SU1349700A3 - Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами - Google Patents

Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
SU1349700A3
SU1349700A3 SU843706049A SU3706049A SU1349700A3 SU 1349700 A3 SU1349700 A3 SU 1349700A3 SU 843706049 A SU843706049 A SU 843706049A SU 3706049 A SU3706049 A SU 3706049A SU 1349700 A3 SU1349700 A3 SU 1349700A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
sub
methyl
oxo
cyclohexyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SU843706049A
Other languages
English (en)
Inventor
Генри Джоунс Гордон
Чарльз Венути Майкл
Алварез Роберт
Джозеф Бруно Джон
Original Assignee
Синтекс (Ю.Са) Инк. (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Синтекс (Ю.Са) Инк. (Фирма) filed Critical Синтекс (Ю.Са) Инк. (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1349700A3 publication Critical patent/SU1349700A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/06—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with the ring nitrogen atom acylated by carboxylic or carbonic acids, or with sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение касаетс  производных aзoтoгeтepoцикличeckиx соединений , в-частности получени  2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, азолинил оксиалкиламидов (АХ) общей формулы АОС(сН2)пО , Н где п 1-6;К, или (R, + + К2)-карбонил, R, Н, С,-С -алкил, фенил, бензил, С,-Се-оксиалкил, R Н; Y Н или галоген, А - группа, образующа  амид, где заместител ми азота  вл етс  Н, С,-С -алкил, С,- С -оксиалкил или его алифатические С,-Cg-ацилаты, ,-арилацилаты, а также циклические заместители: С,-Сд-циклоалкил; . -циклоалкил- (низший) алкил; фенил; фенил-(низший) алкил, мЪрфолинил, пиперидинил, пер- гексиленил, пирролидинил, тетрагидро- хинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил или индолинил.Соединени  АХ ингибйруют фосфодиастера- зу, метастазирование и про вл ют ино- тропную активность. Цель изобретени  - синтез новых соединений указанного класса, обеспечивающих другую совокупность биологических активностей, позвол ющих их использовать в медици- .не. Получение АХ ведут из соединени  общей формулы 2,3, ОЛИ- ИХ ИЕМоднесо- XHH- щей ю + ил, а, и - е , ил- ший) A-C-(CHj) -0 ;SrN-CR RjNHCHR3C(0)OR5 , ° где А, Y, R,, R, R, n указаны выше; Rg С,-Сg-алкил, последовательно подвергают реакции с циангалогенидом и основанием с выделением целевого АХ, где R Н, и его алкилированием с получением АХ, где R С -С -алкил. Когда в АХ А - амид, а атом азота замещен С -Сб-оксиалкилом, то ведут зтерификацию с получением АХ, где А алифатический С -С -ацилат, или арильный , -ацилат оксиалкильной группы. Вьщеление целевого АХ ведут либо в виде основани , либо в виде фармакологически приемлемой соли с кислотой, либо в виде оптических изо- меров. Испытани  показывают, что АХ способны ингибировать фосфодиастера- зу и метастазирование рака легких, мелакомы, а также про вл ть инотроп- ную активность. Токсичность АХ по мг/кг. 3 табл. i С о: CN

Description

1
Изобретение относитс  к способу получени  новьгх замещенных 1,,5- -тетрагидроимидазо 2,1-bJ хиназолинов обладающих ингибирующими фосфодиэсте разу свойствами, а также инотропной и ингибирующей метастазирование активност ми .
Цель изобретени  - синтез новых соединений в р ду имидазохиназоли- нов, обладающих новой совокупностью биологических свойств, позвол ющих использовать их в медицине.
Пример 1 (N-циклoгeк- cил-N-мeтилбyтиpaмид)-oкcи 2-aминo- бeнзил) -глицинат о
К раствору Ы-циклогексил-Н-метил- -4-(3-формил-4-нитpoфeнил)-oкcибyтиp . амида (25 ммоль), гидрохлорида гли- цинэтилового эфира (6,95 г, 50 ммоль и молекул рных сит с диаметром пор 3 А (5,0 г) в метаноле (75 мм) шприцем добавл ют глицинэтиловый эфир ( 20J6 г, 200 ммоль). После перемешивани  раствора в течение 5 мин при комнатной температуре одной порцией добавл ют цианборгидрид натри  (0,95 г, 15 ммоль). Затем реакционную массу перемешивают еще при комнатной температуре 3-4 ч. Затем реакционный раствор фильтруют дл  удалени  выпавших твердых; веществ и молекул рных сит, после чего упари-. вают метанол. Остаток раствор ют в этилацетате (300 мл) и промывают 2 к. раствором гидроокиси натри  (2 х X 100 мл) в рассоле (2 х 100 мл). Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением густого сиропа. Из-за неустойчивости масла к перегонке этш1-Н-(7-Ы-цикло- гексил-Ы-метилбутирамид)-окси-2-ами- нобензил)-глицинат непосредственно используют на следующей стадии реакции .
1
Аналогичным образом, но использу  соответствующий алкиловый эфир а-ами- нокислоты и алкиламид, вместо вышеуказанных реагентов, к альдег:идной или кетонной функции соединений, получен- ных в соответствии с методами получени  4 и 6 соответственно, присоедин ют группу эфира а-аминокислоты.
Пример 2. Получение КзН-ди- замещенного 4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра- гидроимидазо 2,1-ЪЗ хиназолин-7-ил)- -оксибутирамида и родственных соединений .
, -
gQ 349700 2
Густой сиропный остаток по примеру 1 раствор ют вабс. этаноле (100мл) и гидрируют на 10%-ном палладии на угле (1,0 г) до завершени  поглощени 
водорода (приблизительно через 4 ч). Затем отфильтровывают катализатор сквозь подушку из Celite и последнюю затем промывают начисто абс. метано Q лом (50 мл),
Собранные фильтраты, полученные на предыдущей стадии обрабатывают бромцианом (3,20 г, 30 ммоль), а полученный раствор нагревают 16 ч при
15 температуре дефлегмации. После охлаждени  удал ют этанол, а остаток раствор ют в эта коле (100 мл) и обрабатывают 6 н. гидроокисью натри  (5 мл, 30 ммоль) и перемешивают 2 ч
2Q при комнатной температуре. Продуктj выпадающий из этой смеси, представл ет собой порошок беловатого до рыжевато-коричневого цвета. Порошок д,ополнительно очищают фильтрацией и
25 промывкой водой, после чего его высушивают и получают Н-циклогексил-Ы-1- -метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- имидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)-окси- бутирамид с т, пл, 243-244 С.
2Q Аналогичным образом, но использу  соответствующее соединение вместо этил-N- (7-(М-циклогексил-Ы-метилбу- тирамид-4-ил)окси-2-аминобензш1)ме- тилЗ глицината получают следующие со- едИ-Цени  формулы I:
К-Циклогексил-Ы-(2-оксиэтш1)-4-(2- оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо ,1- ЬЗхиназолин-7-Ш1)оксибутирамид, т. пл. 185-186°С;
N -Циклогексилметил-Ы(2-оксиэтш1)- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимида- 30 2,1-Ъ xинaзoлин-7-ил)oкcибyтиp- aмид ;
Н-Фенил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-bЗxинaзoлин- -7-ил)oкcибyтиpaмид, т. пл. 223-224 С; Ы-Циклогексилметил-М-(2-оксиэтил)- -4-(2-оксо-5-метил-1,2,3,5-тетрагид- роимидазо 2, -Ъ хиназолин-7-ш1)окси- бутирамид;
Ы-Фенил-Ы-метил-4-(2-оксо-3-метш1- -152,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь - хиназолин-7-ил)оксибутирамид; М-Пиклогексил-Ы-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-хлор-1,2,3,5-тетрагидроими- дазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутир- амид;
М-Циклогексил-Ы-(2-морфолинилэтш1)- -4-(2-оксо-1 2,,3 ,5-тетрагидроимида40
45
55
/ ,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл, 115-117°С;
К-Циклогексил-Н-п-бутил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 170-172°С;
Н-Циклогептил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 226 -
N-Циклoгeкcил-N-(2-метоксиэтил)-4- -(2-ОКСО-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 186-18;7 С;
Н-Циклогексил-М-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-б-метркси-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 ъ хиназолин-7-ил) окси- бутирамид;
М-Циклогексилметил-Ы-(2-оксиэтил)- -4-(2-оксо-3-метил-6-хлор-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- -7-ил)-оксибутирамид; Ы-Циклогексилбутш -Ы-(2-оксиэтил)-4- -(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; Ы-Циклогексил-Ы-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-У-ил)оксибутирамид;
N-Циклогексил-N-(6-oкcигeкcшI)-4-(2- -oкco- 1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1- -Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; К-Циклогексш1-Н-метил-4-(2-ОКСО-6оксибутирамид , т. пл. 217-218°С; Ы-Циклооктил-Ы-кети.п-4- (2-оксо-1,2, 3,5-тетраг1адроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234 - 235°С;
К-Циклопентил-Н-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 262 - 10 263°С;
N-Циклoпeнт uI-N-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-хлор-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид;
15 К-Циклопентш1метил-Ы-(2-оксиэтш1)-4- - (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; N-Циклoгeкcил-N-эти.тI-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-ь хиназо20 лин-7 Ш1)-оксибутирамид, т.пл. 220- 22ГС;
М-Циклогексш1-К-изопропил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ - хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.
25 244-246°С;
N-Meтилпипepaзйнил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин- -7-шт)оксибутирамид; Тетрагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2,
30 3,5-тетрагидроимидазо.2, l-b хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 203- 204°С;
Тетрагидроизохннолинил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь р- 1 ,/i.,- ,- -lClpcll M.J,JJ JMJvurVJ, L I и 1
-хлор-1,2,3,5-тетрагидроимидаэо12,1- ,, ,хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.
-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; Н-Бензил-К-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- -7-ил)оксибутирамид, т.пл. 232-234 С;
|216-218 С; |Лндолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bj хиназолин-7-ил) - оксибутирамид, т.пл. 264-266°С;
К,К-Дибензш1-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра- :(+)декагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2, гидроимидазо 2,1 -bJ хиназолин-7-Ш1) -3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназоОТГОмКлГТМГОГиПЛТТТ ГТ П1Qil- 1Qfl (
лин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 218-
220°С;
232
оксибутирамид, т.пл. 194-196 С; Ы,Ы-Дициклогексил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин- , ы-Дифенилметнл-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2 -7-ил)оксибутирамид, т.пл. 242-244 С; з,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- Морфолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)- оксибутирамид, т.пл. 288-290 С; Ы-Циклогексилбутил-Ы-(2-оксиэтш1)-4- -(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамид;
Пиперидинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)- оксибутирамид, т.пл. 276-278°С; 11ирролщ1,инил-4-( 2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ъ хиназолин-7-ш1) оксибутирамид , т.пл. 278-280 С;
If
Пергексиленил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)лин-7-ил )оксибутирамид, т.пл. 234°С;
N-Циклoгeкcил-N-мeтIiл-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2 1-Ь хиназо- 50 лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 256 - 258°С;
Ы-Циклогексил-КТ-метил-4- ( 2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-8-ил)оксибутирам1зд, т.пл. 113 - 114°С;
Ы-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2, 3 5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-9-ил)оксибутирамид, т.пл. 110 - 111°С;
оксибутирамид, т. пл. 217-218°С; Ы-Циклооктил-Ы-кети.п-4- (2-оксо-1,2, 3,5-тетраг1адроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234 - 235°С;
К-Циклопентил-Н-метил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 262 - 263°С;
N-Циклoпeнт uI-N-(2-оксиэтил)-4-(2- -оксо-6-хлор-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид;
К-Циклопентш1метил-Ы-(2-оксиэтш1)-4- - (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид; N-Циклoгeкcил-N-эти.тI-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-ь хиназолин-7 Ш1 )-оксибутирамид, т.пл. 220- 22ГС;
М-Циклогексш1-К-изопропил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ - хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.
244-246°С;
N-Meтилпипepaзйнил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин- -7-шт)оксибутирамид; Тетрагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2,
3,5-тетрагидроимидазо.2, l-b хиназо- лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 203- 204°С;
Тетрагидроизохннолинил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь - 1 ,/i.,- ,- -lClpcll M.J,JJ JMJvurVJ, L I и 1
,хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл.
|216-218 С; |Лндолинил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bj хиназолин-7-ил) - оксибутирамид, т.пл. 264-266°С;
:(+)декагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2 3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназо: (+)декагидрохинолинил-4-(2-оксо-1,2 3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназо -
лин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 218-
220°С;
ы-Дифенилметнл-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2 з,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо-
232
ы-Дифенилметнл-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2 з,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо-
лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 234°С;
N-Циклoгeкcил-N-мeтIiл-4-(2-oкco-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2 1-Ь хиназо- 0 лин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 256 - 258°С;
Ы-Циклогексил-КТ-метил-4- ( 2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-8-ил)оксибутирам1зд, т.пл. 113 - 114°С;
Ы-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2, 3 5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-9-ил)оксибутирамид, т.пл. 110 - 111°С;
Н-Циклогексил-Н-метил-7- (2-оксо-1,2,, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназо- лин-7-ил)оксигептанамид, т.пл - (l50°C;
Ы-Циклогексил-Н-метил-2-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксиацетамид5 т.пл, 237-239°С;
Ы-Циклогексил-К-метил--5(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксипентанамид,т.пл. 206-208°С;
Н-Циклогексил-Н-метил-6-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо хиназо- лин-7-ил)оксигексанакшд5 т.пл, 208- 209°С.
Пример З.К раствору N-цик- логексил-М-метил-4-(3-формил 4-нитро фенил)-оксибутирамида (25 ммоль),гид рохлорида метилового эфира 1)-серина (7,О г, 50 ммоль) и молекул рных сит с диаметром пор ЗА (5,0 г) в метаноле (75 мл) добавл ют метиловый эфир D-серина (20,6 г, 200 ммоль). После перемешивани  раствора в течение 5 ми при комнатной температуре одной порцией добавл ют цианборгидрид натри  (0,95 г, 15 ммоль). Полученную реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 3--4 ч. Затем реакционньй раствор фильтруют в цел х удалени  выпавших твердых веществ и молекул рных сит, после чего удал ют метанол упариванием,, Получен ный остаток раствор ют в этилацетате (300 мл) и промывают 2 н. раствором едкого натра (2 х 100 мл) в рассоле (2 X 100 мл). Органический экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают с получением густого сиропа. Последний раствор ют в абСо этаноле (100 мл) и гидрируют на 10%-ном палладии на угле (1,0 г) до завершени  поглощени  водорода (примерно через 4 ч). Катализатор удал ют фильтрацией сквозь подушку из Celite,после чего последнюю промывают начисто с помощью абс. этанола (50 мл). Собранные фильтраты, полученные в соответствии с предыдущим абзацем, обрабатывают бромцианом (3,20 г, 30 ммоль), а полученный в результате раствор нагревают 16 ч при температуре дефлегмации. После охлаждени  удал ют этанол, а остаток раствор ют в этаноле (100 мл) и обрабатывают 6 н. раствором едкого натра (5 мл, 30 ммоль),после чего его перемешивают 2 ч при комнатной температу
10
15
25
30
20 35 349700
ре. Из этой смеси осаждают продукт и повторно очищают его путем фильтрации и промывки водой и высушивают с п получением Ы-циклогексил-К-метил-4- -(2-оксо-3-В-оксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2j1-Ь хиназолин-7-ил)- -оксибутирамида с т.пл, 218-219 С. Аналогичным образом, но замен   метршовый эфир D-серина другими соот- . ветствуюш 1ми оптически активными эфи рами аминокарбоновых кислот, можно получить оптические изомеры формулы I: Н-Пиклогексил-М-метил-4-(2-оксо-3- -Ь-оксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bJ хиназолин-7-ил)окск- бутирамид, т„ пл, 219-220°С; К-Циклогексил-Ы-ме.(2-оксо-3- -L-метил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 119-120°С;
К-Циклогексил-Н-мг.тил-4- (2-оксо-З- -В-метил-15 2,3,5-тетрагидроимидазо 2, Т-Ь хиназоли 1-7-ил) оксибутирамид 5 т.пл. 120-121°С;
Н-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-3- -D-этил-1,2,35 5-тетрагидр оимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 185-186 С;
N-Циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-оксо-З- -L-этил-15 2 J 3,5-те:трагидрои1 идазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т, пл. 184-185°С;
Н-Циклогексил-К-ме;тил-4-(2-оксо-3- -D-(1-оксиэтил)-1J 2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид , т, пл. 211-212°С; К-Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-3- -L- (1 -оксиэтил) -1,, 2,3,5-тетрагидро- И14идазо 2,1-ь хиназолин-7-ил) оксибутирамид , т.пл„ 210-211 С; Н-Циклогексил-М-метил-4-(2-оксо-3- -D-изопропил-1,2,3,5-тетрагидроими- ,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид , т, пл. 178-179°С; М- Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-3- -Ь-изопролил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2 5 1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид , т. пл. 176-177 С; Н-Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-З- -D-бензил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т.пл. 228-229°С;
К-Пиклогексил -М-метил-4-(2-оксо-3- gc -Ь-бензил-1 ,2,355--тетрагидроимидазо f2,1-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 228-229°С;
N-Циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-oкco-3- -D-фенил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо
40
45
50
2,1-ЬЗхиназолин-7-ил)оксибутирамид т.пл. 201-202°С;
Ы-Циклогексил-К-метил-4-(2-оксо-3- -L-фенил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-bj хиназолин-7-ил)оксибутирамид т.пл. 201-202°С;
N-Циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-oкco-3- -D-ацетоксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназолин-7-Ш1) окси- бутирамид;
Н-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-3- -Ъ-ацетоксиметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь хиназолин-7-ил)окси- бутирамид;
Н-Циклогексш1-К-метил-4-(2-оксо-З- -В-карбамоилметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)окси- бутирамид;
Н-Циклогексил-Ы-метш1-4-(2-оксо-3- -L-карбамоилметил-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-ЬЗхиназолин-7-ш1)окси- бутирамид.
Пример 4. Получение N-цикло гексил-Ы-{ацетоксиэтил)-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида и его аналогов осуществл ют следующим образом .
Аналогичным образом, но использу  соответствующее N-oкcиaлкшloвoe соединение по примеру 2 вместо N-цикло- гексил-Ы-(ацетоксиэтил)-4-(2-окс-о- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида, все N-оксиалкилзамещенные соединени  превращают в соответствующие ацилаты: N-циклoгeкcил-N-(aцeтoкcиэтил)-4-(2- -oкco-1 ,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1- -Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. ТбЧ-Тбб С;
Н-Циклогексил-К-(изопропионилокси- этил)-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид , т.пл. 154-155 С; Ы-Циклогексил-Ы-(бутирилоксиэтйл)-4- .-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 152-153 С;
N-Циклoпeнтил-N-(бeнзoилoкcиэтил)-4- -(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)оксибутирамид, т. пл. 94-95°С.
Пример 5. К раствору этилового эфира (3,2 г, 10 ммоль) и бромистого тетра-Ы-бутиламмони  (6,44 г 20 ммоль) в ДМФ (100 мл) добавл ют водный КОН (1,5 в 5 мл ) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавл ют молекул рные сита (3 А, 25 г), после чего смеси дают сто ть 3 сут. Затем добавл ют Н-метилциклогексиламин
(2,6 мл, 20 ммоль) и бис-(о-нитрофе- нил)фенилфосфонат (10 г, 25 ммоль) и встр хивают смесь 24 ч. Смесь затем отфильтровывают через Celite, а даФ
упаривают под высоким вакуумом. Остаток растирают с 5%-ной гидроокисью аммони  и этанолом (1:1) с получением осадка, который собирают фильтрацией , промьшают этанолом и высушивают , получа  таким образом N-цикло- гексил-Н-мётил-4-(2-оксо-1,2,3,5- -тетрагидроимидазо 2, НЬ хиназолин- -7-ил)оксибутирамид с т.пл. 243 244°С .
Пример 6. Соединени  формулы I, где R - водород, перевод т в
таковые, где Rj. C -Cg-алкил, бензил или окси-низший алкил, следующим образом .
к раствору Ы-циклогексил-Ы-метил- -4-(2-оксо-1,2 j 3,5-тетрагидроимидазо {2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамиде в сухом ДМФ добавл ют гидрид натри  (1,05 эквивалента). Смесь перемешивают 30 мин при 60°С с получением однородного раствора. Затем шприцем впрыскивают 1-бромбутан (1,1 экви-; валента), после чего смесь перемешивают 2ч при 60 С. Затем упаривают
растворитель, а остаток раствор ют в этилацетате и промывают насьш;енным рассолом, высушивают и отфильтровывают . После упаривани  растворител  получают Ы-циклогексил-Ы-метил-4-(1-бутил-2-оксо-1 ,2,3,5-тетрагидрои 1и- ,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид .
Пример 7. Превращение свободного основани  в соль.
Двухкратный стехиометрический избыток 3%-ного хлористого водорода в метаноле добавл ют к раствору 1,0 г N-циклoгeкcил-N-мeтил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазс 2,1-Ь хиназоЛИН-7-Ш1 )оксибутирамида в 20 мл метанола . Затем до завершени  осаждени  добавл ют диэтиловый эфир. Полученный продукт отфильтровьшают, промывают эфиром, высуишвают воздухом и
перекристаллизовывают с получением гидрохлорида Ы-циклогексил-Н-метил- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида с т.пл. 232-234°С. .
Аналогичным образом все соединени  формулы I в виде свободного основани  можно превратить в соответствующую соль с кислотой путем обработки хлористым водородом или другой из вышеперечисленных кислот, образующих фармакологически приемле1чые соли
Пример 8. Превращение соли в свободное основание.
1,0 г гидрохлорида N-циклогексил- -N-мeтил-4-(2-oкco-1,2,3,5-тетрагид- роимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)окси- бутирамида, взвешенного в 50 мл эфира , перемешивают с двухкратным сте- хиометрическим избытком разбавленного водного раствора карбоната к али  до полного растворени  соли. Затем ,полученный органический слбй отдел ют , два раза промывают водой, высу- шивают сульфатом магни  и выпаривают с получением Н-циклогексил-Г -метил-4 -(2-ОКСО-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида в виде свободного основани .
Пример 9. Непосредственна  взаимозамена солей с кислотами.
1,0 г Ы,К-дибензил-4-(2-оксо-1,2, 3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ь хиназо- лин-7-ил)оксибутирамидацетата раствор ют в 50 мл воды, содержащей стехиометрический эквивалент серной кислоты, и полученньй раствор выпаривают досуха. Затем полученный продукт взвешивают в этаноле и фильтруют, высушивают воздухом и перекристаллизовывают из метанола/ацетона с получением .N,N-ди- бензил-4-(2-оксо-1,2,3,5 тетрагидро- имидазо 2,1-bJ хиназолин-7-ил)окси- бyтиpa шдcyльфaтa.
Пример 10. Предлагаемые соединени  - свободные основани  или фармакологически совместимые соли с кислотой - можно вводить оральным путем в виде таблеток. Хот  количественна  дол  действующего начала в любом случае может составл ть 5-90% препарата, она предпочтительно должна обеспечить введение в организм 20-100 мг действующего начала на таблетку . Ниже приведена типична  формулировка таблеток, в которой дейст- вуюш;им началом  вл етс  N-циклогек- с1г11-Н-метил-4- (2-оксо-1,2,3,5-тетра- пэдроимидазо 2,1-h хиназолин-7-ил) оксибутирамид. Она, однако, может быть использована и дл  образовани 
таблеток из любого другого соединени , представленного формулой I:
Компоненты
Действующее начало
Крахмал кукурузный
Лактоза, высущен- на  распылением. Стеарат магни 
Количество на таблетку , мг
25 20
153 2
Вьшеука занные компоненты хорошо смешиваютс  и прессуютс  в таблетки
с насечкой.
Пример 11. Другой тип препарата дл  орального введени  представл ют собой желатиновые капсюлы с твердой оболочкой, которые заполн ют порошком, содержащим действующее начало в желаемом количестве.Использу  действующее начало по приме- ру 6, соли с кислотами или другое соединение по формуле I с применением нижеуказанных ингредиентов можно получить желатиновые капсюлы с твер- дои оболочкой:
5
Компоненты
Действующее начало
Лактоза, высушенна  распьшением Стеарат магни 
Количество на таблетку, мг
100
148
2
5
0
Вьш1еуказанные компоненты хорошо смешиваютс  и заполн ютс  в желатиновые капсюлы с твердой оболочкой,
Пример 12. В цел х орального введени  предлагаемые соединени  можно еще препаратировать в виде суспензий . Дл  приготовлени  подобных суспензий можно использовать любое соединение формулы I либо в свободном виде, либо в виде соли с кислотой . Суспензи  дл  орального введени  имеет, например, следующий состав:
Компоненты Действующее начало , г
Фумарова  кислота , г
0,1 0,5
II
Хлорид натри , г 2,0 Метил парааминобен- Эойна  кислота, г 0,1 Са;хар гранулированный , г25,5 Сорбитол (70%-ный раствор), г12,85 Вигам К, г1,0 Ароматизирующее вещество , мл 0,035 Красители, мл 0,5 Вода дистиллированна  до, мл 100 Пример 13. Острое и замедленное токсичное действие N-цикло- гексил-К-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-те рагидроимидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил оксибутирамида,
Дл  исследовани  токсичности использовали три группы, состо вшие кажда  из трех мышей-самцев (Sim (ICR)) весом ок, 20-24 г. Мышам внутрибрюшинно вводили N-циклогек- сил-Ы-метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетра гидроимидазо 2,1 Ь хиназолин-7-ил) оксибутирамид в виде водной суспензии (в полисорбате 80 /poly sorba- te 80/) , Определ ли острое и замедленное летальное действие соединени  на мышей:
мг/кг
Летальность
0/3 0/3 0/3
Полученные результаты показывают, что Н-циклогексил-К-метил-4-(2- -оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо , - -Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамида при внутрибрюшинном введении составл ет 1500 мг/кг. При оральном введении испытуемого соединени  в виде водной суспензии (в полисорбате 80) были получены нижеследующие результаты:
Доза, мг/кг
Летальность
15000/3
10000/3
5000/3
(орально) N-циклoгeкcил-N- -метил-4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидро- имидазо 2,1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамида тоже составл ет 1500 мг/кг. Пример 14. Активность фосфодиэстеразы циклического АМФ и ин49700 2
гибнровавие агглютинации тромбоцитов определ ли следующим образом.
Испытание на ингибирование активности фосфодиэстеразы циклического АМФ.
Ингибирование активности фосфодиэстеразы циклического АМФ предлагаемыми соединени ми определ ли по 1Q методу авторов Фильбэрна и Карна с использованием 1 микромол рного количества циклического АМФ в качестве субстрата. Фосфодиэстеразу циклического АМФ человеческих тромбоцитов по- 15 лучапи от человеческих доноров. Полученные тромбоциты изолировали и промывали центрифугированием, причем разрывались мембраны в результате замораживани  с последующим оттаива- 2Q нием и гипотоническим лизисом, после чего растворимый энзим выдел ли путем высокоскоростного центрифугировани . Энзим хранили в определенных порци х при температуре -20 С, 25 Агглютинаци  тромбоцитов.
Кровь собирали в звакуированные трубки, содержавшие цитрат натри  (30 ммоль). После центрифугировани  собирали плазму, богатую тромбоцита- 30 ми. После агглютинации осуществл ли нефелометрический способ, описанньш автором Борном.
Результаты испытани  на ингибирование фосфодиэстеразы циклического АМФ (относительно теофиллина) приве35
дены в табл. 1.
В ней сведены значени  1C
50
дл 
с фосфодиэстеразы человеческих тром- - боцитов и значени  IC,, дл  фосфоди40 эстеразы крысиного сердца.
Пример 15. Инотропна  активность предлагаемых соединений.
Помесных собак анестезируют внутривенным введением 35 мг/кг пентобар45 битала натри  с прибавлением в случае необходимости нужных веществ. Кров ное давление измер ют с помощью датчика давлени  по Статхаму (Statham) при помощи канюли, введенной через
5Q бедренную артерию в брюшную аорту. Число ударов сердца измер ют с помощью кардиотахометра электрокардиограммы с электродами из свинца-11. Сокращающее усилие правого желудочка
.gg измер ют с помощью тензодатчика по Вольтону-Броди (Walton-Broddie),сшитого с правым желудочком с последую- вскрытием грудной клетки разре зом по грудинной линии. Дл  венти13
л ции собак воздухом помещени  с помощью эндотрахеального тубуса используют респиратор Харварда (Harvard Respirator). Собак билатеральн ваготомируют. После лапаротомии по средней линии в двенадцатиперсную кишку дл  введени  в него испытуемого соединени  сшивают канюлу, а в бедренную вену ввод т канюлю дл  введени  изопротеренола. Все данные регистрируютс  прибором Beckman R 611 Dynoqraph.
Определ ют реакцию каждой собаки причем изопротеренол ввод т внутривенно в дозах в интервалах полулого рифма от 0,007 до 2,1 или 6,67мкг/к Испытуемое соединение ввод т в двенадцатиперсную кишку, обычно сначал |При низкой дозе (2 мг/кг) и потом при повьш1енных дозах, т.е. при 6,32 и/или 20 мг/кг (если необходимо ) . В определенных случа х некоторые соединени  ввод т в двенадцатиперсную кишку в дозах 0,316 - 3,16 мг/кг.
Результаты испытаний приведены в табл. 2.
Пример 16. Активность, ин- гибирующа  метастазирование рака легкого Льюиса (спонтанные метастазы).
Мьш1ей-самок штамма С57Б1/6 весом 16-18 г заражают подкожно между паховой и подмышечной област ми 0,2 мл свежеприготовленной кашицей клеток опухоли. Мьш1ам орально ввод т либо контрольную жидкость 0,5%-ную карбо- ксимет целлюлозу (КМЦ), либо испытуемое соединение в суспензии в 0,5%-н(2й КМЦ. Начинают обрабатывать мышей через один день после их заражени  клетками опухоли и продолжают обрабатывать их каждый день на прот жении всего эксперимента. Через 20-21 сут после зар жени  умерп л ют мьш1ей, определ ют вес первичной опухоли и. число метастаз в легком, подсчитыва  их под препарировальным мик роскопом.
Результаты эксперимента приведены в табл. 3.
Пример 17. Активность против метастазировани  меланомы В-16,. Мьшзам-самкам штамма С57В1/6 весом
л
16-18 г внутривенно ввод т 7,5x10 жизнеспособных клеток меланомы штаммов B16-BL6 или B16-F10 между вьш1е- указанными област ми тела. Затем мышам орально ввод т контрольную жид
4970014
кость или испытуемое соединение, начина  с первого дн  после введени  опухолевых клеток и продолжа  ввод ежедневно вплоть до умерщвлени  мышей через 20-21 сут после введени  опухолевых клеток. Затем вьш1еопи- санным образом определ ют число легочных метастазов.
1Q Воздействие К-гхиклогекснл-Н-метил- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамида на искусственно вызванные метастазы меланомы B16-BL6:
Введенное средство или соединение
Легочные метастазы (в среднем)
Контрольна  жидкость
Н-Циклогексил-К- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1- -Ь хиназолин-7- -ил)оксибутирамид (5 мг/кг)
10
3 (р 6 0,02)
Воздействие Н-циклогексил-Н-метил- -4-(2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ш1)оксибутирамида на искусственно вызванные метастазы меланомы B16-F10:
Введенное средство или соединение
Контрольна  жидкость
Ы-Циклогексил-Ы- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1 -Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид (5 мг/кг)
Легочные метастазы (в среднем)
23
1,5 (рбО,01)

Claims (1)

  1. Формула изобретени 
    Способ получени  (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо- 2,1-ьЗхиназоли- нил) оксиалкил мидов общей формулы I
    Аос(сн2)пО RU.R,
    -01
    N- R4
    де n R, R.
    Ra
    R, V
    A 1-6;
    ВОДОРОД}
    водород или Rj и Rj вместе образуют карбонил; водород, С,-С -алкил, фенил, бензил. С, С -оксиалкил; водород;
    водород или галоген , группа, образующа  амид, в которой заместител ми азота  вл ютс  водород, С,-С --ал- кил, С -Сб-оксиалкил или его алифатические С,-С -ацилаты
    или С7-С,2 арилацилаты,Сз-С8-15 нени  общей формулы I, где R - во- циклоалкил или ,2 -цикло- дород, и выделением целевого продукалкил-низший алкил, фени.л КПП фенил-(низший)алкил, мор- фолинил, пиперидинил, пергек-та , где R - С -С -алкил, или с эте- рефикацией соединени  общей формулы I, где А - амид, причем атом азота
    силенил, пирролидинил тетра- 20 замещен С,-С -оксиалкилом с получе- гидрохинолинил, тетрагидро- нием соединени  общей формулы I, где изохинолинил, декогндрохино- А - алифатический С,-Сб-ацилат или линил или индолинил, их опти- арильный CI-GI -ацилат оксиалкильной ческих изомеров или фармако- группы, и выделением целевого продук- логически приемлемых солей с 25 а в свободном виде, или в виде фар- кислотами,макологически приемлемой соли с кис-
    отличающийс  тем, что со- лотой, или в виде оптических изоединение общей формулы 11
    N-MeтшI-N-циклoгeк- сил
    Н-Оксиэтшт-Ы-цикло- гексил
    К-Метил-Н-фенил Л-Метил-К-бензил
    N,N-ДибeнзшI
    N-MeтшI-N-дифeнил- метил
    N,N-Дициклогексил
    Морфолинил
    Пиперидинил
    R,
    RJ NH
    COORe
    NHj
    или его оптические изомеры, где Y, R,, Rj, R, и А имеют указанные значени ,
    R(; - С,-Сб-алкил5
    последовательно подвергают реакции с циангалогенидом и основанием с вьще- лением целевого продукта, гдe.R, -. водород, или с алкилированием соедита , где R - С -С -алкил, или с эте- рефикацией соединени  общей формулы I, где А - амид, причем атом азота
    меров.
    Таблица
    12,5
    260
    21600
    19
    N-(2-метоксиэтил)- -N-циклогексил
    N-Циклогексил
    N-2-Морфолинилэтил-N-циклoгeксил
    N-Meтил-N-циклo- гептил
    Оптические изомеры
    N-Циклогексил
    N-Метил
    3-L-OK симе тил
    N-Циклогексил N-Метил
    З-В-Оксиметил
    Ы-Циклогексил
    N-Метил
    З-Б-Метил
    Потенци  в пересчете на теофшшин, значение действи  которого на фосфо- диэстеразу человеческих тромбоцитов принимаетс  1,
    ««.)(
    Положение оксиалкиламидной боковой цепи на кольце; Формула I, где Y, R,, R, R, и R - водород; Формула I, где Y, R , R, и R, - водород.
    1349700
    20 Продолжение табл. 1
    10 180
    32 i10
    208000 38000
    66000 270000
    27,5
    90
    9800
    18,5
    72
    14600
    5,4
    27
    50000
    21
    Соединение
    Ы-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо- 2
    -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)оксибутирамид 6,23
    К-Циклогексил-Ы-метил-4-(2-оксо-0,31623
    -З-Ь-метил-,2,3,5-тетрагидро-1,069
    имидазо 2,1-Ъ хиназолин-7-ил)ок-3,1655
    сибутирамид0,1 (вв)32
    Ы-Циклогвксш1-Ы-метил-4-(2-оксо-0,31618
    -3-В-метил-1,2,3,5-тетрагидро-1,050
    имидазо 2,l-b хиназолин-7-ил)ок-3,1653
    сибутирамид0,1 (вв)43
    Контрольна  жидкость
    Ы-Циклогексил-Ы- -метил-4-(2-оксо- -1,2,3,5-тетрагидроимидазо 2, 1-Ь хиназолин-7-ил)оксибутирамид (5 мг/кг)
    Р ,05
    Составитель Г.Жукова Редактор Н.Киштулинец Техред Л.Сотейник Корректор Н.Король
    Заказ 5203/58 Тираж 371Подписное
    ВНИИПИ Государственного комитета СССР
    по делам изобретений и открытий 113035j Москва, Ж-35, Раушска  наб., д. 4/5
    Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4
    1349700
    22
    Таблица. 2
    Максимальное воздействие соединени  в % от максимального действи  изопротенерола
    Число ударов сердца
    Кров ное давление
    30
    40
    25 96
    11
    44 58 55
    17 54 94 97
    18 48 72. 73
    13 49 82 82
    Таблица 3
    28
    10,5
SU843706049A 1983-02-16 1984-02-15 Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами SU1349700A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/467,125 US4490371A (en) 1983-02-16 1983-02-16 N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1349700A3 true SU1349700A3 (ru) 1987-10-30

Family

ID=23854465

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU843706049A SU1349700A3 (ru) 1983-02-16 1984-02-15 Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами
SU864028265A SU1493109A3 (ru) 1983-02-16 1986-10-08 Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1- @ ]хиназолинил)оксиалкиламидов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU864028265A SU1493109A3 (ru) 1983-02-16 1986-10-08 Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо[2,1- @ ]хиназолинил)оксиалкиламидов или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4490371A (ru)
EP (1) EP0116948B1 (ru)
JP (1) JPS59155383A (ru)
KR (1) KR840007727A (ru)
AT (1) ATE49210T1 (ru)
AU (1) AU572118B2 (ru)
CA (1) CA1253862A (ru)
DE (1) DE3480925D1 (ru)
DK (1) DK70784A (ru)
ES (3) ES8604226A1 (ru)
FI (1) FI78097C (ru)
GR (1) GR79543B (ru)
HU (1) HU189886B (ru)
IL (1) IL70964A (ru)
NO (1) NO164476C (ru)
NZ (1) NZ207156A (ru)
PL (3) PL143010B1 (ru)
PT (1) PT78106B (ru)
SU (2) SU1349700A3 (ru)
ZA (1) ZA841122B (ru)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60193991A (ja) * 1984-02-15 1985-10-02 シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド イミダゾキナゾリニルオキシアルキルアミド誘導体
US4593029A (en) * 1984-02-15 1986-06-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel ω-(N-imidazolyl)alkyl ethers of 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones
GB8514207D0 (en) * 1985-06-05 1985-07-10 Pfizer Ltd Cardiac stimulants
US4837239A (en) * 1985-08-23 1989-06-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins
US4670434A (en) * 1985-11-14 1987-06-02 Syntex (U.S.A.) Inc. (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors
US4775674A (en) * 1986-05-23 1988-10-04 Bristol-Myers Company Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors
US4701459A (en) * 1986-07-08 1987-10-20 Bristol-Myers Company 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation
US4761416A (en) * 1986-07-25 1988-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds
US4739056A (en) * 1986-11-26 1988-04-19 Syntex (U.S.A.) Inc. N-N-disubstituted-omega-(2-amino-3-(carbonylmethyl)-3,4-dihydroquinazolinyl)oxy-alkylamides and related compounds
NZ234186A (en) * 1989-07-07 1991-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo quinazolin-one derivatives and pharmaceutical compositions
US4943573A (en) * 1989-11-01 1990-07-24 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility
AU2229992A (en) 1991-07-05 1993-02-11 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Use of substituted pyridazines against dermatosis
US5158958A (en) * 1992-04-03 1992-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives
US5348960A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives
US5208237A (en) * 1992-04-03 1993-05-04 Bristol-Meyers Squibb Company 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones
US5196428A (en) * 1992-04-03 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas
CA2382547A1 (en) * 1999-09-21 2001-03-29 Stephen R. Hanson Methods and compositions for treating platelet-related disosders
US20070060748A1 (en) * 2002-11-27 2007-03-15 Hamilton Gregory S Compounds with mixed pde-inhibitory and beta-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
US7985756B2 (en) 2005-10-21 2011-07-26 Braincells Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP1942879A1 (en) 2005-10-31 2008-07-16 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
JP2009536669A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド アンジオテンシン調節による神経新生
JP2010502722A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ブレインセルス，インコーポレイティド ４−アシルアミノピリジン誘導体を含む組み合わせ
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
FR2910001B1 (fr) * 2006-12-18 2009-03-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazo, pyrimido et diazepine pyrimidine-dione et leur utilisation comme medicament
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
GB0808950D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
GB0808953D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc substituted quinazolines
GB0808944D0 (en) * 2008-05-16 2008-06-25 Shire Llc Substituted quinazolines
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2321341B1 (en) 2008-07-16 2017-02-22 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2400848A4 (en) 2009-02-26 2012-07-25 Thar Pharmaceuticals Inc CRYSTALLIZATION OF PHARMACEUTICAL COMPOUNDS
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EA201391254A1 (ru) 2011-03-01 2014-02-28 Синерджи Фармасьютикалз Инк. Способ получения агонистов гуанилатциклазы c
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932407A (en) * 1973-11-19 1976-01-13 Bristol-Myers Company Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
US4313947A (en) * 1974-06-24 1982-02-02 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use
NZ187452A (en) * 1977-06-10 1980-05-27 Otsuka Pharma Co Ltd N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation
NL7807507A (nl) * 1977-07-25 1979-01-29 Hoffmann La Roche Tricyclische verbindingen.
FR2512674B1 (fr) * 1981-09-16 1986-01-10 Sandoz Sa Nouveaux derives tricycliques de la quinazolinone, leur preparation et medicaments contenant ces derives
JPS60193991A (ja) * 1984-02-15 1985-10-02 シンテツクス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテツド イミダゾキナゾリニルオキシアルキルアミド誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 393240.7, кл. 260-256.4, 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
FI840603A0 (fi) 1984-02-15
ES8603878A1 (es) 1986-01-16
EP0116948B1 (en) 1990-01-03
NO164476B (no) 1990-07-02
ES529749A0 (es) 1986-02-01
DE3480925D1 (de) 1990-02-08
FI78097B (fi) 1989-02-28
KR840007727A (ko) 1984-12-10
PT78106A (en) 1984-03-01
NO164476C (no) 1990-10-10
DK70784D0 (da) 1984-02-15
ES544202A0 (es) 1986-01-16
PL253010A1 (en) 1985-09-10
EP0116948A2 (en) 1984-08-29
ZA841122B (en) 1985-09-25
ES8604226A1 (es) 1986-02-01
ES8603879A1 (es) 1986-01-16
GR79543B (ru) 1984-10-30
AU572118B2 (en) 1988-05-05
HU189886B (en) 1986-08-28
AU2460584A (en) 1984-08-23
SU1493109A3 (ru) 1989-07-07
JPS59155383A (ja) 1984-09-04
ATE49210T1 (de) 1990-01-15
CA1253862A (en) 1989-05-09
FI78097C (fi) 1989-06-12
DK70784A (da) 1984-08-17
FI840603A (fi) 1984-08-17
US4490371A (en) 1984-12-25
NZ207156A (en) 1987-07-31
IL70964A0 (en) 1984-05-31
PL142959B1 (en) 1987-12-31
NO840551L (no) 1984-08-17
PL246224A1 (en) 1985-08-27
PL143010B1 (en) 1987-12-31
PT78106B (en) 1986-06-02
EP0116948A3 (en) 1984-12-19
ES544203A0 (es) 1986-01-16
PL142960B1 (en) 1987-12-31
PL253009A1 (en) 1985-09-10
IL70964A (en) 1987-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1349700A3 (ru) Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами
US4085225A (en) Oxime ethers having anti-depressive activity
SU1400508A3 (ru) Способ получени производных арилтиазолов
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPH0261477B2 (ru)
RU2233278C2 (ru) Пиримидиновые соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция
JPH05508415A (ja) ４―アルキルイミダゾール誘導体
DD211344A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-(acylaminoaryl)-pyridazinonderivaten
FI81578B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat.
FI91964B (fi) Menetelmä uusien, farmaseuttisesti aktiivisten 1-(hydroksistyryyli)-5H-2,3-bentsodiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi
US3247221A (en) Benzodioxane derivatives
US4596806A (en) 7-piperidino-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]-quinazolin-2-one having platelet aggregation inhibitory activity
US3265690A (en) Aminoalkylamino-and amino-alkoxy-1, 3, 5-triazines
EP0181846A1 (en) New substituted benzimidazoles, a process for their preparation and their use for inhibiting gastric acid secretion
US4367239A (en) Nitrosourea derivatives, pharmaceutical compositions thereof and method of preparation
US3933833A (en) Phenyl -thiourea, -carbothioamide and -carbonothioamide derivatives
PL79758B1 (en) Pharmaceutical compositions containing a tricyclic heterocyclic amide of a diallylamino-alkanoic acid [us3749785a]
JPS6323174B2 (ru)
JPH01319487A (ja) イミダゾ［２，１−ｂ］ベンゾチアゾール誘導体及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
US5489609A (en) 2-aminoethanesulfonic acid zinc complex compound
US3113948A (en) 2-(alpha-oxo aralkyl) benzimidazole compounds, and process of making same
JPS6285A (ja) 関節炎治療剤
GB2170200A (en) Acylaminoalkanoyl compounds
SU1087520A1 (ru) Соли производных 1,2,4-оксадиазина,про вл ющие свойства регул торов де тельности сердечно-сосудистой системы и диуретиков
US4349674A (en) Quinoalinyl esters of carbamimidothioic acids