllisiä mahahaavan hoitoaineita.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja arvokkaita tuotteita voidaan käyttää yksinään tai yhdessä farmaseuttisten kantaja-aineiden kanssa, jotka valitaan käyttötavan ja normaalin farmaseuttisen käytännön perusteella. Esimerkiksi niitä voidaan käyttää suun kautta sellaisten tablettien muodossa, jotka sisältävät inerttinä kantaja-aineena esimerkiksi polyvinyylipyrrolidonia, jonkin 59796

Carbovax-tuotteen (haihtumaton kiinteä polyeteeniglykoli, joka on saatavissa Carbide and Carbon Chemicals Corporationilta), erityisesti Carbovax 6000, tärkkelystä, maitosokeria, jne·, tai kapseleina joko sellaisenaan tai sekoitettuina em. aineisiin tai niiden kaltaisiin kantaja-aineisiin. Niitä voidaan käyttää suun kautta annettuna myös eliksiireinä tai suspensioina, jotka voivat sisältää maku- tai väriaineita tai niitä voidaan antaa ruiskeina ruuansulatuskanavan ulkopuolieesti, so., esimerkiksi ruiskeina lihakseen tai ihonalaisesti. Buuansulatuskanavan ulkopuolieesti annettaessa niitä on paras käyttää steriilien liuosten muodossa, jotka voivat olla joko vesipitoisia, kuten vesiliuokset, isotooniset suolaliuokset, isotooniset dekstroosiliuok-set, Singer'in liuos, tai vedettömiä, sellaisia kuten kasvisöljyt (puuvillan siemen-, maapähkinä-, maissi- tai seeamöljyt) ja muut vedettömät väliaineet, jotka eivät häiritse valmisteen terapeuttista tehoa ja ovat myrkyttömiä käytetyissä tilavuuksissa tai suhteissa (glyseriini, propeeniglykoli, sorbitoli). Lisäksi voidaan edullisesti tehdä aineseoksia, jotka soveltuvat juuri ennen käyttöä valmistettavien liuosten valmistamiseen. Sellaiset aineseokset voivat sisältää nestemäisiä laimentaja-aineita esimerkiksi propeeniglykolia, di-etyylikarbonaattia, glyseriiniä, sorbitolia, jne. puskurointiaineita, samoinkuin paikallispuudutusaineita ja epäorgaanisia suoloja haluttujen farmakologisten ominaisuuksien aikaansaamiseksi.

Sekä suun kautta että intraperitoneaalisesti käytettäessä annostukset noin 130 mg:sta noin 300 mgJaan päivässä ovat tehokkaita. Annostus voidaan erittäin tarkan valvonnan alaisena nostaa jopa 2 g:aan päivässä. Intraperitoneaalisesti käytettäviin valmisteisiin sopiva kantaja-aine on propeeniglykoli. Suun kautta käytettäviin valmisteisiin sopiva kantaja-aine on Carbowax 6000.

Aineseokset, jotka sisältävät noin 50 $> - noin 90 $> polyvinyylipyrroli-donia tai Carbovax 6000, ovat erityisen tehokkaita suun kautta käytettäessä. Luonnollisesti voidaan käyttää myös korkeampia tai alhaisempia määriä kantaja-ainetta, mutta ei näytä olevan mitään hyötyä suurempien määrien käytöstä. Intraperitoneaalisesti käytettäessä polyvinyylipyrrolidoni-formulaatiot sus-peneoidaan kantaja-aineisiin, sellaisiin kuten vesi tai 1 $:n karboksimetyyli-selluloosaaa ja 0,1 $ Tween 80 yhdistettä (Atlas Chemical Industries Inc.:ltä saatava rasvahappojen ja sorbitolista johdettujen heksitolianhydridien osittaisten estereiden polyoksieteenieetteri) sisältävä suolaliuos. Keksinnön mukaiset vesiliukoiset tuotteet on edullista käyttää vesiliuoksina. Keksinnön mukaisten tuotteiden' tehokkuus haavautumaa parantavina aineina määritetään rasitetulla rotalla suoritettavassa kokeessa seuraavalla tavalla:

Kylmä-kiinnitys rasitettu rotta:

Irrallaan oleville naarasrotille (Charles Hiver C-D laji), jotka pai- 5 59796 navat 70-140 g annetaan lääkettä tai kantaja-ainetta (kontrollieläimet) int-raperitoneaaliseeti (suolaliuoksena, joka sisältää 1 $:n karboksimetyyliael-lulooeaa ja 0,1 fiin Tween 80 yhdistettä) tai suun kautta (vedessä) ja kolmen tunnin kuluttua niille annetaan lievä eetterinukutus ja ne kiinnitetään teipillä selinmakuuasentoon kukin omalle akryylimuovilevylleen (Plexiglass,

Rohm Haas Co.)· Herättyään nukutuksesta kiinnitetyt eläimet siirretään vaakasuoraan asentoon jääkaappiin, jota pidetään lämpötilassa 10-12°C kolmen tunnin ajan, minkä jälkeen eläimet tapetaan myrkyttämällä niska. Sitten avataan jokaisen rotan vatsa, mahanportti puristetaan yhteen, mahalaukku laajennetaan puhaltamalla suun kautta putkesta suolaliuosta, ruokatorvi puristetaan pihdeillä ja mahalaukku leikataan pois. Mahalaukut sijoitetaan 0,4 piiseen for-maldehydiliuokseen noin 30 sekunnin ajaksi ulkopinnan kovettaisiseksi ja tutkimuksen helpottamiseksi. Sitten mahalaukut leikataan isoa kaarrosta pitkin ja tutkitaan rauhasosan (takamahalaukku) viottuminen. Todetaan erosioiden määrä niiden vaikeusaste ja mahalaukun väri. Kontrolliryhmän mahaerosioiden keskimääräisen lukumäärän ja kunkin lääkeaineella käsitellyn ryhmän mahaerosioiden keskimääräisen lukumäärän vertailemiseen käytetään Mann-Vhitney-Vilcoxon asteikkosummakoetta, jotta saataisiin tietää ovatko eri ryhmät statistisesti erilaisia, (hixon et ai, "Introduction to Statistical Analysis", kolmas painos, McGraw-Hill Book Company, Hew Tork, sivut 344-347, 1969). Lääkeaineen tehoa rottien, joiden mahanportti on sidottu (pylorusligated) (so., Shay) mahahappomäärään määritetään seuraavalla tavalla: Shay rotta: 48 tuntia ennen leikkausta naaras rotat (Vharles River C-3) laji, 100-140 g) suljetaan yksitellen häkkeihin ilman normaalia ruokaa. Jokaiselle eläimelle annetaan kaksi sokeripalaa ja vettä mielin määrin (ad libitum) mahalaukun tyhjenemisen edistämiseksi. Lääkettä tai kantaja-ainetta annetaan intraperi-toneaalisesti ja kolmen tunnin kuluttua ne nilkutetaan eetterillä ja mahat leikataan auki ja avataan pitkin valkoista jännesaumaa (linea alba). Kun mahalaukku on puhaltamalla laajennettu ja mahanportti sidottu, aukaisukohta suljetaan ja eläimet palautetaan häkkeihinsä ja niiden tajunnan annetaan palautua. Kolmen tunnin kuluttua eläimet tapetaan niskannyrjäytyksellä, mahat avataan uudelleen, etäisempi ruokatorvi kiinnitetään pihdillä ja mahalaukku poistetaan. Mahalaukku leikataan auki ja sisältö huuhdellaan koelasiin 1 ml:11a deionisoitua vettä. Mahanesteen tilavuus todetaan ja sentrifugoidaan. Erityisen likaiset kiinteiden aineiden määrä yli 0,5 ml tai veriset näytteet poistetaan. Mahahapon happamuus määritetään titraamalla 1 ml mahahappoa standardi HaOH liuoksella (0,1 normaalinen) käyttäen fenoftaleiinia indikaattorina ja lasketaan koko happomäärä ( p.eqH+/lOO g ruumiin painoa/3 tuntia).

6 59796 "Sokeaa koetta" käytetään kontrolli- ja koeryhmien keskiarvojen vertailemiseen. (Dixon et ai, Technometries, X, 63-98, 1968)."Sokeaa koetta" käytetään kontrolli- ja koeryhmien keskiarvojen vertailemiseen. (Dixon et ai, Technometrics, X, 83-98, 1968).

Esimerkki I

Fenoksietyyliasetaatin valmistaminen.

Suspensioon, jossa oli I36 g natriumetoksidia (2,0 moolia) 1300 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 188 g (2,0 moolia) fenolia ja sitten tipottain 243 g (2,0 moolia) etyyliklooriasetaattia. Seosta kuumennettiin palautustielaten 18 tunnin ajan, jona aikana liuoksesta saostui natriumklo-ridi. Beaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, liukenemattomat aineet suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin vakuumissa kullanruskeaksi öljyksi. Suodattimelle jäänyt kakku pestiin eetterillä ja eetteriliuos väkevöitiin höyryhauteella öljyksi, öljyt yhdistettiin ja tislattiin, jolloin saatiin 283 g (78 i>) väritöntä öljyä, kiehumapiate (kp.) 100°/4 mm, kirj. kp. 250°/ 760 mm.

Etyyli-a-fenoksi-P-hydroksiakrylaatin natriumsuolan valmistaminen.

Suspensioon, jossa oli 48 g NaH (37 Toisena öljysuspensiona - 1,1 moolia) 300 ml:ssa vedetöntä eetteriä jäähdytettynä lämpötilaan 8° -10°C, lisättiin tipottain liuos, jossa oli 74 g (l,0 moolia) etyyliformiaattia, 180 g (1,80 moolia) fenoksietyyliasetaattia ja 100 ml vedetöntä eetteriä. Lisäämisen ajan pidettiin lämpötila arvossa 8° - 10°C jäähdyttämällä seosta jäähauteella. Kun lisääminen oli suoritettu loppuun, liuoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2,3 tunnin ajan, minä aikana liuoksesta kiteytyi tuote paksuna lietteenä. Suspensio suodatettiin BUchner-suppilossa ja pestiin hyvin heksaani-eetterillä (4:1) ja kuivattiin uunissa, jolloin saatiin 112 g (49 i) amorfista valkeaa kiinteää ainetta, joka oli sopiva käytettäväksi synteesin seuraavassa reaktio-vaiheessa.

2-1io-4-hydroksi-5-fenoksipyrimidi inin valmi s taminen

Suspensioon, jossa oli 34*0 g natriumetoksidia (0,3 moolia) 600 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 56,0 g (0,25 moolia) etyyli-a-fenoksi-p-hydroksiakrylaatin natriumsuolaa ja 38,0 g (0,5 moolia) tioureaa. Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin palautustielaten 3 tunnin ajan. Kolmasosa etanoli-liuottimen tilavuudesta poistettiin tislaamalla ja liuos lisättiin hitaasti jääpitoiseen etikkahappoliuokseeri, jolloin saostui kiinteä valkoinen aine, joka koottiin suodattamalla vakuumissa ja kuivattiin uunissa, jolloin saatiin 44,0 g (80 ia) tuotetta, jonka sulamispiste (sp.) oli 250°-253°C» kirjall. sp. 253°-254°C.

7 59796 4-hydroksi-5-fenoksipyrimidiInin valmistaminen

Liuokseen, jossa oli 22,0 g (0,55 moolia) natriumhydroksidia 700 ml:ssa vettä, liuotettiin 121 g (0,55 moolia) 2-tio-4-hydroksi-5-fenoksipyrimidii-niä. Liuokseen, jota samalla sekoitettiin, lisättiin hitaasti 1 250 g märkää Baney-nikkeliä sellaisella nopeudella, että muodostunut vaahtoaminen voitiin pitää valvonnan alaisena. Seosta sekoitettiin hyvin ja sitä kuumennettiin palautustislaten 2 tunnin ajan. Suspensio suodatettiin pitäen sitä edelleen kuumana ja Baney-nikkelijäännös pestiin 1,5 litralla kiehuvaa vettä pitäen jatkuvasti huolta siitä, että katalyytti pysyi märkänä. Yhdistetyt vesiliuokset väkevöitiin 700 ml:aan ja tehtiin happameksl etikkahapolla, jolloin saostui valkoinen kiinteä aine. Tämä koottiin suodattamalla ja kuivattiin uunissa, jolloin saatiin 85,5 g (82,5 #) ainetta, jonka sp. oli 186°-188°C.

Analyysi: Teoreettiset arvot: C 65,82; H 4,28; N 14,89

Todetut arvot: C 65,62; H 4,51$ N 14,90.

4-kloori-5-fenoksipyrimidiinin valmistaminen.

500 ml:aan fosfori(5)oksikloridia lisättiin 85,5 S (0,455 moolia) 4- hydroksi-5-fenoksipyrimidiiniä ja suspensiota kuumennettiin lämpötilassa 70°C öljyhauteella. 1 tunnin kuluttua reaktioseos tuli homogeeniseksi ja kun kokonaispelkistysaika oli 1,5 tuntia, fosforioksikloridin suuri määrä poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Jäännös lisättiin hitaasti jääveteen, jota samalla sekoitettiin voimakkaasti, ja jäännöshappo neutraloitiin varovasti ammoniumhydroksidilla pH arvoon 8 ja uutettiin 5 x 700 ml:11a kloroformia. Kloroformiuutteet kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin yläpuolella, suodatettiin ja väkevöitiin vakuumissa, jolloin saatiin 85,7 g (90 fo) mustaa öljyä. Väritön öljy saatiin haihdutustislaamalla tämä aine lämpötilassa 150°C (0,1 mm).

Analyysi: Teoreettiset arvot: C 58,12; Ξ 5,42; N 15,56; Cl 17,16

Todetut arvot: C 57,82; H 5,54$ N 15,71$ Cl 17,25.

4-amino-5-fenoksipyrimidiinin valmistaminen.

Liuokseen, jossa oli 125 ml absoluuttista, ammoniakilla kyllästettyä etanolia, lisättiin 2,0 g ammoniumkloridia ja 25,7 g (0,124 moolia) 4-kloori- 5- fenoksipyrimidiiniä ja seosta kuumennettiin 250 ml:n ruostumattomasta teräksestä valmistetussa paineastiassa lämpötilassa 160°C 6 tunnin ajan.

Astia jäähdytettiin ja sisältö kaadettiin 1000 ml:n kolviin. Beaktioastia huuhdeltiin 4 x 100 ml:11a kiehuvaa etanolia ja yhdistetyt etanoliliuokset haihdutettiin öljymäiseksi seokseksi pyörivässä haihduttimessa. Jäännökset uutettiin 4 x 150 ml:11a eetteriä ja eetteriliuos väkevöitiin höyryhauteella, kunnes alkoi saostua kiinteä aine. Jäähdytettäessä saatiin keltainen kiinteä 8 59796 aine, joka koottiin suodattamalla vakuumissa. Kiinteä aine uutettiin kuumaan etyyliasetaattiin ja sitä käsiteltiin aktivoidulla puuhiilellä, suodatettiin ja väkevöitiin höyryhauteelia. Kun lisättiin varovasti heksaania ja jäähdytettiin saatiin 15>3 g (66 %) valkoisia kiteitä, joiden sp. oli 118-120°C.

Analyysi: Teoreettiset arvot: C 6*+,l6; H *+,85; N 22,*+5

Todetut arvot: C 6*+,21; H 5,02; K 22,61.

U-amino^-fenoksipyrimidiini-hydrokloridin valmistaminen.

Liuokseen, jossa oli 15)3 g (0,082 moolia) *+-amino-5-fenoksipyrimidiiniä 100 ml:ssa 5 $:sta metanoli-etyyliasetaattia, lisättiin hitaasti etyyliasetaatti-liuos, joka oli kyllästetty HCl-kaasulla. Kirkasta liuosta kuumennettiin höyry-hauteella metanolin poistamiseksi, kunnes liuos tuli hiukan sameaksi. Jäähdytettäessä saatiin 10,2 g (55 %) valkoisia kiteitä, joiden sp. oli 220°-221°C. Analyysi: Teoreettiset arvot: C 53,70; H *+,51; N 18,78

Todetut arvot: C 53,77; H *+,57; N 18,*+Ö.

Titraus 50 % etanoli - 50 % vettä antoi pK = *+,1. Infrapunaspektri osoit- 8.

taa, että hydrokloridisuola on rengasproptonoitu. Yhdisteen liukoisuus veteen on > 20 mg/ml.

Taulukko I

Haavautuman vastainen aktiviteetti stressatuilla rotilla suoritetussa kokeessa z X Y Z Lääkkeenanto- Annostus Vaurioitumisen tapa mg/kg aleneminen % H H NH2.HC1 P.O. 100 50 H H nh.ch3 I.P. 100 80 h h n(ch3)2 I.P. 100 60 H H NHg.HCl P.O. 10 35 59796 9

Taulukko II

Hapon erittymistä vastustava teho X Y Z Lääkkeenänio- Annostus Hapon erittymisen tapa mg/kg estäminen %

H H NHg.HCl I.V. 25 TO

Cl H NH2 I.V. 25 59 H 2-C1 NH2 I.V. 25 11 F H NH2 I.V. 12,5 29 CH3 H NH2 I.V. 12,5 3b H H NH.CH3 I.V. 25 80 H H N(CH3)2 I.V. 25 60 P.O. suun kautta I.P. intraperitoneaalisesti I.V. laskimon sisäisesti

Claims (1)

10 59796 Patenttivaatimus : Menetelmä haavautumien vastaisten 5~fenoksi-U-amino-pyrimidiinien valmistamiseksi, joiden kaava on MB jossa R1 ja R2 tarkoittavat vetyatomia tai metyyliryhmää, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on <QK N-' \-N CI saatetaan reagoimaan amiinin kanssa, jonka kaava on R1\ NH (III) *2 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuolaksi.