FI81578B - Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI81578B FI81578B FI850618A FI850618A FI81578B FI 81578 B FI81578 B FI 81578B FI 850618 A FI850618 A FI 850618A FI 850618 A FI850618 A FI 850618A FI 81578 B FI81578 B FI 81578B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- acid
- tetrahydroimidazo
- compound
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/56—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
Description
1 81578
Menetelmä uusien fosfodiesteraasia inhiboivien 1,2,3,5-tetrahydroimidatso[2,1-b]kinatasoliinijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien kaavan I mukais ten fosfodiesteraasia inhiboivien 1,2,3,5-tetrahydroimid-atso[2,1-b]kinatsoliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 (CH~) COZ I z m R5-NCO(CH2)nO H II \ / Y i jossa kaavassa m ja n ovat kokonaislukuja 1-6, R5 on syk-loalkyyli, jossa on 3-8 hiiliatomia, Y on vety, alkyyli, 20 jossa on 1-4 hiiliatomia, halogeeni tai alempi alkoksi ja Z on -0R7 tai -NR7R8, jolloin R7 ja Re tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä.
Tekniikan tason suhteen viitataan seuraaviin julkaisuihin: F. Kienzle, et ai., Eur. J. Med., 1982-17, nro 25 6d, sivut 547-556, jossa esitetään 1,5-dihydroimidatso- kinatsolinoneja verihiutaleiden kasautumista estävinä aineina; japanilainen patentti 54-163825; ja US-patentti 3 932 407. Näillä viitteillä on merkitystä ensisijaisesti siinä, että niissä esitetään samalla tavalla toimivia yh-30 disteitä, eikä sentakia, että niissä esitetyt yhdisteet ovat rakenteeltaan analogisia tässä esitettyjen yhdisteiden kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat ihmisen verihiutale 31,5'-syklisen AMP-fosfodiesteraasi-aktiivisuuden 35 tehokkaita inhibiittoreita. Tämän seurauksena nämä yhdisteet estävät ADP:n aiheuttaman verihiutaleiden kasautumi- 2 81578 sen. Siten nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia joukon erilaisia tiloja, jotka ovat suhteessa verihiutaleiden kasautumiseen ja verisuonitukoksen, esimerkiksi, suonensisäisen tukoksen estämiseen ja hoitoon, sepelvaltimotukoksen es-5 tämiseen, ohimenevien verettömyyskohtauksien estämiseen ja verihiutaletukosten estämiseen ja tukoksen, verihiutale-niukkuuden tai verihiutaleiden aktivoitumisen, joka liittyy proteesivälineiden käyttöön (keinotekoiset sydänläpät jne) estämiseen.
10 3',5'-syklisen AMP:n tiedetään säätelevän lukuisten entsyymien aktiivisuutta ja se välittää useiden hormonien toimintaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että tämän syklisen AMP:n puutos tai lisäys suur-a£fiinisen 3',5'syklisen AMP-fosfodiesteraasin aktiivisuudessa liittyy joukkoon 15 erilaisia sairaustiloja. 3',5'-syklisen AMP-fosfodiesteraasin inhibiittoreina, tämän tyyppiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hypertension, astman, diabeteksen, liikalihavuuden, immuunitoimintahäiriöiden, psoriasiksen, tulehduksen, sydän-verisuoni-sairauksien, etäispesäkekas-20 vainten, syövän ja kulpirauhasen liikatoiminnan hoitoon tai estämiseen. Täydellisempi selostus syklistä AMP-fos-fodiesteraasia estävien yhdisteiden erilaisista ehkäisevistä ja terapeuttisista vaikutuksista voidaan löytää seu-raavista monista viitteistä: Amer, S.M., "Cyclic Nucleo-25 tides As Targets For Drug Design", Advances in Drug Research, Voi. 12, 1977, Acedamic Press, London, s. 1-38; Weinryh, I. et ai, J. Pharm. Sei., s. 1556-1567, (1972); Amer, S.M. & W.E. Kreighbaum, J. Pharm. Sei., V 64, s.
1-37, (1975); ja Harris, D.N., et ai, Enzyme Inhibitors 30 As Drugs, McMillan & Co., Ed-M. Sandler, s. 127-146, (1980).
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös vaikutus lihassupistukseen. Ne voivat vahvistaa sydänlihaksen su-pistumisvoimaa, jolla sydänkammiot voivat pumpata verta 35 periferiaan. Niinmuodoin nämä yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös sydänlihaksen vajaatoiminnan hoidossa.
Il 3 81 578
Lisäksi kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös anti-metastaattinen vaikutus.
Kaavassa I käytetään seuraavaa asemien numerointia:
5 (CH0) COZ
| z m
R -NCO(CH2)nO 6 «.SH \ H
:«£?· - 10 Y 9 10 ^
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä useissa mahdollisissa tautomeerisissä muodoissa, jotka perustuvat 15 seuraaviin ydinrakenteisiin: ©σ> - @ςο~
n H A
20 H 25
Kaava 1 käsittää myös kaikki tautomeerit.
Kaava 1 käsittää lisäksi mahdolliset optiset isomeerit.
Siten kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmis-30 taa joko optisesti aktiivisessa muodossa tai raseemisina seoksina. Ellei toisin esitetä, ovat, milloin on sopivaa, tässä selostettujen eri synteesivaiheiden tuotteet rasee-misena seoksena. Kaava 1 ei kuitenkaan rajoitu raseemisiin seoksiin, vaan se käsittää esitettyjen yhdisteiden erote-35 tut yksittäiset optiset isomeerit.
4 81578
Jos halutaan, voidaan tässä mainitut yhdisteet hajottaa optisiksi antipodeikseen tavanomaisin hajotusmene-telmin, esimerkiksi erottamalla (esim. jakokiteyttämällä) diastereomeeri-suolat, jotka on muodostettu näiden yhdis-5 teiden reaktiolla optisesti aktiivisten happojen kanssa. Esimerkkejä tällaisista optisesti aktiivisista hapoista ovat kamferi-10-sulfonihapon, 2-bromi-kamferi-a-sulfoni-hapon, kamferihapon, mentoksietikkahapon, viinihapon, ma-leiinihapon, diasetyyliviinihapon, pyrrolidiini-5-karbok-10 syylihapon yms optisesti aktiiviset muodot. Erotetut puhtaat diastereomeeriset suolat voidaan sitten pilkkoa standardimenetelmin antamaan vastaavat optiset isomeerit.
Termejä "1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli" ja "alempi alkyyli" käytetään keskenään vaihdettavasti ja ne 15 tarkoittavat metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, i-propyyliä, n-butyyliä, t-butyyliä jne.
"Alempi alkoksi" tarkoittaa ryhmää -0R, jossa R on alempi alkyyli, kuten edellisessä kappaleessa määriteltiin.
20 Termi "3,8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyli" tar koittaa tyydytettyä alifaattista rengasta, joka sisältää 3-8 hiiliatomia ja joka on substituoitu suoraan typpiato-miin ilman välissä olevia metyleeni-ryhmiä. Tällaisia radikaaleja ovat esimerkiksi syklopropyyli, syklobutyyli, 25 sykiopentyyli, sykloheksyyli, sykloheptyyli ja syklo-ok- tyyli.
Termi "halogeeni" tarkoittaa fluoria, klooria, bromia ja jodia.
"Farmaseuttisesti hyväksyttävä suola" tarkoittaa 30 niitä suoloja, jotka säilyttävät vapaan hapon tai emäksen biologiset ominaisuudet ja tehokkuuden ja jotka eivät ole biologisesti tai muulla tavalla ei-toivottavia ja jotka on muodostettu epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa. Epäorgaanisia happoja, joita voidaan käyt-35 tää, ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo,
II
5 81 578 rikkihappo, typpihappo, fosforihappo yms. Esimerkkejä orgaanisista hapoista ovat etikkahappo, propionihappo, gly-kolihappo, palorypälehappo, oksaalihappo, omenahappo, ma-lonihappo, sukkiinihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, 5 viinihappo, sitruunahappo, bentsoehappo, kanelihappo, man-telihappo, metaanisulfonihappo, etaanisulfonihappo, p-to-lueenisulfonihappo, salisyylihappo jne.
Vapaan emäksen muodossa olevat kaavan 1 mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittele-10 mällä emästä stökiometrisellä ylimäärällä sopivaa orgaanista tai epäorgaanista happoa. Tyypillisesti vapaa emäs liuotetaan polaariseen orgaaniseen liuottimeen kuten etanoliin tai metanoliin ja happo lisätään siihen. Lämpötila pidetään välillä 0-100°C. Syntynyt happoadditiosuola saos-15 tuu itsestään tai voidaan saada ulos liuoksesta vähemmän polaarisella liuottimena.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa m on 1 tai 2 ja n on 3 tai 4.
Vielä edullisempia yhdisteitä ovat ne, joissa m on 20 1, n on 3 tai 4, Y on vety ja Z on -OH tai -NH2.
Edullisimpia ovat ne yhdisteet, joissa m on 1 tai 2, n on 3 tai 4, Y on vety ja Z on -0R, jossa R on vety tai alempi alkyyli tai -NH2, sekä niiden optiset isomeerit.
25 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat myös ne yhdisteet, joissa Z on -OR,, jossa R, on alempi alkyyli, m on 1-3 ja n on 3 tai 4, ja erityiesti yhdisteet, joissa m on 1 ja n on 3 tai 4.
Edullisia yhdisteitä ovat myös ne yhdisteet, joissa 30 Z on -OR, , jossa R, on vety, m on 1-3 Ja n on 3 tai 4, ja erityisesti yhdisteet, joissa m on 1 ja n on 3 tai 4.
Edullisia yhdisteitä ovat myös ne, joissa Z on -NR8R7, jossa R, ja Re ovat vety, m on 1-3 ja n on 3 tai 4 ja erityisesti yhdisteet, joissa m on 1 ja n on 3 tai 4, 35 ja aivan erityisesti, yhdisteet, joissa n on 3.
6 81578
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdistettä, jonka kaava on 5 <CH2>mC03
R5-NCO(CH2)nO HS „ H
g^*Xc00R6 <IV) 10 * 2 jossa m, n, R5 ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on -0R7, jossa R7 on alempi alkyyli, tai -NR7Re, jossa R, ja Re 15 tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä, ja R6 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia, käsitellään peräkkäin syaaniha-logenidilla ja emäksellä, tai b) yhdistettä, jonka kaava on
20 HOOC(CH~) 0 „ „ H H
fetÄ- - Y i 25 h jossa n ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään amidin muodostavalla reagenssilla, jonka kaava on HN(R5)(RCH2)eCOZ, jossa m, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin 30 edellä; ja haluttaessa c) yhdistettä, jonka kaava on (CH,) COZ / m
R,-NC0(CH9)nQ
Kx>”
Y I
H
7 81578 jossa m, n, Rs ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on -0R7, jossa R, on alempi alkyyli, käsitellään emäksellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on OH, tai 5 d) kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan vastaa vaksi amidiksi, tai e) kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväsi suolaksi, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vas-10 taavaksi vapaaksi hapoksi, tai g) kaavan 1 mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai h) kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.
15 Käytettäviä lähtöaineita voidaan valmistaa hydrok- si-2-nitrobentsaldehydistä, Joka saatetaan reagoimaan -haloalkyyliesterin kanssa, jonka tehtävänä on liittää alkyyli- sivuketju bentseenirenkaaseen. Esteri hydrolysoidaan sitten, muutetaan happokloridiksi ja käsitellään sopivalla 20 sekundaarisella -aminohappoesterillä tai -amidilla. Al-dehydin sisältävää amidia käsitellään sitten a-aminohapol-la tai sen suolalla, mitä seuraa syklisoimisvaihe käyttäen syaanihalogenidia ja emästä. Happoadditiosuoloja yms. valmistetaan tästä emäksestä tarpeen mukaan tai kuten halu-25 taan.
Kaavan 1 mukaisten yhdisteiden ja lähtöaineiden valmistusta voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla. Z on -0R7 , jossa R, on alempi alkyyli, tai -NR, R8 , kuten edellä määriteltiin.
8 81 578
Reaktiokaavio A
V/-_r“’’V" 5 Y-+ X(CH2)nC00R Y- (1) (2) J3> 10 X0CCCH2)n0s^;-H0 H00C<CH2)n0\^.^CH0 y'^N^-no2 * y-^^X\no2 (5) U) 15 r.nh(ch9) coz 5 i m
( CH_) COZ V
(6) 25 li 9 81578
Reaktiokaavio A (jatkuu) (CH2)mC0Z H H H H (6) 5 R -NC0(CH7) 0. Λ/' J<' (9) \ \
(fH2>mC0Z h H H H
R,-NC0(CH.) 0 . JC
15 >ΛΑ»η2
(10) I
( Cl-L·)coz v 7 0 j / ΓΠ R5-NC0(CH2)nQ H li H /
Y N V
25 H
10 81 578
Reaktiokaaviossa A kaavan (l) fenolit ovat tekniikan tasolla tunnettuja ja joukko niitä on helposti saatavissa kaupallisista lähteistä, kuten firmasta Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin. Ne muutetaan id-(for-5 myylinitrofenyyli)oksialkyyliestereiksi käsittelemällä fenolia kaavan (2) C*J -halo-substituoidulla alkyylieste-rillä. Yleensä reaktio saatetaan tapahtumaan sekoittamalla mooliekvivalentti wJ-haloalkyyliesteriä tai korkeintaan 20 %:n ylimäärä sitä, emäsfenoliyhdisteen kanssa kuivas-1Q sa, dipolaarisessa aproottisessa liuottimessa inertissä atmosfäärissä. Liuottimia, joita voidaan käyttää tässä reaktiossa ovat esimerkiksi dimetyyliformamidi, propylee-nikarbonaatti, etyleenikarbonaatti, dietyylikarbonaatti, dimetyylikarbonaatti, tetrahydrofuraani jne. Dimetyyliform-15 amidi on edullinen. Edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan esikuivatussa liuottimessa ja saatetaan kuivaan inert-tiin atmosfääriin kuten typpiatmosfääriin.
Moolinen määrä, mutta 30 %:n ylimäärään asti, heikkoa emästä, lisätään liuokseen reaktion aikaansaamiseksi. Tämä 2Q heikko emäs voi olla, esimerkiksi, alkalimetallikarbonaat-ti tms, edullisesti kaliumkarbonaatti. Reaktio vaatii noin 0,25-2 tuntia lämpötilassa huoneen lämpötilasta 200°C: seen. Edullisesti reaktio saatetaan tapahtumaan noin 1 tunnissa noin 100°C:ssa.
25 Reaktiotuotteet eristetään tavanomaisin tunnetuin metodologioin, edullisesti liuotinuutolla yhteensopivaan orgaaniseen liuottimeen. Kaavan (3) tuotetta voidaan puhdistaa edelleen tislaamalla tai muulla sopivalla tavalla.
Esterin muuttaminen vastaavaksi hapokseen käsittää 3Q saippuoinnin käyttäen hyvin tunnettuja olosuhteita ja rea-gensseja. Esimerkiksi vahvan emäksen kuten alkalimetalli-emäksen laimeata liuosta lisätään esterin alkoholi-liuokseen pienin annoksin ja reaktion annetaan tapahtua noin 10-60 minuuttia lämpötilassa väliltä 0-50°C. Alkoholeja, 35 joita voidaan käyttää liuottimena tätä reaktiota varten, 11 81578 ovat esimerkiksi metanoli, etanoli, propanoli, isopropa-noli jne, vaikkakin on edullista käyttää etanolia. Emäs voi olla esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai litiumhydroksidi tms, mutta on edullista ja mukavin-5 ta käyttää natriumhydroksidia. Samalla kun lisätyn emäksen väkevyys voi vaihdella 1 ja 6N:n välillä, on edullista aloittaa 3N liuoksella ja lisätä sitä reaktioseokseen suhteessa 1 osa emästä jokaista neljää osaa kohti alkoho-liliuosta. Reaktion annetaan edullisesti tapahtua noin 1Q 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen liuos neutraloidaan vahvan hapon kuten kloorivetyhapon tms väkevällä liuoksella ja liuotin haihdutetaan. Tuote eristetään sitten edelleen orgaanisella liuottimena uuttaen. Kiteyttäminen sopivasta orgaanisesta liuottimesta antaa 15 kaavan (4) tyyppisiä yhdisteitä.
Kaavan (4) happojen muuttaminen kaavan (5) happo-kloridiksi on tunnettu reaktio. Reaktio saatetaan tapahtumaan hapon sekoituksenalaisessa liuoksessa ei-polaari-sessa, ei-reaktiivisessa liuottimessa, kuten bentseenissä 20 tai tolueenissa tms, johon on lisätty pieni määrä dipolaa-rista aproottista liuotinta, kuten dimetyyliformamidia tms, lisäämällä happohaloidia muodostavaa ainetta, edullisesti happokloridia muodostavaa ainetta, kuten oksalyy-likloridia. Happokloridia muodostavaa reagenssia tulisi 25 olla läsnä noin 25-75 %:n mooliylimäärässä, edullisesti 5Q %:n ylimäärä, hapon stökiometrisen konversion happo-haloidiksi aikaansaamiseksi.
Reaktion annetaan tapahtua lämpötilassa väliltä noin 0-45°C aika noin 15 minuutista 2 tuntiin. Edullisesti 30 reaktio-olosuhteet ovat noin 20°C noin 1 tunnille, mihin mennessä suspendoidun hapon tulisi olla täydellisesti liuennut .
Ilman enempää eristämistä muutetaan liuotin, johon happokloridi on liuotettu, polaariseksi liuottimeksi tois-35 tuvasti haihduttamalla ja liuottamalla happokloridi uuteen polaariseen liuottimeen. Tämä polaarinen liuotin voi olla i2 81 578 esimerkiksi eetteri, kuten tetrahydrofuraani tai dietyyli-eetteri, edullisesti tetrahydrofuraani ja edullisesti kuiva.
Amidin valmistaminen happokloridistä tapahtuu kata-5 lyytin 4-dimetyyliaminopyridiini (DMAP) avulla vedettömissä olosuhteissa ja inertissä atmosfäärissä. Happokloridi liuotetaan dipolaariseen aproottiseen liuottimeen, kuten tetrahydrofuraaniin, ja lisätään liuokseen, jossa on sekundaarista ύ^-aminohappoesteriä tai -amidia, joka on liuo-10 tettu dipolaariseen aproottiseen liuottimeen, joka sisältää orgaanista emästä, esimerkiksi trialkyyliamiinia tms, mutta edullisesti trietyyliamiinia. Esteriä tai amidia on läsnä pienessä mooliylimäärässä happokloridiin nähden. DMAP-katalyyttiä on seoksessa läsnä määrässä 10 %:n mooli-15 määrään asti happokloridin suhteen. Happokloridin lisäämisen aikana reaktioseos pidetään lämpötilassa väliltä -10 - +10°C. Inertti atmosfääri aikaansaadaan edullisesti käyttämällä kuivaa typpeä.
Sekundaarisia iv-aminohappoestereitä tai -amideja 20 Valmistetaan Speziale'n A.J., E.G. Jaworski’n, J.Org. Chem., 25, 728 (1960) yleisen menetelmän mukaisesti.
Kun happokloridin lisääminen on loppuunsuoritettu, liuos lämmitetään välille noin 15-35°C, edullisesti huoneen lämpötilaan, ja reaktion annetaan tapahtua tässä läm-25 pötilassa noin 30 minuutista 4 tuntiin, edullisesti 2 tuntia.
Kaavan (6) mukaiset yhdisteet muutetaan sitten kaavan (9) yhdisteiksi saattamalla aldehydi tai ketoni reagoimaan α-aminohappoesterin kanssa. Tämän keksinnön tar-30 koituksia varten voidaan käyttää luonnossa esiintyvien a-aminohappojen jotakin alempaa alkyyliesteriä tai jotakin synteettistä α-aminohappoesteriä keksinnön käytännössä. Yleensä reaktio saatetaan tapahtumaan lämpötilassa väliltä noin 0-50°C, edullisesti ympäristön lämpötilassa. Aika 1 35 tunnista 8 tuntiin on riittävä reaktion toteuttamiseksi, i3 81 578 vaikka 3-4 tuntia on edullinen aika. Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan polaarisessa liuottimessa kuten alkoholissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa tms, johon aldehydi/ketoni ja esteri ovat liukoisia. On 5 edullista lisätä vettäpoistavaa ainetta kuten molekyyli-seuloja reaktioprosessin aikana kehittyneen veden poistamiseksi .
Aluksi valmistetaan reaktioseos, joka sisältää kar-bonyyli-yhdisteen noin kaksinkertaisen moolimäärän a-ami-10 nohappoesteriä happoadditiosuolana ja vettäpoistavaa ainetta. Tähän seokseen lisätään suuri mooliylimäärä a-ami-nokarboksyylihappoesteriä, noin 6-10-kertainen ylimäärä. Liuos pidetään yleensä välillä noin 10-30°C tämän lisäys-prosessin aikana. Kun esterin lisääminen on loppuunsuori-15 tettu, lisätään syaaniboorihydridi-pelkistintä moolimää-rässä, joka on noin puolet karbonyyli-yhdisteen moolimää-rästä. Reaktion annetaan tapahtua lämpötilassa noin 10-30° C, edullisesti huoneen lämpötilassa, noin 1-6 tunnin ajan, edullisesti 3-4 tuntia.
20 Samalla kun reaktiotuote voidaan eristää luonnehti mista yms varten, tämä ei ole välttämätöntä ja on mukavinta yksinkertaisesti poistaa saostunut kiinteä aine, ts molekyyliseulat ja boraattisuolat, suodattamalla, haihduttamalla liuotin ja kokoamalla jäännös orgaaniseen liuot-25 timeen. Tämä liuos voidaan sitten pestä emäksellä ja suolaliuoksella epäpuhtauksien poistamiseksi, minkä jälkeen liuotin poistetaan ja saatu jäännös käytetään suoraan seu-raavassa reaktiovaiheessa.
Nitro-ryhmän pelkistäminen suoritetaan mukavimmin 30 katalyyttisellä hydrauksella. Tämä reaktio voidaan toteuttaa tavanomaisin tunnetuin menetelmin. Tässä menetellään niin, että jäännös edellisestä reaktiovaiheesta liuotetaan sopivaan liuottimeen, kuten esimerkiksi yksinkertaiseen alkoholiin kuten metanoliin tai etanoliin. Siirtymämetal-35 likatalyytti, joka pelkistää selektiivisesti nitro-ryhmän i4 81 578 amiiniksi vaikuttamatta amidiin tai fenyylirenkaaseen, on edullinen. Eräs edullinen katalyytti on palladiumkatalyyt-ti ja edullisimmin se on palladium/hiili, kuten helposti saatavissa oleva 10 %:nen palladium/hiili-katalyytti.
5 Pieni määrä palladium/hiili-katalyyttiä, ts 0,5-1,5 g, on yleensä riittävä pelkistyksen aikaansaamiseen. Al-koholinen reaktioseos sijoitetaan vetyatmosfääriin huoneen lämpötilassa ja annetaan jatkua kunnes ekvivalentti vetyä on otettu vastaan. Hydraustuotteen eristäminen suoritetaan 10 helposti suodattamalla katalyytin poistamiseksi, minkä jälkeen reaktiotuotetta voidaan käyttää suoraan seuraavas-sa vaiheessa.
Amiinin (10) syklisointi toteutetaan syaanihaloge-nidin, edullisesti -bromidin avulla. 5-10 %:nen mooliyli-15 määrä syaanihalogenidia lisätään liuokseen edellisestä reaktiosta. Syntynyttä liuosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen yli yön, edullisesti noin 16 tuntia.
Saatua reaktioseosta käsitellään sitten vahvan emäksen liuoksella noin 0,5-4 tuntia lämpötilassa väliltä 20 0-50°C. Emäksiä, joita voidaan käyttää tämän reaktion to teuttamiseen ovat alkalimetalliemäkset, kuten natriumhyd-roksidi, ammoniumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne. Niitä käytetään väkevyydessä noin 1-6N, edullisesti 2N. Mooli-nen määrä emästä, joka on ekvivalentti käytetyn syaaniha-25 logenidi-määrän kanssa edellisessä vaiheessa, käytetään tässä viimeisessä reaktiovaiheessa. Reaktion annetaan edullisesti tapahtua noin 2 tuntia huoneen lämpötilassa, jona aikana tuote yleensä saostuu jauheena. Tuote voidaan edelleen eristää ja luonnehtia suodattamalla tai linkoa-30 maila, mitä seuraa kuivaaminen tai uudelleenkiteyttäminen sopivasta orgaanisesta liuottimesta.
Vapaassa emäsmuodossa olevat kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi käsittelemällä stökiometrisellä ylimäärällä sopivaa orgaanista tai 35 epäorgaanista happoa. Tyypillisesti vapaa emäs liuotetaan is 81578 polaariseen orgaaniseen liuottimeen, kuten etanoliin tai metanoiiin, ja happo lisätään siihen. Lämpötila ylläpidetään välillä noin 0-100°C. Syntynyt happoadditiosuola saostuu itsestään tai voidaan saada ulos liuoksesta vähem-5 män polaarisella liuottimena.
Kaavan I yhdisteiden happoadditiosuolat voidaan hajottaa vastaavaksi vapaaksi emäkseksi käsittelemällä stö-kiometrisellä ylimäärällä sopivaa emästä, kuten kaliumkarbonaattia tai natriumhydroksidia, tyypillisesti vesipitoi-10 sen liuottimen läsnäollessa ja lämpötilassa väliltä noin 0-100°C. Vapaa emäsmuoto eristetään tavanomaisin menetelmin, kuten uuttamalla orgaanisella liuottimena.
Kaavan I yhdisteiden suoloja voidaan vaihtaa käyttämällä hyödyksi suolojen erilaisia liukoisuuksia, happo-15 jen haihtuvuuksia tai happamuuksia tai käsittelemällä sopivasti varatulla ioninvaihtohartsilla. Esimerkiksi, vaihtuminen saadaan tapahtumaan kaavan I yhdisteiden suolan reaktiolla pienen stökiometrisen ylimäärän kanssa happoa, jolla on alempi pKa kuin lähtösuolan happokomponentilla. 20 Tämä muuttaminen suoritetaan lämpötilassa noin 0°C:sta liuottimen kiehumapisteeseen.
Lähtöaineita voidaan valmistaa myös 7-hydroksi- 1,2,3,5-tetrahydrimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-onista tai sen kanssa anlaogisista 6,8- tai 9-hydroksiyhdisteistä 25 seuraavassa esitetyllä sekvenssillä vaiheita.
l6 31578
ΗΠ H H H H
, j5Ö3" ...
V
R600C(CH2) O \ H H H H
.033- ...
H
>K
" i(?5r^r\=° / (15) / '
Kaava (I)
Kaavan 13 yhdisteitä valmistetaan kuten US-paten-25 tissa nro 3 932 407.
Hydroksi-yhdisteiden alkylointi tapahtuu käyttämällä i^-bromialkanoaatteja (10 %:n mooliylimäärä) dipolaari-sessa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, samalla tavalla kuin kaavan 3 yhdisteiden valmistukselle selostet-30 tiin reaktiokaaviossa A. Esterihydrolyysi, kaavan 14 yhdisteiden saamiseksi, suoritetaan samalla tavalla kuin selostettiin edellä kaavan 3 yhdisteiden muuttamiselle kaavan 4 yhdisteiksi reaktiokaaviossa A.
Amideja valmistetaan suoraan haposta kondensaatio-35 menetelmin. Hapon ja amidia muodostavan aineen reaktio
II
17 81 578 saatetaan tapahtumaan dipolaarisessa aproottisessa liuot-timessa kuten dimetyyliformamidissa lämpötilassa väliltä noin 0-40°C. Esimerkiksi, ensin happo ja 10 %:n mooliyli-määrä 1-hydroksibentsotriatsolia liuotetaan reaktiovälial-5 neeseen, minkä jälkeen lisätään dlalkyyllkarbodlimidiä, edullisesti di-lsopropyylikarbodi-imidlä. 0,25-2 tunnin, edullisesti 1 tunnin jälkeen lisätään metyyli-N-syklohek-syyliglysinaatin tai samankaltaisen yhdisteen (20 %:n moo-liylimäärä) liuosta ja N-metyylimorfoliinia (20 %:n mooli-10 ylimäärä). Sekoittaminen yli yön noin ympäristön lämpötilassa saattaa reaktion täydelliseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden syklinen AMP-fosfo-diesteraasi-aktiivisuus ja verihiutaleiden kasautumisen estäminen määritettiin seuraavasti.
15 Syklinen AMP-fosfodiesteraasi-määritys
Syklinen AMP-fosfodiesteraasi-aktiivisuuden estäminen kohdeyhdlsteillä määritettiin Filburn'in ja Karn'in menetelmällä, Analyt.Biochem., 52:505-516 (1973), käyttäen substraattina 1 μΜ syklistä ΆΜΡ. Ihmisen verihiutalesyk-20 linen AMP-fosfodiesteraasi saatiin ihmisluovuttajllta. Verihiutaleet eristettiin ja pestiin linkoamalla, membraa-nit rikottiin peräkkäisellä jäädytys-sulatusprosessilla ja hypotoonisella hajotuksella ja liukoinen entsyymi eristettiin linkoamalla suurella nopeudella. Entsyymiä varas-25 toitiin tasaosissa -20°C:ssa.
Verihiutaleiden kasautuminen
Verta kerättiin evakuoituihin putkiin, jotka sisälsivät natriumsitraattia (30 mM). Linkoamisen jälkeen koottiin runsaasti verihiutaleita sisältävä plasma. Kasautu-30 mistä seurattiin sameudenmittausprosessilla, jonka on selostanut G. V. R. Born, J. Physiol., Lontoo, 162:67P68P (1962).
Syklisen AMP-fosfodiesteraasin estoarvot (suhteessa teofylliiniin) on esitetty seuraavassa taulukossa I. Tämä 35 taulukko sisältää IC50-arvot ihmisen verihiutale-fosfodi- ie 81578 esteraasille ja IC25-arvot rotan sydämen fosfodiesteraa-sille.
Taulukko I
Syklisen AMP-fosfodiesteraasin estäminen Ihmisen 5 verihiutaleissa ja eläimen sydämessä
Yhdiste Ihmisen Sydän Suhteellinen verlhiu- tehokkuus tale (c) IC50[nM] IC2 5 [nM] 10 -
Metyy11-2-[N-sykiohek-syyli-4-(2-okso-(1,2,3,5-tetrahydroimidatso[2,1-b]-kinatsolin-7-yyli)oksibutyy- 15 riamidyyli]yyli)asetaattl 2,0 10,0· 135,000 2-[N-sykloheksyyli-4-(2-okso- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso-[2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksi- butyyriamldyyll]etikkahappo 5,0 100b 54,000 20 2-[N-sykloheksyyli-4-(2- okso-1,2,3,5-tetrahydro-imidatso[2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidyy- lijasetamidl 11,0 100“ 24,500 25
a) liukoinen koiran sydän-PDE
b) liukoinen rotan sydän-PDE
c) tehokkuus suhteessa teofylliiniin, jolle merkitään arvo 30 1 ihmisen verihiutale-fosfodiesteraasilla
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutus lihassupistukseen
Sekarotuisia koiria nukutettiin laskimonsisäisesti 35 35 mg:lla/kg natriumpentobarbitaalla ja täydennettiin tar- is 81578 peen mukaan. Verenpaine mitattiin Statham-palneanturilla kanyylin kautta, Joka oli pistetty reisivaltimosta vatsa-aorttaan. Sydämen lyöntinopeus merkittiin muistiin kardlo-takometrillä kytkentä II-elektrokardiografista. Oikean 5 kammion supistusvoima merkittiin muistiin Walton-Brodle-jännitysanturista, joka oli ommeltu oikeaan kammioon rin-taontelon avaamisen jälkeen rintalastan keskeltä. Harvard-hengityskojettä käytettiin koirien tuulettamiseksi huoneilmalla henkitorven sisäisen putken läpi. Jokaisen koiran 10 kiertäjähermo katkaistiin molemminpuolisesti. Keskiviivan mahanavauksen jälkeen kanyyli ommeltiin pohjukaissuoleen testiyhdisteen antamista varten pohjukaissuolensisäisesti. Reisisuoni kanyloitiin isoproterenolin antamista varten. Kaikki tiedot merkittiin muistiin Beckman R611-Dyno-15 graph'ilia.
Jokaisen koiran herkkätuntoisuuden arvioimiseksi annettiin isoproterenolia laskimonsisäisesti puolitettuina väliannoksina 0,007-6,7 pg/kg. Testiyhdistettä annettiin sitten laskimonsisäisesti 1 mg/kg.
20 Testitulokset on koottu seuraavaan taulukkoon:
Taulukko II
Yhdiste Huippuvaikutukset %:na max.iso- proterenolista_
Annos Oikean Sydämen Verenpaine 25 (mg/kg) kammion nopeus supistus- voima 2-[N-sykloheksyyli-4-30 (2-okso-l,2,3,5-tetra- hydroimidatso[2,1-b]-kinatsolin-7-yyli)-oksibutyyriamidyyli]- etlkkahappo (a) 1 (iv)b 33 30 32 35 20 81 578 a) suspendoitu karboksimetyyliselluloosaan b) iv antaminen laskimonsisäisesti
Antimetastaattinen aktiivisuus Lewis-keuhkosyöpää vastaan (Spontaaneja haarapesäkkeitä) 5 Hiiriä (naaraspuolisia, C57B1/6, 16-18 g) ympättiin ihonalaisesti nivus- ja kainaloalueiden välissä 0,2 ml:11a vastavalmistettua kasvainpuuroa. Vertailuhiiriä käsiteltiin liuottimena. Muita hiiriä käsiteltiin suun kautta testiyhdisteellä suspensiossa 0,5 %:ssa karboksimetyyli-10 selluloosassa (CMC). Käsittelyt aloitettiin yhden päivän kuluttua kasvain!stuttamisesta ja jatkettiin joka toinen päivä läpi koko kokeen. 20-21 päivän jälkeen kasvaimen istuttamisesta hiiret lopetettiin, primaari-kasvain punnittiin ja keuhko-haarapesäkkeiden lukumäärä määritettiin 15 laskemalla dissektiomikroskoopilla. Tulokset on esitetty taulukossa lii.
Taulukko III
Käsittely Keuhkohaarapesäkkeiden lukumäärä 20 _Keskiarvo_Alue
Vertailu 5 0,29 2-[N-sykloheksyyli-4-(2-okso- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso-[2,l-b-]kinatsolin-7-yyli)-25 oksibutyyriamidyyli]etikka- happo (5 mg/kg) 0* 0,11 *p 0,05
Edellä esitetyissä testeissä ei havaittu myrkylli-30 siä vaikutuksia.
Tässä selostettujen aktiivisten yhdisteiden ja niiden suolojen antaminen voi tapahtua millä tahansa hyväksytyllä tavalla aineiden antamista varten, jotka ovat syklisen AMP-fosfodisteraasin inhibiittoreita. Näitä tapoja 35 ovat suun kautta, parenteraalisesti tai muulla tavalla systeemisesti tai aerosolina annettavat muodot.
Il 21 81578
Aiotusta antotavasta riippuen käytetyt koostumukset voivat olla kiinteissä, puolikiinteissä tai nestemäisissä annosmuodoissa, kuten esimerkiksi tabletteina, peräpuikkoina, pillereinä, kapseleina, jauheina, nesteinä, suspen-5 sioina jne, edullisesti yksikköannosmuodoissa, jotka ovat sopivia tarkkojen annosten kerta-antamista varten. Koostumukset sisältävät tavanomaisen farmaseuttisen kantimen tai apuaineen ja kaavan I aktiivisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja sekä lisäksi muita 10 lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kantimia, lisäaineita jne.
Suun kautta antamista varten muodostetaan farmaseuttisesti hyväksyttävä ei-myrkyllinen koostumus yhdistämällä mukaan joku normaalisti käytetyistä apuaineista, 15 kuten esimerkiksi mannitolin, laktoosin, tärkkelyksen, magnesiumstearaatin, natriumsakkariinin, talkin, selluloosan, glukoosin, sakkaroosin, magnesiumin, karbonaatin jne farmaseuttisia laatuja. Tällaiset koostumukset ovat liuosten, suspensioiden, tablettien, pillereiden, kapseleiden, 20 jauheiden, jatkuvasti vapauttavien valmistemuotojen jne muodossa. Tällaiset koostumukset voivat sisältää 10-95 % aktiivista aineosaa, edullisesti 25-70 %.
Antaminen ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti tapahtuu yleensä ruiskeena, joko ihonalaisesti, lihaksensisäi-25 sesti tai laskimonsisäisesti. Ruiskutettavia aineita voidaan valmistaa tavallisissa muodoissa, joko nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, kiinteinä muotoina, jotka ovat sopivia liuotettaviksi tai suspendoitaviksi nesteeseen ennen injektointia, tai emulsioina. Sopivia täyteaineita 30 ovat esimerkiksi vesi, suolaliuos, dekstroosi, glyseroli, etanoli jne. Lisäksi, jos halutaan, voivat annettavat farmaseuttiset koostumukset sisältää myös pieniä määriä ei-myrkyllisiä apuaineita, kuten kostutus- tai emulgoimisal-neita, pH:n puskuroimisaineita jne, kuten esimerkiksi nat-35 riumasetaattia, sorbitaanimonolauraattia, trietanoliamii-nioleaattia yms.
22 81 578
Eräässä uudemmassa suunnitellussa tavassa antamista varten ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti käytetään hitaasti vapauttavan tai jatkuvasti vapauttavan systeemin istuttamista niin, että ylläpidetään annoksen muuttumaton 5 taso, ks. esim. US-patentit nro 3 710 795 ja 3 773 919.
Systeemistä antamista varten peräpuikkojen kautta ovat perinnäisiä sideaineita ja kantimia esim. polalkylee-niglykolit tai triglyseridit. Tällaisia peräpuikkoja voidaan muodostaa seoksista, jotka sisältävät vaikuttavaa 10 aineosaa 0,5-10 %; edullisesti 1-2 %.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki I
Metyyli-N-sykloheksyyliglysinaatti 15 Liuos, jossa oli sykloheksyyliamiinia (34,3 ml) ja diatsobisykloundekeeniä (DBU, 44,8 ml) kuivassa tetrahyd-rofuraanissa (500 ml) typpiatmosfäärissä, jäähdytettiin 0°C:seen ja sitä käsiteltiin tiputtaen metyylibromiasetaa-tin (28,4 ml) liuoksella tetrahydrofuraanissa (50 ml). 20 Sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa yli yön seos suodatettiin saostuneen DBU-hydrobromidin poistamiseksi ja liuotin haihdutettiin. Saatu jäännös liuotettiin eetteriin (200 ml), pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (2 x 100 ml). Orgaaninen uute kuivattiin, suo-25 datettiin ja haihdutettiin. Jakotislaus antoi 21,1 g, kp 160-170°C (0,2 mm).
Esimerkki II
N-sykloheksyyli-glysiiniamidi
Liuos, jossa oli metyyli-N-sykloheksyyli-glysinaat-30 tia (10 g) metanolissa (50 ml), kyllästettiin ammoniakilla ja kuumennettiin yli yön 80°C:ssa painelaitteessa. Reaktori jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin antamaan kiinteä amiini, N-sykloheksyyli-glysiiniamidi, sp. 112-113°C. Samalla tavalla metyyli-N-sykloheksyyli-glysinaatin käsit-35 tely muilla amiineilla, joilla on kaava R, Re NH, antaa vas- li 23 81 578 taavia sykloheksyyli-R,ReNH N-substituoituja asetamideja (esimerkkiä 1 varten).
Esimerkki III
Tässä selostetaan -[(formyyli-nitrofenyyliJoksi]-5 alkyylihappoestereiden, kaava 3, valmistusta.
Liuokseen, jossa oli 5-hydroksi-2-nitrobentsaldehy-diä (84,0 g) ja etyyli-4-bromibutyraattia (86 ml) kuivassa dimetyyliformamidissa (500 ml) kuivassa typpiatmosfäärissä, lisättiin kaliumkarbonaattia (76,0 g). Reaktioseos-10 ta kuumennettiin 100°C:ssa 1 tunti. Tämä seos Jäähdytettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla antamaan tummanruskea siirappi. Tämä jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja kyllästetyn natriumkarbonaatin (500 ml kumpaakin) kesken. Orgaaninen kerros pestiin ylimääräisellä kyllästetyl-15 lä natriumkarbonaatilla (3 x 500 ml) ja suolaliuoksella (2 x 500 ml), kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan tummanruskea siirappi. Kugelrohr(kuulaputki)-tislaus (180°C, 0,2 mm) antoi etyyli-4-[(3-formyyli-4-nitro-fenyyli)-oksi]butyraattia (95 g) kirkkaankeltaisena sii-20 rappina, joka hitaasti tummeni seistessään.
Esimerkki IV
Tässä selostetaan esteri-hydrolyysiä kaavan 4 happojen saamiseksi.
Liuokseen, jossa oli etyyli-4-(3-formyyli-4-nitro-25 fenyyli)oksibutyraattia (65 g) etanolissa (400 ml), lisättiin 3N NaOH (100 ml) pienissä annoksissa. 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos tehtiin happa-meksi väkevällä HCl:lla ja etanoli haihdutettiin. Vesipitoista jäännöstä uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 200 ml). 30 Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella (2 x 200 ml), kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan vaaleankeltainen kiinteä aine. Hiertäminen eetterillä antoi 4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksi-voihappoa (55 g), sp 109-110°C.
35 Seuraten edellä esitettyä menetelmää muutetaan esi- 24 81578 merkin I mukaisesti valmistetut esterit vastaavaksi hapoksi.
Esimerkki V
Kaavan 4 happojen reaktiokaaviossa A muuttaminen 5 happohaloidiksi, edullisesti kloridiksi, valmistavasti kaavan 6 amidi-yhdisteiden muodostamiseksi, suoritettiin seuraavasti:
Sekoituksenalaiseen suspensioon, jossa oli 4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)oksivoihappoa (12,65 g) bentsee-10 nissä (50 ml) ja dimetyyliformamidissa (0,5 ml), lisättiin oksalyylikloridia (4,40 ml) pienissä annoksissa. Kun kaikki happo oli liuennut, seosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia. Liuottimen haihduttaminen antoi paksun siirapin, joka liuotettiin uudelleen kuivaan tetrahydrofuraaniin (50 15 ml) ja haihdutettiin kahdesti uudelleen. Raaka-happoklori-din lopullinen jäännös liuotettiin tetrahydrofuraaniin (50 ml) ja käytettiin ilman enempää puhdistamista seuraavassa reaktiovaiheessa.
Samalla tavalla jatkaen muutetaan esimerkin II mu-20 kaisesti valmistetut hapot vastaavaksi happokloridiksi.
Esimerkki VI
Kaavan 6 edustamien asetaattien valmistus tapahtuu seuraavalla reaktiolla. 4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)ok-sivoihappokloridin tetrahydrofuraaniliuos lisättiin tiput-25 taen liuokseen, jossa oli metyyli-N-sykloheksyyliglysi-naattia (12,6 g, 50 mmoolia), trietyyliamiinia (9,0 ml) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,6 g) kuivassa tetrahydrofu-raanissa (250 ml). Kun happokloridin lisääminen oli lop-puunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpö-30 tilassa 1 tunti. Seos haihdutettiin, jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja orgaaninen kerros pestiin IM HCl:llä kolme kertaa, kahdesti suolaliuoksella ja kuivattiin Na2S04:llä, suodatettiin ja haihdutettiin antamaan metyy-li-2-(N-sykloheksyyli-4-(3-f ormyyli-4-nitrofenyyli )oksibu-35 tyyriamid-l-yyli)-asetaattia paksuna siirappina.
Il 25 81 578
Esimerkki VII
4- (3-f ormyyli-4-nitrof enyyli) oksi voihappoklor idin liuosta lisättiin tiputtaen liuokseen, jossa oli N-syklo-heksyyli-glysiiniamidia (7,8 g) ja natriumkarbonaattia 5 (6,90 g) vesipitoisessa tetrahydrofuraanissa, joka oli jäähdytetty 5°C:seen. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti ja uutettiin sitten etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin kyllästetyllä natriumbikarbonaatilla kolme kertaa, 3 x 1 M HCltllä ja 2 x suolaliuok-10 sella, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin antamaan 2-(N-sykloheksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli )oksibutyyri-amidyyli)asetamidi kiinteänä aineena, sp 104-105eC. Samalla tavalla antaa sykloheksyyli-R7Re-N-substituoitujen asetamidien valmistuksesta 2 käsittely vastaavat 2-[N-syk-15 loheksyyli-4-(3-nitro-4-formyylif enyyli )oksibutyyriamidyy- li]-R7R8-N-substituoidut asetamidit.
Esimerkki VIII
Etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso- [2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyraatti 20 Liuokseen, jossa oli 7-hydroksi-l,2,3,5-tetrahyd- roimidatso[2,l-b]kinatsolin-2-onia (2,6 g), joka oli tehty US-patentin nro 3 932 407 mukaisesti, ja etyyli-4-bromibu-tyraattia (1,72 ml) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin 1,86 g kaliumkarbonaattia. Reaktioseos suljettiin 25 typpiatmosfääriin ja kuumennettiin 100°C:ssa 4 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin 100 ml:aan vettä ja syntynyt sakka koottiin suodattamalla. Uudelleenkiteyttä-minen dimetyyliformamidi/vedestä antoi 3,24 g etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso[2,l-b)kinatsolin-7-yy-30 li)oksibutyraattia, sp 243-244eC.
Esimerkki IX
4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli)oksivoihappo
Suspensioon, jossa oli etyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-35 tetrahydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )oksibutyraat- 26 81 578 tia (65 g) etanolissa (1000 ml), lisättiin 3N NaOH (100 ml) pienin annoksin. 30 minuutin kuluttua huoneen lämpötilassa reaktioseos tehtiin happameksi väkevällä HCl:llä. Syntynyt paksu sakka koottiin suodattamalla ja/tai lin-5 koamalla ja kuivattiin antamaan 4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksivoihappoa (sp yli 300°C) kvantitatiivisesti.
Esterit, jotka on valmistettu esimerkki Vili mukaisesti edellä, voidaan kaikki muuttaa vastaavaksi hapok-10 seen edellä esitetyllä menetelmällä.
Lopputuotteiden valmistus
Esimerkki 1
Metyyli-2- [N-sykloheksyyli-4- (2-okso-l, 2,3, 5-tetrahydro-imidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )oksibutyr-amidyyli]ase-15 taatti
Metyyli-2- [N-sykloheksyyli-4-(3-f ormyyli-4-nitro-fenyyli)oksibutyyriamidyyli]asetaattia (12,5 g) lisättiin liuokseen, jossa oli glysiinietyyliesteri-hydrokloridia (44,7 g) ja natriumasetaattia (21 g) metanolissa, ja se-20 koitettiin 1 tunti. Lisättiin natriumsyaaniboorihydridiä (1,21 g) ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Raaka-ase-taatti eristettiin suodattamalla liuos, haihduttamalla liuotin, liuottamalla jäännös etyyliasetaattiin, joka pestiin laimealla emäksellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja 25 haihdutettiin antamaan paksu siirappi. Tämä siirappi koot tiin etanoliin (300 ml) ja pelkistettiin 10 %:sella pal-ladium/hiilellä (2 g). Katalyytti suodatettiin pois ja yhdistettyjä suodoksia käsiteltiin peräkkäin syaanibromi-dilla (3,73 g) ja senjälkeen ammoniumhydroksidilla anta-30 maan metyyli-2-[N-sykloheksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )oksibutyyriamidyy-li]asetaatti, sp 185-186°C. [Huom. sulamispiste tälle yhdisteelle oli annettu virheellisesti US-patenttihakemuk-sessa nro 580 509, jätetty 15.2.1984, 207-208*C on vastaa-35 van amidi-yhdisteen sulamispiste (ks. seuraavassa)].
li 2? 81578
Menetelmällä samalla tavalla, mutta korvaamalla me-tyyli-2-[N-sykloheksyyli-4-(3-formyyli-4-nitrofenyyli)-okslbutyyrlamldl]asetaattl sopivalla esterillä tai aset-amidilla, muutetaan kalkki esimerkin VI tai VII mukaiset 5 nitroaldehydi-yhdisteet samalla tavalla vastaavasti subs- tituoiduksi2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso[2,l-b]kinat-soliini-pohjaiseksi alkyyliesterikseen tai -amidikseen, joista esimerkkinä on 2 [N-sykloheksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso-10 [2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidyyli]asetamidl;sp 207-208°C.
Esimerkki 2 2-[N-sykloheksyy11-4-(2-okso-1,2,3,5-tetrahydro imidatso[2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidyyli]etik-15 kahappo
Metyyli-2- [N-sykloheksyyli-4-( 2-oksi-l, 2,3,5-tetra-hydrimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )oksibutyyriamidyyli] -asetaatin (8,1 g) suspensiota 50 ml:ssa metanolia käsiteltiin 45 ml:11a 2N NaOH. Syntynyt liuos suodatettiin liuke-20 nemattomien ainesten pienten määrien poistamiseksi ja teh tiin sitten happameksi pH 5:een. Saostunut tuote koottiin suodattamalla ja kuivattiin antamaan 2-[N-sykloheksyyli-4-( 2-okso-l, 2,3-5-tetrahydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidyyli]etikkahappo, sp. 194-195eC.
25 Esimerkki 3
Metyyli-2- [ N-sykloheksyyli-4-(2-okso-l, 2,3,5-tetra- hydroimidatso[2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyyri- amidyyli]asetaatti
Liuokseen, jossa oli 4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydro-30 imidatso[2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksivoihappoa (3,44 g) ja 1-hydroksibentsotriatsolia (1,5 g) 25 ml:ssa kuivaa dime-tyyliformamidia, lisättiin di-isopropyylikarbodi-imidiä (1,39 g). Yhden tunnin kuluttua huoneen lämpötilassa lisättiin liuos, jossa oli metyyli-N-sykloheksyyliglysinaat-35 tia (1,56 ml) ja 1,32 ml N-metyylimorfoliinia 10 ml:ssa 2β 81578 kuivaa dimetyyliformamidia. Syntynyttä liuosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa ja laimennettiin sitten vedellä. Syntynyt sakka koottiin ja kuivattiin fosforipen-toksidilla antamaan metyyli-2-[N-sykloheksyyli-4-(2-okso-5 1,2,3,5-tetrahydroimidatsol[2,1-b]kinatsolin-7-yyli)oksi- butyyriamid-l-yyli]aseetaatti.
Esimerkki 4
Liuokseen, jossa oli esimerkissä Vili valmistettua etyyliesteriä (3,2 g, 10 mmoolia) ja tetra-N-butyyliammo-10 niumbromidia (6,44 g, 20 mmoolia) DMF:ssa (100 ml), lisättiin vesipitoista Κ0Η (1,5 g 5 ml:ssa H20), ja sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Lisättiin molekyyliseu-loja (3 A, 25 g) ja seoksen annettiin seistä kolme päivää. Lisättiin metyyli-N-sykloheksyyliglysinaattia (2,6 ml, 20 15 mmoolia) ja bis(o-nitrofenyyli)fenyylifosfonaattia (10 g, 25 mmoolia) ja seosta ravisteltiin 24 tuntia. Seos suodatettiin Celite'n läpi ja DMF haihdutettiin suurtyhjössä. Jäännöstä hierrettiin 5 %:sella vesipitoisella ammonium-hydroksidilla ja etanolilla (1:1) antamaan sakka, joka 20 koottiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin antamaan metyyli-N-sykloheksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetra-hydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidyy-li)asetaatti.
Esimerkki 5 25 Vapaan emäksen muuttaminen suolaksi
Kaksinkertainen stökiometrinen ylimäärä 3 %:sta kloorivetyä metanolissa lisätään liuokseen, jossa on 1,0 g metyyli-2-[N-sykloheksyyli-4- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydro-imidatso[2,l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibutyyriamidyyli]ase-30 taattia 20 ml:ssa metanolia. Lisätään dietyylieetteriä kunnes saostuminen on täydellinen. Tuote suodatetaan, pestään eetterillä, ilmakuivataan ja kiteytetään uudelleen antamaanmetyyli-2-[N-sykloheksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tet-rahydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )oksibutyyriamidyy-35 li]asetaattihydorkloridi.
li 29 81 578
Esimerkki 6
Suolan muuttaminen vapaaksi emäkseksi 1,0 g metyyli-2-[N-sykloheksyyli-4-(2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli )oksibutyyriami-5 dyyli]asetaatti-HCl suspendoituna 50 ml:aan eetteriä, sekoitetaan yhden ekvivalentin kanssa laiemata vesipitoista kaliumkarbonaattiliuosta, kunnes suola on täydellisesti liuennut. Orgaaninen kerros erotetaan sitten, pestään kahdesti vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdute-10 taan antamaan metyyli-2-[N-sykloheksyyli-4-(2-okso- 1,2,3,5-tetrahydroimidatso[2, l-b]kinatsolin-7-yyli)oksibu-tyyriamidyyli]asetaatti vapaana emäksenä.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien kaavan I mukaisten fosfodieste-raasia inhiboivien 1,2,3,S-tetrahydroimidatso/^,l-b7kinat-5 soliinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, (CH~) COZ | d m R5-NCO(CH2) 0 h h \ Y i. jossa kaavassa m ja n ovat kokonaislukuja 1 - 6, Rg on syk-15 loalkyyli, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, Y on vety, alkyyli, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, halogeeni tai alempi alkoksi ja Z on -OR7 tai -NR^Rg, jolloin ja Rg tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliä, tunnettu siitä, että 20 a) yhdistettä, jonka kaava on (CH-)COZ j i m R5-NCO(CH2)nO H ; 25 j^^XcooR6 Y jossa m, n, Rg ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, Z on -OR7, jossa R? on alempi alkyyli, tai -NR^Rg, jossa R? ja 30 Rg tarkoittavat vetyä tai alempaa alkyyliä, ja Rg on alkyyli, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, käsitellään peräkkäin syaa-nihalogenidilla ja emäksellä, tai b) yhdistettä, jonka kaava on li si 81578 HOOC(CH-) O „ „ H H P-.A> Y i H jossa n ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, käsitellään amidin muodostavalla reagenssilla, jonka kaava on 10 HN(r5)(CH^l^COZ, jossa m, R5 ja Z tarkoittavat samaa kuin edellä; ja haluttaessa c) yhdistettä, jonka kaava on (CH0)COZ | a in
15 VNCO(CH2>n9/\ Y I H 20 jossa m, n, R,. ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Z on -ORy, jossa Ry on alempi alkyyli, käsitellään emäksellä, jolloin saadaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa Z on OH, tai d) kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan vastaa-25 vaksi amidiksi, tai e) kaavan I mukainen vapaa happo muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai f) kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi hapoksi, tai 30 g) kaavan I mukainen vapaa emäs muutetaan farmaseut tisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi, tai h) kaavan I mukaisen yhdisteen suola muutetaan vastaavaksi vapaaksi emäkseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-35 n e t t u siitä, että valmistetaan metyyli-2-/N-syklohek-syyli-4- (2-okso-l, 2,3,5-tetrahydroimidatso/"2, l-h7kinatso-lin-7-yyli)oksibutyyriamidyyH7asetaatti tai sen farmaseut-sesti hyväksyttävä suola. 32 81 578
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-£lJ-sykloheksyyli-4-(2-okso-l ,2,3,5-tetrahydroimidatso/l2, l-b7kinatsolin-7-yyli) -oksibutyyriamidyyH7etikkahappo tai sen farmaseuttisesti 5 hyväksyttävä suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-/U-sykloheksyyli-4- (2-okso-l,2,3,5-tetrahydroimidatso/2,l-b7kinatsolin-7-yyli)-oksibutyyriamidyyli7asetamidi tai sen farmaseuttisesti hy-10 väksyttävä suola. 33 81 578
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58040984A | 1984-02-15 | 1984-02-15 | |
| US58040984 | 1984-02-15 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI850618A0 FI850618A0 (fi) | 1985-02-14 |
| FI850618L FI850618L (fi) | 1985-08-16 |
| FI81578B true FI81578B (fi) | 1990-07-31 |
| FI81578C FI81578C (fi) | 1990-11-12 |
Family
ID=24320992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI850618A FI81578C (fi) | 1984-02-15 | 1985-02-14 | Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4690925A (fi) |
| EP (1) | EP0153152A3 (fi) |
| JP (1) | JPS60193991A (fi) |
| AU (1) | AU581205B2 (fi) |
| CA (1) | CA1254557A (fi) |
| DK (1) | DK69285A (fi) |
| ES (2) | ES8607299A1 (fi) |
| FI (1) | FI81578C (fi) |
| HU (2) | HU191316B (fi) |
| IL (1) | IL74349A (fi) |
| NO (1) | NO164654C (fi) |
| NZ (1) | NZ211117A (fi) |
| ZA (1) | ZA851131B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| ZA851131B (en) * | 1984-02-15 | 1986-09-24 | Syntex Inc | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4837239A (en) * | 1985-08-23 | 1989-06-06 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardiotonic phosphodiesterase inhibitors complexed with water soluble vitamins |
| US4775674A (en) * | 1986-05-23 | 1988-10-04 | Bristol-Myers Company | Imidazoquinolinylether derivatives useful as phosphodiesterase and blood aggregation inhibitors |
| US4701459A (en) * | 1986-07-08 | 1987-10-20 | Bristol-Myers Company | 7-amino-1,3-dihydro-2H-imidazo[4,5-b]quinolin 2-ones and method for inhibiting phosphodiesterase and blood platelet aggregation |
| US4943573A (en) * | 1989-11-01 | 1990-07-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyloxyalkanoic acid amides with enhanced water solubility |
| ATE141791T1 (de) | 1991-07-05 | 1996-09-15 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verwendung substituierter pyridazine gegen dermatosen |
| AU665207B2 (en) * | 1991-07-29 | 1995-12-21 | Warner-Lambert Company | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
| US5196428A (en) * | 1992-04-03 | 1993-03-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]qinolinyl oxy alkyl ureas |
| US5348960A (en) * | 1992-04-03 | 1994-09-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl tetrazolyl piperidine derivatives |
| US5208237A (en) * | 1992-04-03 | 1993-05-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | 7-oxypropylsulfonamido-imidazo[4,5-b]quinolin-2-ones |
| US5158958A (en) * | 1992-04-03 | 1992-10-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo[4,5-b]quinolinyl oxy alkyl sulfonyl piperidine derivatives |
| US7700608B2 (en) | 2004-08-04 | 2010-04-20 | Shire Holdings Ag | Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia |
| US8304420B2 (en) | 2006-11-28 | 2012-11-06 | Shire Llc | Substituted quinazolines for reducing platelet count |
| US7910597B2 (en) | 2006-11-28 | 2011-03-22 | Shire Llc | Substituted quinazolines |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US31617A (en) * | 1861-03-05 | photo-uthcqfupheh | ||
| USRE31617E (en) | 1972-02-04 | 1984-06-26 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US3932407A (en) * | 1973-11-19 | 1976-01-13 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidezo(2,1-b)-quinazolin-2-ones and 6(H)-1,2,3,4-tetrahydropyimido(2,1-b)quinazolin-2-ones |
| US4313947A (en) * | 1974-06-24 | 1982-02-02 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting 2-oxyindoles, their compositions and method of use |
| US4070470A (en) * | 1974-06-24 | 1978-01-24 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibiting carbostyrils, their compositions and method of use |
| US3983119A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3983120A (en) * | 1974-11-06 | 1976-09-28 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of optionally substituted 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| US3988340A (en) * | 1975-01-23 | 1976-10-26 | Bristol-Myers Company | 6-Alkoxymethyl-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolin-2-ones and 7-alkoxymethyl-6-[H]-1,2,3,4-tetrahydropyrimido[2,1-b]quinazolin-2-ones |
| NZ187452A (en) * | 1977-06-10 | 1980-05-27 | Otsuka Pharma Co Ltd | N- substituted-aminocarbonylpropoxy-carbostyrils and their preparation |
| NL7807507A (nl) * | 1977-07-25 | 1979-01-29 | Hoffmann La Roche | Tricyclische verbindingen. |
| JPS54163825A (en) * | 1978-06-15 | 1979-12-26 | Otsuka Pharma Co Ltd | Phosphoesterase inhibitor |
| US4208521A (en) * | 1978-07-31 | 1980-06-17 | Bristol-Myers Company | Process for the preparation of imidazo[2,1-b]quinazolinones |
| US4490371A (en) * | 1983-02-16 | 1984-12-25 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N,N-Disubstituted-(2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-B]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| US4551459A (en) * | 1983-02-16 | 1985-11-05 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Method of treating heart failure using (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides |
| JPS604186A (ja) * | 1983-06-21 | 1985-01-10 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | イミダゾキナゾリン化合物 |
| ZA851131B (en) * | 1984-02-15 | 1986-09-24 | Syntex Inc | (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)quinazolinyl)oxyalkylamides |
-
1985
- 1985-02-14 ZA ZA851131A patent/ZA851131B/xx unknown
- 1985-02-14 AU AU38754/85A patent/AU581205B2/en not_active Ceased
- 1985-02-14 JP JP60028116A patent/JPS60193991A/ja active Pending
- 1985-02-14 DK DK69285A patent/DK69285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-02-14 IL IL74349A patent/IL74349A/xx unknown
- 1985-02-14 ES ES540403A patent/ES8607299A1/es not_active Expired
- 1985-02-14 NZ NZ211117A patent/NZ211117A/en unknown
- 1985-02-14 NO NO850564A patent/NO164654C/no unknown
- 1985-02-14 HU HU85551A patent/HU191316B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 FI FI850618A patent/FI81578C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-02-14 EP EP85300977A patent/EP0153152A3/en not_active Withdrawn
- 1985-02-14 CA CA000474342A patent/CA1254557A/en not_active Expired
- 1985-02-14 HU HU864000A patent/HU193409B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 US US06/734,633 patent/US4690925A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-13 ES ES549920A patent/ES8606297A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO164654B (no) | 1990-07-23 |
| NZ211117A (en) | 1987-10-30 |
| JPS60193991A (ja) | 1985-10-02 |
| NO850564L (no) | 1985-08-16 |
| EP0153152A2 (en) | 1985-08-28 |
| DK69285A (da) | 1985-08-16 |
| FI850618A0 (fi) | 1985-02-14 |
| IL74349A0 (en) | 1985-05-31 |
| ES549920A0 (es) | 1986-04-16 |
| HU193409B (en) | 1987-10-28 |
| HU191316B (en) | 1987-02-27 |
| ES540403A0 (es) | 1986-06-01 |
| ES8606297A1 (es) | 1986-04-16 |
| ZA851131B (en) | 1986-09-24 |
| DK69285D0 (da) | 1985-02-14 |
| AU3875485A (en) | 1985-08-22 |
| NO164654C (no) | 1990-10-31 |
| ES8607299A1 (es) | 1986-06-01 |
| HUT36122A (en) | 1985-08-28 |
| IL74349A (en) | 1988-07-31 |
| FI81578C (fi) | 1990-11-12 |
| CA1254557A (en) | 1989-05-23 |
| AU581205B2 (en) | 1989-02-16 |
| EP0153152A3 (en) | 1987-07-15 |
| FI850618L (fi) | 1985-08-16 |
| US4690925A (en) | 1987-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78097C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider. | |
| FI81578B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat. | |
| SU1560056A3 (ru) | Способ получени производных 1,3,9,9 @ -тетрагидро-2Н-имидазо [4,5- @ ]хинолин-2-она или их фармацевтически приемлемых солей | |
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| SK3992001A3 (en) | Tetrahydropyridoethers, pharmaceutical composition containing same and use thereof | |
| US4670434A (en) | (2-oxo-3-methylene-1,2,3,5-tetrahydroimidazo[2,1-b]quinazolinyl)oxyalkylamides useful as cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors | |
| HU187478B (en) | Process for preparing new imidazolyl-phenyl-amidines and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US4767755A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| AU669462B2 (en) | 4-amino-2-ureidopyrimidine-5-carboxamides, a process for the preparation thereof, pharmaceuticals containing these compounds, and the use thereof | |
| US4340730A (en) | N6 -Substituted adenosines | |
| PL159413B1 (pl) | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL PL PL PL PL PL | |
| IE57305B1 (en) | New pharmacologically active pyrazolopyridines | |
| US4450160A (en) | 1,2-Dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines and method and intermediates for preparing same | |
| FI73997C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara benzyliden-pyrrolo/2,1-b/kinazoliner och benzylidenpyrido/2,1-b/kinazoliner. | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US3309368A (en) | Substituted isoxazoles and methods of preparing the same | |
| US4276292A (en) | Triazolobenzoxazin-4-ones | |
| US4762828A (en) | 1,2,4-triazolo[4,3-d]-4-azatricyclo-[4.3.1.13,8 ]undecane and 3-substituted derivatives, and intermediates thereof | |
| US4600716A (en) | 1,2-dihydropyrido[3,4-b]pyrazines | |
| CA1219264A (en) | Benzobisoxazinetetrones | |
| US4990506A (en) | 3-(acylaminomethyl)imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their application in therapy | |
| US4645840A (en) | Intermediates for preparing 1,2-dihydropyrido[3,4-b]-pyrazines | |
| US4234594A (en) | Pyrazolyl amino imidazolines as antihypertensive agents | |
| EP0118205B1 (en) | (5-(2-aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1h-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production | |
| EP0008150B1 (en) | 2,6-dichlorophenyl-substituted amino-imidazole derivatives, processes of preparing such derivatives and pharmaceutical preparations comprising said derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SYNTEX (U.S.A.) INC. |