PL159413B1 - cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL PL PL PL PL PL - Google Patents
cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL159413B1 PL159413B1 PL1989278804A PL27880489A PL159413B1 PL 159413 B1 PL159413 B1 PL 159413B1 PL 1989278804 A PL1989278804 A PL 1989278804A PL 27880489 A PL27880489 A PL 27880489A PL 159413 B1 PL159413 B1 PL 159413B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- acid
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- -1 ę g roups ^ -C Chemical group 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000002349 hydroxyamino group Chemical group [H]ON([H])[*] 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- URSVZAHRKCGZOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-n-phenylmethoxyacetamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CNCC(=O)NOCC1=CC=CC=C1 URSVZAHRKCGZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODPRAEVXIDWHGI-UHFFFAOYSA-N 2-(oxomethylidene)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1=C=O ODPRAEVXIDWHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-7-[(5-hydroxy-7-sulfonaphthalen-2-yl)carbamoylamino]naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound OC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(NC(=O)NC=3C=C4C=C(C=C(C4=CC=3)O)S(O)(=O)=O)=CC=C21 PCGISRHGYLRXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical class CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Substances OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003950 cyclic amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Polyamides (AREA)
Abstract
1. Sposób w ytw arzania nowych pochodnych am i- dów kwasów cyklom etyleno-1,2-dikarboksylow ych z kw asam i am inohydroksam ow ym i o ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza grupe o wzorze 4a lub 4b, R 1 ozna- cza atom w odoru, grupe -CH3, -CH2CH3, -CH/CH3/2, o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze 7, R oznacza atom w o d o ru , g ru p e -C H 3, -CH 2CH 3, -C H /C H 3/2, -CH2CH2CH3, -CH2-CH/CH3/2, -C H 2C H 2C H 2C H 3, o wzorze 5 lub o wzorze 9, R 3 oznacza atom w odoru, grupe -CH3, -CH2CH3, o wzorze 10 R4 oznacza atom w odoru, grupe benzylow a lub alkilow a, R5 oznacza atom w odoru, grupe -CH3, CH2CH3, m oznacza zero lub 1, a n oznacza liczbe calkow ita zm ieniajaca sie od zera do 3, znamienny tym, ze pochodna zaw ierajaca reszte hydroksam ow a o ogólnym wzorze la , w którym R 1, R2, R3 i m m aja wyzej podane znaczenie z ew entualnie zabezpieczona za pom o- ca grupy benzylowej lub alkilowej grupa hydroksylow a, kondensuje sie z pochodna kw asu cyklom etyleno-1,2- dikarboksylow ego o ogólnym wzorze 4, w którym R5 i n m aja wyzej podane znaczenie, ew entualnie taka jak ester, bezw odnik, chlorek kw asowy lub weglan i usuwa sie ew entualnie grupe ochronna R4 z pochodnej amidowej powstalej w wyniku kondensacji. (74) Pelnomocnik: PHZ "Polservice", Warszawa, PL Wzór 1 PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych amino-hydroksamowych pochodnych amidów kwasów cyklometyleno-1,2ddikaroossylowych wykazujących aktywność przeciw nadciśnieniu·
Związki wytwarzane według wynalazku maję wzór ogólny 1, w którym A oznacza grupę o wzorze 4a lub 4b, oznacza atom wodoru, grupę -CH3, -CH2CH3, -CH/CH^g, o wzorze 5, o wzorze 6 o wzorze 7, R2 oznacza atom wodoru, grupę -C^, -CH2CH3, -CH/CH^2« ~CHgCHgCH3« -CH2-CH/CH^g, -CH^H^H^H3, o wzorze 5 lub o wzorze % R3 oznacza atom wodoru, grupę -CH·^ -CH2CHg, o wzorze 10 lub o wzorze 11, r4 oznacza atom wodoru, grupę benzslooę lub ^kUow^ R5 ozi^z1 atom wodoru, grupę -C^, m oznacza zero lub 1, a n oznacza liczbę całkowitę zmieniającą slę od zera do 3.
Związki wytwarzane według wynalazku przedstawiaję grupę amidów cykl^ety^n1,2-dkkarloksylowych o konfiguracji cls lub trans przyłączonych do pierwszo- lub drugorzędowaj grupy aminowej kwasu lmill-hydrokeamlwtgo. .
Związki wytwarzane według wynalazku, na podstawie wyników badań ln vitro wykazuję działanie lnhibitująca działanie enzymów kory nadnercza /ACE/, /enzymów, których działanie powoduje przekształcenie angiotansyny I w silną endogeelcznie, widującą ciśnienie angiotensynę 11/ i których aktywność przeJiwnadc1śliθnlowę trzeba uważać za zbliżoną do poprzednich, ocenioną dla niektórych związków u szczurów z samorodnym nadciśnieniem, a zwłaszcza u zwierząt zarówno trzeźwych Jak i uśpionych, u których nadciśnienie wywołane przez alglltθnβynę 1«
Oo leczenia różnych form nadciśnienia naczyniowego znane eą i szeroko stosowane leki inhibltujące enzymy kory nadnercza /ACE/, które również stosowane sę do leczenia zatorowych schorzeć serca·
Pierwszym i głównym lakiem inhibitjęcymrn enzymy kory nadnercze był i Jest kwas i-/ 3-merkaptOl2-mθtySolpΓopionlSol-l-pilolidll022-karloksyloos, znany równi.eż pod nazwę /DC3/ Captoprrl o wzorze 2. Obecnie, poza Csp^R^eem w praktyce farmaceutycznej na skalę światową stosowane sę Enalapril i Lysinoprol. Przypuszcza się, że terapeutyczne działanie tych związków spowodowane Jest głównie 1lhibilowantθm enzymów klnwθr3yJlyJh αngiltθnayls 1, plazmatycznych i określonych tkankowych układów z wydatnym zmniejszeniem poziomów endogeliczl1e silnej, wywo^Jącej ciśnienie αlgiltθnayny II. 2 drugiej strony, ze względu na fakt, ża 1lhibllowania onzymów kory nadnercza wywołuje również moeabolizm z>mnioJlzejgJy br^y^i-ninę, wzrost poziomu tego rozezerzającago naczynia i moczopędnego środka może częściowo wyjaśnić działanie prztJlonedciśnienlooJe tych laków,
V przypadku nadciśnienia połączonego z ni3kim poziomem αlgiltonsyny II efekt inhibitorów rnzymów kory nadnercza może być przypisany pośredniemu działaniu z powodu kolizji z neurlgelicznym skurczem naczyń /przy którym leurl8smpoΐyJZlα transmisja staje sig łatwiejsza/ .
Związki wytwarzane według wynalazku różnię się od wyżej wspomnianych związków 1 od innych inhibUorów enzymów kory nadnercza opisanych w literaturze, ponieważ ich karboksylowe zakończona część /p^Nd^^^nie zdolna do oddziaływania na określone aktywne centra enzymów/ składa się z amidu kwasu Jykllmθtylelo-l,2-dilarloS8ylowegl /wzór 3a/, podczas gdy u wszystkich znanych enzymów kory nadnercza składa się ona z amidów cykUcznych lub l^^wych aminlkoasro /wzór 3b 1 3c/. Ze względu na tę chemiczną właściwość wspólną dla wszystkich związków wytwarzanych według wynalazku, związki te poza ich nowością, posiadają ewidentnie oryginalną właściwość strukturalną w porównaniu do znanych związków, dzięki czemu związki te posiadają specyficzne charakterystyki Jaśli chodzi o właściwości farmakoterapeutyczne.
Z farmakologicznego punktu widzenia związki wytwarzane według wynalazku. Jak opisano wyżej, mają zdolność I^^Uownia enzymów kory nadnercza, co potwierdzono badaniami in vitn, które w próbach aktywności funkcjonalnej pozwalają łatwo na osiągnięcie długotrwałego efektu przeclwnadciśliθniowegl.
Sposób według wynalazku realizuje się następująco: kwas JykllmθtySβnnll,2-blOarboksyl^y, zwłaszcza Jego część kwasową kondensuje się z pochodną a^^nową mającą podstawio4
159 413 nę alkilem lub benzylem grupę hydroksamowę. Produkt kondensacji z kolei, Jeśli podstawnikiem Jest grupa benzylowa poddaj się katalitycznej hydroggnSzacj1 w celu usunięcia grupy benzy].owej 1 otrzymania zwięzltu o wzorze 1, w którym R3 1 R4 każdy oznacza atom wodoru.
Etap konddensaji może być prowadzony dwojako, a mianowicie i
- mmtoda a/ w reakcji wspommnanej pochodnej aminowej z bezwodnikiem kwasu cyklometyleno1,2-blke rbok8yJowngoj
- mmoda b/ w reakcji pochodnej aminowej z kwasem bilnrbokβyJowym lub Jego pochodnę takę jak bezwodni chlorek kwasowy lub w^ę^lian w obecności środka kondennujęcego. Ten ostatni może być typu znanego, a korzystnie sOiuJi się etylo-N'-/* 3-dimθtylJamino-propyloJ karbodlimld /WSC/ albo dicykloheksylokcrbJdiimid /DCC/·
Powyższy proces syntetycznie przedstawia schemat 1.
Proces konden^aci może być prowadzony w rozpuszczalniku takim Jak woda, alifatyczne alkohole takie Jak na przykład ιμιθη^, etanol, butanole 1 chlorowane rozpuszczalniki organiczne takie Jak chlorek mm^lmu, chloroform, dichloroetany w zakresie temperatury od -5°C do 6O°C, zwracajęc uwagę na prowadzanie makeci w niskiej temperaturze /pomiędzy -5°C do tnmpplatury pokoo^ej Jeśli rozpuszczalnikom Jest woda lub wodna mieszanina· Z kolei usuwanie ochronnych grup benzylowych drogę katalitycnnego hydogenizowania prowadzi się w clfCitycsnych alkoholach takich Jak mmOnol czy etanol, wodorem w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnienOm w obecności standardowych ^^^ζβ^όί^ takich jek pallad na węglu.
Aktywność inhalowania enzymów kory nadnercza zwięzltów wytwarzanych według wynalazku badano przez określenie InhibUowania hydrolizy lppurylo-gllcylo-glicyny, sztucznego substratu,przez surowicę szczurów, zawierającą enzymy kory nadnercza. Wartość ΙΟ^θ wyUczono drogę analizy regresyjnaj krzywej zależności lnno^wej części log dawki do procentu inhibiowania.
W poniższej tablicy podano wartości ICgg /nM/ i EOgg grupy zwlęzków reprezentatywnej dla zwięzltów wytwarzanych według wynnlazku.
Prceyiwnadclśnlenlowg aktywność zalożnę dawki wybranych związków wyliczono po dożylnym podaniu uśpionym szczurom z blokadę gcsglionJwę· ^h^loG^nia wzrootów ciśnienia
| krwi wywołanego przez powtórna wprowadzenie dożylne nigiJtensyny i mierzono i wartości Εϋ^θ podano w tablicy wyliczano w moαmnnin mckdyInmlncgJ efektu /1 min. dla wszystkich badanych związków/ wyliczono również i podano czas półtιΎJCiic tjyg dzielenia ρrzeciwicdyiśnίoiowego | ||||||
| ’ Przykład 1 a | ’ enzymów 1 1 kory nadnercza ACE ’ i ICgo /nH/ i | Aktywność przoyiwncdciśninniGwc ED50 ióV. ' t 1/2 | . - O O O _____—J 1 | |||
| 1 | 1 | 1 | ... -'m/kg___ | _ - l_ | min. | 1 |
| 1 i | | J 1600 | 1 | 1 | 1 | ||
| ι III | i 6 | 1 | 0,035 | 1 | 15 | 1 |
| 1 VI | i 3,5 | 1 | 0,016 | 1 | 1 | |
| 1 XII | ' 20 | 1 | 0.060 | 1 | 15 | 1 |
| ‘ IX | ' 400 | | | 1 | a | ||
| , XXI | i 30 | 1 | 1 | a | ||
| , XXII | i 30 | 1 | 1 | 1 | ||
| ι X! | i 28000 | 1 | 1 | |||
| 1 V | i 62 | 1 | a | |||
| l II | • 3500 | 1 | | | 1 | ||
| 1 IV | i 730 | 1 | 1 | a | ||
| 1 XII | i 10000 | 1 | a | 1 | ||
| 1 XXIV | i 135 | 1 | a | 1 | ||
| , XVIII | , 25/15/ | 1 | 0,113 | 1 | a | |
| i yaptoprrl 1,2 | i | 0,011 | > | 9 | 1 |
159 413
Jeśli wziąć pod uwagą, że związki wytwarzane według wynalazku wykazują bardzo niską ostrą toksyczność z LD^q niższą niż 1000 mg/kg przy podawaniu dożylnym myszom, widać ^raźnie, że związki te doskonale nadają sią do celów leczniczych, dla których przewiduje sią dawki tego samego rządu wielkości co dla Captoprrlu.
Kommpzycje farmaceutyczne dla celów leczniczych, zawierające Jako składnik aktywny związki wytwarzane według wynalazku wraz z konwennjonalnymi nośnikami 1 zaróbkami korzystnie mają postać, umooliwiającą podawanie doustne /tabletki, kapsułki 1 tym podobne/.
Komonycje farmaceutyczne w wybranej postaci wytwarza sią standardowymi znanymi sposobami.
Poniższe przykłady przedstawiają wytwarzanie szeregu związków sposobem według wynalazku.
T/opp/atury topnienia określano w aparacie KofIera bez korekty. Wszystkie związki miały wi.dmo w podczerwieni i. 1HNMR zgodne z icti rrzewidzianą strukturą i miały wyniki anall.zy elementarnej w grani.cach +0,4% od wyliczonej wartości, z wyjątkiem tych, które zaznaczono. Niektóre rozpuszczalniki określano powszechni/ przyjątymi skrótami: THF-tetrahydrofuran, OCCcdicykloheksylokarbodiioid, AcOKKooctan /tylu, WSCcetylo-N*-,^ 3dime tyloaoinopropylo //aarbodł-ioid.
Przykład I. Kwas cis-2^ £ N-/ 2-/hyiΓoktylO0no/-2-oktoθtylo ./amino J karbonylo-cykloheksanokarboksylowy.
Oo roztworu 1,2 g /4,07 omola/ triflurroodenu kwasu O-bθnzylo-amino-azθtohydroksamowago w 30 ol wody dodano 1,0 ol 4 normalnego NaOH powodując wytrącenia krystalicznego produktu.
□o zawiesiny tej przy oi/szaniu dodano porcjami w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej 0,628 g /4,07 οιγιο^/ bezwodnika kwasu cykloheksano-l ,2ddilar0kt^yrowθgu i 1,02 ml 4 normalnego NaOH tak, aby prz/z cały czas mieszanina reakcyjna miała pH=10. Mieszaniną reakcyjną lekko opalizującą mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin, po czym po przesączeniu klarowny roztwór zakwltzunu 10% kwasem solnym do pHol, przy chłodzeniu lodem, powodując w ten sposób wytrącenie sią 0,9 g /wyd. 66:% O-b/nzyloweJ pochodnej amidowej w postaci kryształów o barwi/ kości słoniowej o temperaturze topnienia 141 - 143^.
0,7 g /2,09 ΐΜηο^/ tej substanczi pośredni/j rozpuszczono w 45 ml etanolu uwodorniano w temperaturze pokojow/j w obecności 10% Pd na węglu. Wyliczone ilość 50 ml wodoru została zaobsor'^owana w ciągu 4 godzin. Roztwór etanolowy po odsączeniu katalizatora odparowano do sucha, a pozostałość składającą sią z higrutkuriJnych kryształów oczyszczono przez krystalizację z acetonem uzyskując 0,27 g /wyd. 53% ocz/kiwanej pochodnej amidowej o ^opere^rze topnienia I33 - 135°C /z rozkładl/o/.
Przykład II. Kwas cis-2^ £ N-£ 2-benzylo-3-/hyduoksyamino/-3-oktopropylo /moim ,/larbonylu ./lylrh/θk9akarbσksylowy.
Oo roztworu 4 g /20,0 ooli^ kwasu 2-renzylo3--omiuparo-oionohydroksooowago /wytworzonego w reakcji estru motylowego kwasu 2-b/naylo-3lmminopprrprnoowθgu z hyiruktyInoiną/ w 70 ol wody i 6 ol 4 normalnego NaOH mieszają w temperaturze 20 - 25°C do^no Jednocześnie w ciągu J/dnej godziny 3,1 g /20,0 οπιο^/ bezwodnika kwasu zyklohekstliol,2diklrboksyUowegu w 4 ml 4 normalnego NaOH prz/z cały czas dodawania utrzymując wartość pH mieszaniny równą 11. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 20 - 25°C mieszaniną zakwatzono do pHol 10% HCl i ekstrahowano CHCCg Chloroform odparowano, a pozostałość o barwi/ kości słoniowej przekrys t^tłUowNi^no z acetonu, uzyskując 1,48 g /wyd. 26,6% uza/klwaiego związku w postaci (białych kr^ztdów o temperaturze tupn^enia 171 - 175°C.
Przykład III, Kwas cis-2-££ N-/ 2-hyiroktyaminiU-2-oktoθtylo ./22-Nmetyloamino ,7karboiylu </-lyklo/kSlinokarboktylowl.
Oo mieszanego roztworu 1,60 g /10,4 urnioa/ bezwodnika kwasu zis-cykrohθksano1,2-blkarboksyrowegu w 20 ol dizhlorometanJ w ltm3sfeaze azotu dodano roztwór 3,08 g
159 413 /10,0 mmola/ trifluorooctanu kwasu O-benzylo-sarkozyno-hydroksamowego i 3,0 ml /21,5 mmola/ trSahylsaoiny w 30 ml dichlorometanu. Po 3 godzinach mieszaninę przemyto 2 x 10 ol 5% HCl, zneutoslOoowano 10% KsHCO^ i wysu-zoyk nsd MgSO^. Rozpuuszcalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, e pozostałość przekrystaiίnowano z mieszaniny aceton/etsr, uzyskując 3,40 g /95% wydaanoścc/ przejśc^Nego produktu *O-benzyloaaidkwego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienie 13O°C. Związek ten w ilości 2,35 g /6,75 mmmka/ uwodorniono w 30 ml mmtanolu w obecności 10% Pd/C w ciągu 2 godzin. Po odparowaniu rozpuszczalników pod zmniejszonym c/śnlθntθm w temponaturze 5°C produkt zadano dichlorometanem uzyskując 1,25 g /71% wydytnonśi/ tytukowθgk związku w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 131 - 133°C.
Przykład IV. Kwas transf// N-/ 2-hydrorsyamanyn-2-okθoetylk y-Nmθtyloam/no ./kaΓbonyho_ycyklopentankkarbkk-ylkwy.
1,16 g /7,34 mmmna/ kwasu trans-cyklopentayo-l,-ydikaΓOrShynowθgk -olubllOkowaw roztworze HgOOt-butanol. Do roztworu tego dodano 1,42 g /7,34 mmmka/ kwasu O-banzyloN-metylosamynoacθkhhydkrSsamooego, po czym pH skorygowano do 4,5 1 normalnego NaOH. Porcjami dodano 1,30 g /7,34 mmmka/ WSC utrzymując wartość pH=4,5. Po 22 godzinach mieszania w pokojowej ttapθtaturze roztwór reakcyjny ekstshhowsno trzykrotnie CHClg. Przez odparowanie ^^γο^οο^ uzyskano pochodną O-btnoyloaaidową w postaci białych kryształów w ilości 1,15 g /wydajność 47%. Tak otrzymany produkt rozpuszczono w 10 ml metanolu i w temperaturze pokojowej pod normalnym ciśnienema uwodorniono w obecności 10% palladu na węglu, otrzymując oczekiwany produkt w ilości 0,7 g /wydajność 83%/ w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 107 - 111°C.
Przykład V. Kwas cis-2-/T £ N-/ l-/--fnhykoθhyko/-2-/hydrrSsyamino/-2oksoetylo hr-N-mttykoamino ^karbonylo_/chrkloerSsynokarbok-ylowy.
Do ait-oaytgo roztworu 1,24 g /8,0 mmmli/ bezwodnika kwasu cis-cykkoher-snodiktrboksykowθgo w 50 ml CHgClg dodano powoH w temperaturze pokojowej 100 ml roztworu zawierającego 2,24 g /8,0 mmmli/ kwasu 0-beyzylo-2-mβthloamiyo-4-fβnhlo-butanohyyoortamkwtgo i 0,81 g /8,0 ιππιοη/ triθt:ynoamiyy, po czym mieszaniną reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. CHgClg odparowano pod za^lejs^^i^r^-^m ciśnieniem, a pozostałość okzpu-zcokno w 5% wodnym roztworze NsOH. Zakwaszenie tego roztworu stężonym HCl spowodowało wyddzelenie 2,5 g /68%/ O-benoylosamydowego związku pośredniego, który uwodorniono w 20 ml mmtanolu w temperaturze pokojowej i pod normalnym ciśnienema w obecności 0,24 g 10% Pd/C w ciągu 2 godzin. Po odsączeniu katalizatora, po odparowaniu rozpuszczalnika pod omnieJsoonym c/śnlθntθm uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w 10 ml gorącego acetonu, pkokstawiono acetonowy roztwór w etanie kziębkynym uzyskując 0,1 g pitιoιszθgo rzutu osa^, który o^ęczono. ^zesącz pozostawikyk w temperaturze 0°C na kkoe- 4 dni, po czym zaczął koystalOoować drugi rzut. Osady odsączono /0,27 g/ i zadano gorącym acetonem /20 ml/, mieszając w ciągu pół godziny. Gorącą zawiesiną przesączono, uzyskując białe ciasto stałe o temperaturze topnienia 165 - Kdpowiadaj^e Jedlnemu z i^óch związków racemiczy^h określonego typową nazwą chemOczną. Acetonowy przesącz odparowano, uzyskując pozostałość, Irtóra po rahstBlizscJ/ z CHCl3 t^ła toiałe ciasto stałe o temperaturze topienia 137 - j.39°C, oypowOadθjące drugiemu związkowi racomic^r^^mu określonego tytuo^wą nazwą chemOczną.
Przykład V!., Kwas cis-/lS, 2R/-2-/ £ N-£ 2—/hyd roksysminon-2-nksnθthlo JN-metyloam/ns „/karbonylo J'-cykl'oheksanokarbkksylkwy.
Kwas 2-mθtoksykkrbokyhoo/lR,2S/chrkloerSsnnrkaΓboksykooy wytworzono na podstawie lieeratury /P. Mohr i in. Helv.Chim.Ac ta. 1963, 2501 j = + 4.23° /z = 5,5 etanol./ optyczna czystość 63,1%.
1.5 g /8,08 ammka/ kwasu 2-mβtorshrsrboyylo-cykkherSsanokarboksynowθgo rozpuszczono w 10 ml CHgdg, PO czym ynysno roztwór 2,48 g /8,06 mmmka/ triflnakooctanu kwasu O-benoylosarkzhynhhyOkrStamooego i 1,1 ml /8,06 οπιε^ο/ trtθhykaaminh w 10 ml Roztwór ochłodzono do 0°C i przy /ntynsownym mit-zayiu dodano 1,66 g /8,06 ramoa/ dicykloheksylo159 413 karbodiioidu w 20 ml CHgdg· Po półgodzinnym mieszaniu w temperaturze 0°C mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w cięgu 3 godzin, a poweSały dicykloheksylomocznik /DCU/ odsączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w AcCEt i po odsączeniu resztek DCU, przemyto kolejno 30 ml wody, 3 x 20 ml 10% kwasu cytrynowego, ml wody, 3 x 20 ml 5% NaHCOg i 30 ml wody. Warstwę organicznę wysuszono nad MgSO^ i odparowano pod ciśnieniem. Uzyskano 1,85 g /62%· oleistego produktu.
1,57 g /4,34 mmola/ tego związku uwodorniono w 50 ml metanolu w obecności 0,15 g Pd/O. Po odsączeniu katalizatora roztwór odparowano pod ciśnieniem, a olej przekrysta^iow^^no z mieszaniny acetonu 1 eteru. Uzyskano 0,71 g /60^ białego ciałe stałego o temperaturze topnienia 101 - 102oC.
Przykład VII. Kwas cis-2--/ £ N-£ l-beniyll-2-/metoksyamino-2-lksoetylo _-'N-o|Iιetyloaminl ykarbonylo /-ccyklohessanokarbokeylowy.
Oo mieszanej zawiesiny 1,28 /8,32 οπιο^/ bezwodnika kwasu cis-cyklohaksanodiykrblksylowhgl w 50 ml CH^^ «kropiono 120 ml roztworu CHgClg zewierającego 2 g /8,3 οπιο^/ soli mrówczanowej kwasu N-ma t:ylo-O-me tylo-f βnyloaalanylocdylkhkoooewθgo 1 0,84 g /8,32 ΐΜηο^/ tresyyoaominy po czyo mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjnę przemyto dwuukotnie 5% HCl i wodę, po czyo ekstrahowano 10% wodnym roztworem NeHCCO·Ekssrakty ochłodzono i zakwaszono stężonym HCl, uzyskujęc ciało stałe, które przekrystaiilewano z meeanolu uzyskujęc tytuoowy zwięzek w postaci białych krysztaóów o temperaturze topnienia 168 - 171.0C.
Postępujęc Jak w powyższych przykładach przy użyciu odpowiednich zwięzków wyjściowych wytworzono dalsze zwięzki o wzorze 1.
Przykład VIII. Kwas ci6-2-/ £ N-£ 3-/hydroksyamlno/-3-ok^opropyll //amino ·/karbonylo ./-cyklohySknπokarboksclowy, białe kryształy o temperaturze topnienia 145 148°C.
Przykład IX. Kwas cis-2/ £ N-£ l-benzyl¢3-20Ccdlok8yamino/32-okslθtyll J amino -/Εθ^ο^^ ./cykloekSsiπokarboksylowy, białe kryształy o temperaturze topnienia 115 1180C.
Przykład X. Kwas cis-2/ £ N-/l-/3hfenyloplopylo/-2o/hydloS^yaoino/-/oksoetylo ./amino-/kabbonylo ·/-cykloeeSsiΠokarboksylowy - białe kryształy o temperaturze topienia 83 - 85°C.
Przykład XI. Kwas cis-2/· £ N-£ hnyloprlpylo/-2“/hydroksyamino/-/oksoetylo /amino_ykarOonylo _/ckykOhkeksalokarOokθylowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 148 - 150°C.
Przyk ład XII. Kwas trans-2-/· £ N-£ 2-0cdroksyam0ni/-2-oksoβhyllJ-Woθhyloaoiio-kkarOonylo.7-kyklhkekianokrr0oksylowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 172 - 174°C.
Przyk ład XIII. Kwas cis-2-- £ N-/l-/2-fecylhθCylo/-2oyCydrkScyaoiio/-2oksoetylo -/ooino -kkarboncll ---cyklpenπtnlokarboksclowy - biała kryształy o temperaturze topnienia 147 - 148°C.
Przyk ład XIV. Kwas cis-2-^ £ H£ l-/3-fnyylpplppylo//2o/hcdloksyaoino/2-/oksoetyll ./omim _/karOonylo ./ckyllhnθnianokarloksylowy - białe kryształy o temperaturze tanienia 122 - 126°C.
Przykład XV. Kwas cis-2-/ £ N-rθizylo-3-0Ccdloksyaoiio/-3-okslpropcll J amino ·/karbonylo _7cyllopentankkrrlkksylowy - kryształy o barwie kości słoniowej o temperaturze topnienie 143 - 146°C.
Przykład XVI. Kwas trans-2-/· £ n-£ 23/hyCrokscam^no/-/-oksoθtcll J-Nfenyloamino J karbmylo .7-cyl0ohθksilkkβrloksylowc - białe kryształy o temperaturze topnienia 151 - 152OC.
θ
159 413
Przykład XVII. Kwas cis-2-/ / N-f 2-/hydroksyamino/-2-/oksoetylo /-Natyloarnino ykarbonylo .-’-cyklohkSsoookarboksyOowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 172 - 174°C.
Przykład XVIII. Kwas cis-2-/ f N-f l-metylo-2-/hydroksyemino/-2-oksoetylo y-N-metyloaminoykarbooylo ycyyH/ekkaonokabboksylowy - kryształy o barwie kości słoniowej o temperaturze ^pnienia 83 - 84°C.
Przykład XIX. Kwas trans-2-/ / N-/ l-mθtylo-2-/hydroksyemino/-2-ok8oetylo /-N-metyloamino ykarbobylo ycCykl/eksannokabboksylowy - białe kryształy o temperaturze topnienia 132 - 134°C.
Przykład XX. Kwas cis-2/ / N·-f l-bβozylo-2-/hydrokeyaminol-2-lk30θtylo(7 -N-metyloamino ykarbonyloy-cykloekkenπokabboksylowy - lepki olej.
Przykład XXI. Kwas trans-2-/ f N-f l-bθnzyll-2-/hydrokayemlno/-2-oksletyloy-N-matyloamino ykerbonylo yccykl/eykaonokβbbokβylowy - kryształy o barwie kości słoniowe,] o temperaturze topnienie 144 - 147°C.
Przykład XXII. Kwas trans-2-^ f N-f -l-/2-fncyloθCylo/-2//hydryksyβmino/-2-oy9letylo J-metyloam:ino ykarbonylo ycCyll/eykennokarboksylowy - lepki olej.
Przykład XXIII. Kwas cis-2-/ f N-f l-/3-f enyllpropyCo/-2-/hydrok8yamioo/-2-okaletylo y-N-[nθCyla-mino ykarbonylo y-cyl/ohθksnlkearlok8ylowy - białe kryształy o temperaturze topienie 192°C /rozkład/.
Przykład XXII. Kwas trans-2-/ f N-f l-/3-focylopropylo/22-/Cddloksyam:ino/-2-oksoetyloy-N-mθtyleaminl ykarbonyloy-cyl/ohθkβookkarbok^ylowy - białe kryształy o temperaturze topienie I50 - 155°C.
Przykład XXI. Kwas ci9-2-/ £ N-/ 1/2-f enyloetylo/-2-/hydroksyamino/-2oksoetylo y-N-metyloaminoykarbonyloy-cyklopontalkerrlok^ylowy - białe kryształy o tempera turze topienie 150 - 151°C.
Przykład XXVI. Kwas trans-2-/ £ N-f l-bθozyll-2-/hydlok^yamioo/-2-ly9sO' etyloy-^l-θtyle-minoykarbonylo /ccykl/ekeeanokarboksylowc - dwa związki recemiczoe: bezbarwna kryształy o temperaturze ^pnieni-e I.67 - 169°C, kryształy o barwie kości słoniowej o temperaturze tanienia 96°C /rozdali/.
Przykład XXVII. Kwas trans-2-/ £ N·-/2-beozyll-3-/hydroysyemlno/-3-·oysopropylo y-N-θCyla-minoyearbonylo/-cyllohθksolo-earlyksylowc - białe ciało stałe o tempera· turze topnienia 94 °C.
Przykład XXVIII. Kwae cie-2-/ £ --/3-/hydrok9ye-ino/-3-ok9opropylo J-Netyloaminl ykarbonylo y-cykloheksanokeΓblksyIowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia! 146 - 148°C.
Przykład XXIX. Kwas trans-2-/ £ N-f 3-/hydrlysyeminol-3-oyslpropyll J-N· etyloa-inlykarbonylo /-cykloheksanoyerboysylowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnieniei 148 - 150°C.
Przykład XXX. Kwas cis-2-/ / N-/ 2-/hydrlysyaminnl-2-oysoθ tylo y-Npropyloa-iolykarbonylo /ckU/ekkaanokarboksylowy - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 84 - 85°C.
Przykład XXXI. Kwas transf-/ / N-/ 2-/hydrlykcaminol-2-okkoe tyl<j7-Nprlpcloaminlykarbonylo/-cykl/heksanoyarboykylowc - bezbarwne kryształy o temperaturze topienia 132 - 133°C.
Przykład XXXU. Kwas trans-2-/ f N-f 2-/hydΓlysyaminol-2-oksoetclo /-N/2-plopyloeθmincykarbonylo /-cykl/eeksanokarboksylowc - bezbarwne kryształy o temperaturze topnienia 131°C.
159 413
Przykład XXXIII. Kwas trana-2-//*N-/i-banzylo-2-/-matyloamino/-2oksoetylo y^NI-metyloami.no Jżkarbonylo yż-yyklohaSsanokarboksylowy - biała kryształy o temperaturze topnienia 100 - 102°C.
Przykład XXXIV· Kwas cis-2-jf N-/“ 2-/N*-hydroksy-N*-metylo-amino/-2-oksoetyloy-N-matyloaminoykarbonylo ] - cykloheksanokarbokeylowy - białe krysztełyzmparaturza topnienle 144°C·
Przykłed XXXV. Kwas trana^2~/' £ N-/2~/N *hhydroksy-N*-matyloamino/-2 oksoatylo ./-N-atylaamlno ykarbonylo ycckiiheksaar^c^k^i^rt^c^ksyl^t^wy - bezbarwna kryształy o temperaturze topnienia 129°C.
Przykłed XXXVI · Kwas trans-2-/r £ N-£ 3-/N'*-matylo-N'hhydroksyamino/-3-okaopropylo JN^-θtylommlno ykarbonylo fccyklohakaanokarboksylowy - lepki olej.
159 413 ch2-ch2-ch2a©>
Wzór 7
Wzór 8
Wzór 9 Wzór 10
Wzór 11
159 413
159 413
R3
R-O-N I?1 R >CH-ŚCHffN-ę-A O O
Wzór 1
R
HO-N R R2 jC-CH-(CCHń-NH O
Wzór 1a
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1· Sposób wytwarzania nowych pochodnych amidów kwasów cyklttmetylano-l,2-dikarbtksylowych z kwasami aeinthydroksaetwyei t ogólnym wzorze 1, w którym A oznacza gruą t wzorze 4f lub 4b, R2 oznacza atom wodoru, grupą “C^, -CHgCH^, -CH/CH^g, o wzorze 5, o wzorze 6 lub o wzorze 7, r2 oznacza atom wodoru grupą -CH·^ -CH2CHg, -CH/CH^/^, -^^H^H^ -CH2CH2CH2CH3, o wzorze 5 lut> o wzorze R3 «naczo atom wodoru, grupą -CH.^ -C^CH3, o wzorze 10 r4 oznacza atom sodoΓu, grupą benzylowę lub UkUo^, r5 oznacza atom wodoru grupą -CH3, CH^^^^.g, m oznacza zero Ut) U a n oznaczal.i<z^t)ę całkowitą zmieniającą się od zera do 3, znamienny tym, że pochodną 12 3 zawierającą resztą hydroksamową o ogólnym wzorze la, w którym R , R , R im mają wyżej podane znaczenie z ewentualnie zabezpieczoną za pomocą grupy benzylowej lub flkioowej grupą hydroksylową, kondensuje sią z pochodną kwasu cyklometyltno-l,2-dikβrtoSlytowθgo o ogólnym wzorze 4, w którym R i n mają wyżej podane znaczenie, ewentualnie taką Jak ester, bθzw^dnol<, chlorek kwasowy lub węglan i usuwa eią ewentualnie grupą tihrtooą r2 z poch^nej amidowej powstałej w wyniku konde^s^i·
- 2. Sposób według zastrz.1, znamienny tym, że pochodną kwasu cyklohθksanool,2-dkkarOoSlytswθgo o wzorze 4 stosuje sią w postaci bezwodnnka.
- 3. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la ze związkiem o wzorze 4 prowadzi sią w obecności środka kondensującego·
- 4. Sposób według zastrz.l lub 4, znamienny tym, że Jako środek kondensujący stosuje sią etylo-N*-/* 3-dlmttlloamioopropllo ] karbodiimid albo diyyklthekθyltkarbodilmid.
- 5. Sposób według zassrz.l, znamienny tym, że usuwanie ochronnej grupy benzylowej r2 wykonuje sią przez uwotdtnOenle·
- 6. Sposób według zaetrz.l, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la ze związkiem o wzorze 4 prowadzi sią w rozpuszczalniku wybranym z grupy obejmującej wodę, alkohole alifayyczne i chlorowane οΙίΟθ^οζιζ rozpussccalniki w zakresie te^^er^itur od -3°C do 60°C.
- 7. Sposób według zastrz.l lub 6, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la ze związkiem o wzorze 4 w wodzie prowadzi sią w zakresie temperatur od -5 do temperatury pokojowejΘ. Sposób według zastrzel lub 7, znamienny tym, że jako chlorowane alifalycznt rozpuszczaniki stosuje sią chlorek Mt'^].tou, chloroform lub dichloroetan.
- 9. Sposób według zastrz.l lub 5, znamienny tym, że usuwanie grup ochronnych przez uwoddonienie prowadzi sią w alkoholu wodorem pod normalnym ciśniθntee w temppΓaturce pokojowej w obecności standardowego katalizatora uwoOotnOenif·
- 10. Sposób według zastrz.:!, znamienny tym, że kondensacją związku o wzorze la, w którym R oznacza atom wodoru ze związkiem o wzorze 4 prowadzi sią w wodnym UkUc^^m środowisltu w temperaturze niższej od 4Ο°0 Itorz^mie w temperaturze pokojowej .159 413
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8820172A IT1224627B (it) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL278804A1 PL278804A1 (en) | 1990-01-08 |
| PL159413B1 true PL159413B1 (pl) | 1992-12-31 |
Family
ID=11164400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989278804A PL159413B1 (pl) | 1988-04-12 | 1989-04-12 | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL PL PL PL PL PL |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5095137A (pl) |
| EP (1) | EP0337348B1 (pl) |
| JP (1) | JPH026452A (pl) |
| KR (1) | KR900016097A (pl) |
| CN (1) | CN1037344A (pl) |
| AT (1) | ATE101126T1 (pl) |
| AU (1) | AU611796B2 (pl) |
| BG (1) | BG60556B1 (pl) |
| CA (1) | CA1314903C (pl) |
| DD (1) | DD294014A5 (pl) |
| DE (1) | DE68912811T2 (pl) |
| DK (1) | DK173689A (pl) |
| ES (1) | ES2061759T3 (pl) |
| FI (1) | FI891712A (pl) |
| HU (1) | HU206194B (pl) |
| IL (1) | IL89895A0 (pl) |
| IN (2) | IN169836B (pl) |
| IT (1) | IT1224627B (pl) |
| MX (1) | MX15635A (pl) |
| NO (1) | NO177851C (pl) |
| NZ (1) | NZ228688A (pl) |
| PL (1) | PL159413B1 (pl) |
| PT (1) | PT90254B (pl) |
| RO (1) | RO104347B1 (pl) |
| RU (2) | RU2004538C1 (pl) |
| UA (1) | UA15920A (pl) |
| YU (1) | YU73889A (pl) |
| ZA (1) | ZA892674B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1252708B (it) * | 1991-12-23 | 1995-06-26 | Guidotti & C Spa Labor | Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| IT1264860B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Guidotti & C Spa Labor | Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici |
| US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| US6028213A (en) | 1998-04-16 | 2000-02-22 | Eastman Chemical Company | Optically active cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid monoesters with high enantiomeric purity and process for their preparation |
| EP2046739B1 (en) * | 2006-07-24 | 2015-08-26 | UCB Biopharma SPRL | Substituted aniline derivatives |
| US20100168243A1 (en) * | 2007-06-20 | 2010-07-01 | Baldwin John J | Renin Inhibitors |
| US8106221B2 (en) | 2007-06-20 | 2012-01-31 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors |
| US8361438B2 (en) | 2008-01-08 | 2013-01-29 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | N-alkoxyamide conjugates as imaging agents |
| US8877157B2 (en) | 2009-07-08 | 2014-11-04 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | N-alkoxyamide conjugates as imaging agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4077998A (en) * | 1975-10-28 | 1978-03-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Phthaloyl amino acid hydroxamic acids |
| US4687841A (en) * | 1985-10-18 | 1987-08-18 | Monsanto Company | Peptide hydroxamic acid derivatives |
-
1988
- 1988-04-12 IT IT8820172A patent/IT1224627B/it active
-
1989
- 1989-04-10 ES ES89106304T patent/ES2061759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 IL IL89895A patent/IL89895A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 DE DE68912811T patent/DE68912811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-10 EP EP89106304A patent/EP0337348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 AT AT89106304T patent/ATE101126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 FI FI891712A patent/FI891712A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-04-11 UA UA4614855A patent/UA15920A/uk unknown
- 1989-04-11 DK DK173689A patent/DK173689A/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 HU HU891735A patent/HU206194B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 RU SU894613962A patent/RU2004538C1/ru active
- 1989-04-11 PT PT90254A patent/PT90254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 NO NO891484A patent/NO177851C/no unknown
- 1989-04-11 CA CA000596331A patent/CA1314903C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-11 NZ NZ228688A patent/NZ228688A/en unknown
- 1989-04-12 JP JP1092774A patent/JPH026452A/ja active Pending
- 1989-04-12 AU AU32655/89A patent/AU611796B2/en not_active Ceased
- 1989-04-12 IN IN283/CAL/89A patent/IN169836B/en unknown
- 1989-04-12 ZA ZA892674A patent/ZA892674B/xx unknown
- 1989-04-12 BG BG88028A patent/BG60556B1/bg unknown
- 1989-04-12 PL PL1989278804A patent/PL159413B1/pl unknown
- 1989-04-12 KR KR1019890004818A patent/KR900016097A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-12 CN CN89102213A patent/CN1037344A/zh active Pending
- 1989-04-12 YU YU00738/89A patent/YU73889A/xx unknown
- 1989-04-12 MX MX1563589A patent/MX15635A/es unknown
- 1989-04-12 RO RO139231A patent/RO104347B1/ro unknown
- 1989-04-12 DD DD89327552A patent/DD294014A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-28 RU SU894614855A patent/RU1838294C/ru active
-
1990
- 1990-10-09 US US07/595,639 patent/US5095137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 IN IN1000/CAL/90A patent/IN172059B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78097B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (2-oxo-1,2,3,5-tatrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinyl)oxialkylamider. | |
| JPH0587504B2 (pl) | ||
| JPH02104526A (ja) | 高血圧症治療用組成物 | |
| JPH0471920B2 (pl) | ||
| US4761416A (en) | N-N-disubstituted-ω-[2-amino-3-(carbonylmethyl)-3, 4-dihydroquinazolinyl]oxyalkylamides and related compounds | |
| US4051244A (en) | 2,4-diamino 5-bromo 6-chloro pyrimidines, process for their preparation and use as pharmaceuticals | |
| EP0198898A1 (en) | DIPEPTIDE COMPOUNDS WITH PHARMACEUTICAL EFFECTIVENESS AND THEIR COMPOSITIONS. | |
| PL159413B1 (pl) | cyklometyleno-1,2-dikarboksylowych PL PL PL PL PL PL | |
| JPS62111962A (ja) | ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体 | |
| FI81578C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya fosfodiesterasinhibierande 1,2,3,5-tetrahydroimidazo/2,1-b/ kinazolinderivat. | |
| CA2039855C (en) | Difluoroglutamic acid conjugates with folates and anti-folates for the treatment of neoplastic diseases | |
| EP0050866A1 (en) | Antihypertensive 1-substituted cyclic lactam-2-carboxylic acids | |
| FR2493702A1 (fr) | Compositions antivirales contenant des derives d'acide aminosulfonylhalogenobenzoique | |
| JPH0559105B2 (pl) | ||
| US4921941A (en) | Orally active antiandrogens | |
| CA2105683C (en) | N-¬¬4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9, 10-dioxo-2-anthracene-yl|carbonyl|amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections | |
| JPH05507295A (ja) | Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤 | |
| FI68220B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar n-(1-metyl-2-pyrrolidinylmetyl)-2,3-dimetoxi-5-metylsulfamoylbensamid | |
| US4726941A (en) | Acylated cyanamide composition for treating ethanol ingestion | |
| US4892939A (en) | Oligopeptidyl-5-fluorouridine compounds and process for preparing the same | |
| US4452783A (en) | Derivatives of substituted phenylacetic acids and compositions containing them | |
| JPS62167744A (ja) | 弗素化ジアミノアルキン誘導体 | |
| CA1204770A (en) | Fluorinated diaminoalkene derivatives | |
| US4870056A (en) | Acylated cyanamide composition | |
| US4073807A (en) | Propionamide antitumor agents |