DD294014A5 - Verfahren zur herstellung von amiden von cyclomethylen-1,2-dicarbonsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Amiden von * Erfindungsgemaesz werden Amide von * mit folgender Formel hergestellt, worin A, R1, R2, R3, R4 und m die in der Beschreibung und in den Anspruechen angegebene Bedeutung haben. Fuer ihre Herstellung wird * oder deren Derivat entweder mit einem eine geschuetzte Hydroxamgruppe enthaltenden Aminoderivat oder mit einem Aminoester kondensiert. Im ersteren Fall wird die Schutzgruppe anschlieszend entfernt, und im zweiten Fall wird sie entweder mit Hydroxylamin oder mit N-Alkylhydroxylamin zur Reaktion gebracht. Formel{neuartige Verbindungen; antihypertonische Wirksamkeit; Arzneimittel}
Description
R1 R2 < N
\ I I \ / a
C-CH«(CH2)e-N-C -'" -COOR0
worin R1, R2, m, η und R6 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Acyloxy-Methylhalid umgesetzt wird und die Schutzgruppe aus der entstandenen, an dor Hydroxamgruppe O-acylierten Zwischenverbindungen entfernt wird
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formol I, worin R5 = H-C. -o -C- 7, bedeutet, ein Amidoester mit der Formel
ι ti
Y O
K1 K2 \
If
//
ο
mit einem Acyloxy-Methylhalid umgesetzt wird und die entstandene Verbindung katalytisch hydriert wird.
20. Verfahren nach jedem der Ansprüche 18 und 19, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Acyloxy-Methylhalid bei einer Temperatur unter 2O0C und, zumindest zu Beginn, in wasserfreier Umgebung und unter Stickstoff durchgeführt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Amide von Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäuren mit Aminohydroxamsäure mit antihypertoriL ,her Wirksamkeit und die sie enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen nach den Ergebnissen der in-vitro-Tosts eine inhibierende Wirkuncj gegen ACE (das Enzym, durch das Angiotensin I in den starken endogenen Druckagonisten Angiotensin Il umgewandelt wird) und eine antihypertonische Wirksamkeit, die mit der ersteren Wirkung als verwandt angesehen wird, und die sich bei einigen Verbindungen in der spontan hypertonischen Ratte, und im allgemeinen im Tier, die von durch Angiotensin I induzierter Hypertonie betroffen sind entweder im wachen oder im anästhesierten Zustand zeigt.
Für die Behandlung der verschiedenen Formen von arteriellem Hochdruck sind ACE-inhibierende Modikamente bekannt und werden in weitem Umfang eingesetzt. Sie werden auch für die Behandlung der kongestiven Herzdekomposition angewandt. Das erste und wichtigste ACE-inhibierende Medikament war und ist die 1-(3-Mercapto-2-methyl-propionyl)-1-pyrrolidin-2-carbonsäure, die auch unter dem nicht-chemischen Namen (DCI) oder Captopril bekannt ist und die folgende Formel besitzt:
CHr
COCH
Andere ACE-inhibiorende Mittol, außer Cnptopril, dio gegenwärtig in dor ganzon WoIt angowondt wordon, sind Ennlnpril und Lysinopril.
Es wird angenommen, daß dio therapeutische Wirkung diosor Verbindungen hau pt sachlich durch dio Inhibition dos Konvorsionsenzyms von Angiotensin I, sowohl plabmatisch als auch von bestimmton Gowobosystomon, mit der damit verbundenen Senkung der Werte des starken endogenen Druckantagoniston Angiotonsin Il erfolgt.
Andererseits könnte, dank dor Tatsache, daß c io ACE-Inhibition auch don Metabolismus dos zu sonkondon Bradykinis vorursncht, die Zunahme der Werto dieses vasodilatorischon und diuretischon Mittels teilweise dio antihyportonische Wirkung diosor Droge orklären.
In don Fällen von Hypertonie in Vorbindung mit niedrigen Angiotonsin-Il-Worton könnte die Wirkung dor ACE-Inhibitoron auf eine indirekte Wirkung infolge der Intorfororu mit der neurogonen Vaskularkonstriktion (durch dio dio Errsgunosloitung dos Nervus sympathicus erleichtert wird) zurückzuführen soin.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit ACE-inhibiorondor Wirkung, dio eine sofort oinsetzondo und langanhaltende antihyportonische Wirkung aufweisen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschafton und Vorfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
trfindungsgemäß werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt
R4-0-N
R* R
\ ι ι
C-CH-(CH0 J -N-C-^
^ 2m H
ο ο
worin A, R', R2, R3, R4 und m die folgende Bedeutung haben
A ist
COOR"
V-L
, -CH2-CH2-CH2
R2 ist
R3 iat
-H, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3J2, -CH2-CH2-CH3 -CH2-CH(CH3J2. -CH2-CH2-CH2-CH3, -CH2-C6H5,
-H. -CH , -CH, -C-CH-, -C-CAH
0 0
R ist -H, -CH , -(
1 -CH2-C6H5, -HC-O-C-Z Y 0
Y Z
-H, -CH3, -CH(CH3J2 -H, -CH31 -C(CH3J3,
-CH
O .
-C-Z
Il O
m ist 0 oder 1, und η ist eine ganze Zahl zwischon O und 3.
Noch genauer gesagt, bestehen dio erfindungsgemäßen Verbindungen aus einer Reihe von Amiden von Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäuren mit eis- oder trans-Konfiguration, die an die Primär- uder Sokundäraminogruppo einer Aminohydroxamsäuro gebunden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden von den oben genannten Verbindungen und von dan anderen in der Literatur dargelegten ACE-Inhibitoren unterschieden, da ihr Carboxylende (das wahrscheinlich zur Zusammenwirkung mit bestimmten aktiven Zentren des ACE-Enzyms in der Lage ist) aus einem Amid einer Cyclomethylon-i^-dicarbonsäure (Formel lila) bostoht, während in allen bekannten ACE-Inhibitoren dioses Ende aus einem Amid von cyclischen oder linearen Aminosäuren (Formeln IHb und c) besteht.
Il O
COOH
COOH
IHa
IHb
N — CH
COOH
IHc
Dank der chemischen Merkmale, die allen erfindungsgemäßen Verbindungen eigen sind, besitzen diese Verbindungen neben ihrer Neuartigkeit augenscheinliche originelle Strukturmerkmale in bezug auf die bekannten Verbindungen, wodurch diese Verbindungen mit neuen Kennzeichen auch in bezug auf die pharmakotherapeutischen Eigenschaften ausgestattet sind. Vom pharmakologischen Standpunkt aus sind die erfindungsgemäßen' 'erbindungen wie bereits erwähnt, mit einer ACE-inhibierenden Wirkung ausgestattet, die in den In-vii .-Tests eingeschätzt wurde, was im Test der funktionalen Wirkung eine
sofort orschoinondo und Innganhaltondo antihyportonischo Wirkung orgab. Dio Vorbindungon (tor Formol (I) können orfindungsgomtlß wio folgt hergestellt worden.
Nach oinom or ston Vorfahren wird olno Cyclomothylon-i^-dicarbonsiiuro, Insbesondere ihr snuror Toll, mit oinom Aminodoriv.ii, das oino nlkyl- odor bonzylsubstituiorto Hydroxamgruppo besitzt, kondonsiort.
Das Kondonsotionsprodukt wiodorum wird, wonn dio substltuiorondo Gruppo Bonzyl ist, oinor katalytischon Hydrierung zur Entfernung dor Bonzylgruppo untorzogon und orgibt somit olno Vorbindung dor Formol (I), worin R3 und R4 Wasserstoff sind.
Innerhalb diosos Verfahrens kann die Kondonsationsstufo auf zwo! Wogon orfolgon, und zwar:
Mothodo a) durch dio Reaktion dos Aniinodorivntos mit dom Anhydrid dor Cyclomothylon-i^-dicnrbonsiHiro.
Mothode b) durch die Reaktion dos Aminodcrivatos mit dor Dicarbonsäuro in Gogonwart oinos Kondonsiorungsmittols.
Letzteros ist bokennt und vorzugswoiso entwoder Ethyl-N'-lS-dimothyl-omlno-propyllcmbodiimid (WSC) odor Dicyclohexylcorbodiimid (DCC).
Nach einem zweiten Vorfahron wird die Kondonsation wie im orston Verfahron mit don Aminoostorn boginnond durchgeführt, woboi die entsprechenden Amidodorivato horgostellt und dann durch Roaktion mit Hydroxylamin odor N-Alkylhydroxylnmin, wobei Alkyl Methyl oder Ethyl bedoutot, in dar ontsprechondo Hydroxamdorivnt umgowandolt worden. In diosom Fall sind ebenfalls dio obon erwähnton Kondonsatinnsmothodon (a) und (b) vorgosohon. Schließlich wird nach oinom dritten, für dio Horstollung dor erfindungsgemäßon Verbindungon dor Formol (I) nützlichon Vorfahron, worin m - 1 ist, das Anhydrid der Dicarbonsäure oder dio Cyclomothylon-1,2-dicarl)onsäuro selbst direkt,im dor Aminohydroxamsa'uro kondonsiort.
Nach oinom viorton Vorfahren wird oin Alkylmonoostor oinor Cyclomothylon-i^-dicarbonsäuio mit oinom Aminodorivat, das eine mit einer Bonzylgruppo geschützte Hydroxamgruppe besitzt, kondonsiort. . Der entstandene Amidoestor wird ontweder:
c) zur Entfernung dor Benzylgruppo katalytisch hydriert, was zu Verbindungen dor Formol (I), worin R5 - Mothyl, Ethyl ist, führt, oder
d) einer alkalischon Hydrolyse und anschlioßondon katalytischon Hydrierung unterzogen, um dio Verbindungen dor Formel (I), worin R3 = R* - R5 - H, zu gewinnon.
Die entsprechend den oben kurz erläuterten Vorfahren gewonnenen Amidohydroxamsäuren können als die Ausgangsvorbindungen für die Herstellung weiterer Derivate, die durch die allgemeine Formol (I) umfaßt wordon, durch dio Roaktion mit einem Anhydrid der Formel
(z-c-)2o
I1
worin Z die bereits erläuterte Bedeutung hat, eingesetzt werden, wobei die Verbindungon der Formel (I), worin R1 und/oder R4Z-C-
darstellen, gewonnen worden.
Wonn im Gegensatz dazu die vor der Entfernung dor Benzylschutzgruppo gewonnene Amidozwischonvorbindung mit oincm Acyloxymethylhalid umgosetzt wird, wird eine Zwischenverbindung gewonnon, die bei katalytischer Hydrierung zur Entfernung der Benzylgruppe zu einem Derivat der Formel (I) führt, worin
R5 = HC-O-C-Z
wobei Y und Z die oben erläuterten Bedeutungen haben.
Wenn schließlich eine Verbindung der Formel (I), in der R5 = CH3, CjH5, C8H5-CHj, mit einem Acyloxymethylhalid umgosetzt wird, und die Schutzgruppe der entstandenen Zwischenverbindung an der veresterten Carboxylstartfunktion entfernt wird, werden Verbindungen der Formel (I) gewonnen, worin
R4 a HC-O-C-Z.
I Il γ ο
Die folgenden Schemata illustrieren die oben erläuterten Verfahren:
ο
ί
/N
-4
ι ·
(O
α) ο
•Ο "Ό
O O
.π jc
α) α)
/Λ
0) (D
ta -ο
ο ο
JC JC
♦J *J
Φ O
Σ Σ
(0
0)
χ: υ CO
•ο
(0 ja
0) Φ
ό η ο ο
JC JC
φ φ Σ Σ
K)
(D
e φ
JC
to
5Sr 8ir Vί ί f
i i
l·
-I
ι ι
5"
Schema 5
0001
<x-c->2 ο
"A.
Schema 6 c a -ca
♦ 5 2
Schema 7
2 - ο
worin und
ι 2 3 .* .* die oben erläuterten Bedeutungen haben
UoI dor Durchführung dos orston Verfnhrons knnn dio Kondonsntlonsstufn In oinoin Ltisununmittnl, «his misuowithlt wird uiitür Wflssor, aliphntischon Alkoholen win hoieplolswoiso Methanol, Ethnnol, Outnnoion, und chlnrinitnn nliphntischon Lösiimjsniittoln, wio Mothylonchlorid, Chloroform, Dlchlormothnnon, sowlo hol oinor Tumporntur zwischen ti'C und 00"C orfolgon, woboi hol dor Durchführung hol oinor niedrigen Tomporntur (zwischen - 5'C und Mmimtnmponitur) Vorsicht ochotün ist, wonn das Lösungsmittel Wnssor odor oin witßriyos Gomlsch Ist.
Dio katalytischoHydriorungsstufe wird wiodorum in nliphn'.ischon Alkoholon wio Mothnnol odor lithiinol, mit Wnssijrr.tof· Ihm normulom Druck und Rinimtomporntur In Gegenwart oinos Stnndnrdkntnlysntors wiu I'd nuf Kohlenstoff durr.hijcfühit.
BoI dor Durchführung dos zwoiton Vorfnhrons orfolyt dio Kondensation untor (lon yloichon wio zuvor eiliUitoiton Hodinuunijon, woboi für dio nnschlioßondo Ronktion mit Hydroxylamin dio Vorwondung von AIKüholon statt Wnssor und Lösungsmittel vorgosohon Ist, sowio Rnumtomporatur.
Boim dritten Vorfahren orfolgt die Kondensation in wltlSriyor nlknlischor Umgebung hni oinor Tomporntur nicht übor Ί0 C und normalerweise boi Haumtomporatur,
Botrachtot man Schoma 4, so findot dio orsto Stufo untor don gleichen Bodinyiingon, dio boroits für (Ins orsto Vorführen (Schema I), Mothodo (b) angoyohon wuulon, statt.
Dio katalytischo Hydriorung wird in yloichor Woiso durchcjofülirt, woboi für dio nltornotivo Vnrinnto mit nlknlischor Hydrolyso dio üodingunyon mild soin müsson (Kaumtomperatur, 2 Stundort Deuor, Wasser als Lösunysmittnl). Dio Schomntn 6, Π und 7 botroffon dio Herstellung von Dorlvaton dor Formol (I), woboi End- odor Zwischonvorhinduncjon (!or Vorfnhron dnr Schcmiitn 1 bis 4 als Ausganysverhindunu vorwondot wordon und dio anyoyobonon Bodoutunijon dor Substitutionsijruppnn borin.ksichtiyt worden müsson.
Gonnuor gesagt, nach Schema 5 wordon Derivate dor Formol (I) horgostollt, dio en dor Hydroxnnniruppo Oncyliort sind. In diesem Fall wird die Reaktion mit dom Anhydrid zumindest am Anfang boi einer niodrigon Toniporntur (untor 20 C) in Gogcnwiwt von katalytischem Mengen von 4-N,N'-Dimethylaminopyridin durchgeführt.
Inder« Schomata β und 7 erfolgt die Reaktion mit dom Acyloxymothylhalid lumindost am Anfang boi oinor niodriyon Tcmpomtur (untor 20'C) in wassorfroior Umgobung und untor Stickstoff.
Dio Erfindung wird nachstehend an oinigon Boispiolon niihor orlüutort.
Die folgondon Boispiolo vornnschaulichon dio Herstellung oinigor orfindungsgomnßor Verbindungen, wobei dioso Beispiele keine Einschränkungen darstollon solloii.
Die Schmelipunkte wurden auf einem Kofler-Schmolzpunktapparat fostgostollt und sind nicht korrigiort.
Alle Verbindungen wieser) IR- und 'HNMR-Spektren auf, die mit ihron entsprechenden Strukturformeln übereinstimmten, und ihre Elementaranalysen lagen, falls nichts anderes angegeber), innerhalb +0,4% der berechneten Worte. Einige Lösungsmittel und Reagenzien wurden mit den üblichen Abkürzungen angegeben: THF ^ Tetrahydrofuran, DCC -- Dicyclohexylcnrbodiimid, ACOEt - Ethylacetat, WSC --· Ethyl-N'-IS-dimethylaminopropyllcarbodiimid.
Cis-2([N-]2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyl(aminolcarbonyl-cyclohexancarbonsäure Zu einer Lösung aus 1,2g (4,07mMol) O-Benzyl-aminoacetohydroxamsäuretrifluoracetat in 30ml H2O wird 1,0ml 4N NaOH gegeben, wodurch ein kristallines Produkt ausgefällt wird.
Diese Suspension wird unter Rühren über einen Zeitraum von 1 Stunde bei Raumtemperatur portionswoiso mit 0,628g (4,07 mMol) 1 ^-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid und mit 1,02 ml 4N NaOH versetzt, so daß das Reaktionsgemisch währond der gesamten Zeit bei einem pH von 1,0 gehalten wird. Das Reaktionsgomisch von trübem Aussehen wird 2 Stunden untor Rühren bei Raumtemperatur gehalten, danach wird die nach der Filtrierung klaie Lösung unter Kühlen mit Eis mit 10%igor HCI bei pH 1 gesäuert, wodurch das O-Bonzylarnidoderivat in Form elfenbeinfarbener Kristalle ausgefällt wird, 0,9g, Ausbouto 66%, Schmelzpunkt 141-1430C.
0,7g (2,09mMol) dieser O-Benzylzwischonvorbindung werden in 45ml Ethanol gelöst und boi Raumtemperatur und normalem Druck in Gegenwart von 10% Pd auf Kohlenstoff hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff, 51 ml, wird in etwa 4 Stunden absorbiert. Die Ethanollösung wird nach der Abfiltrierung des Katalysators bis zur Trockne eingedampft, und der aus hygroskopischen Kristallen bestehende Rückstand wird durch Kristallisation aus Kohlenstoff goreinigt, wodurch das erwartete Amidoderivat gewonnen wird, 0,27g, Ausbeute 53%, Schmolzpunkt 133-1350C (untor Zorsotzung).
Trans-2[(N-|2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-othylamino]carbonyl]- -cyclohexancarbonsäure Eine Lösung aus 6g (45,7mMol) Ethyl-Ethylaminoacetat in 130ml Methylenchlorid wird unter Rühren bei ü°C mit 7,05g (45,7mMol) trans-i^-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid versetzt, und die entstandene Lösung wird 20 Stunden boi Raumtemperatur gehalten.
Nach einer Reihe von Waschungen mit 40ml 5%iger HCI und mit 2 Portionen von 40ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung wird die Reaktionslösung auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne eingedampft, um 13g (Ausbeute 99%) eines chromatographisch reinen, weißen, festen Rückstands zu gewinnen, der aus trans-2|[N-I2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyl|-N-ethylamino|carbonyl|- -cyclohexancarbonsäure-methyl-N ethylcarbamoyl-1-cyclohexancarbonsäure besteht.
Die Lösung aus 6g (21,03mMol) dieser Säure in 30ml Methanol wird unter Rühren bei 5°C mit 2,77g (69,4mMol) NaOH in 30ml Methanol und anschließend mit 1,6g (23,1 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid versetzt.
Die entstandene Suspension wird bei 15°C 4 Stunden lang unter kräftigem Rühren zur Reaktion gebracht, anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum bei Raumtemperatur bis zur Trockne eingedampft, um 9,8g eines harzigen, farblosen Rückstands zu gewinnen.
zuaammonjonommonon organischen Extrakto wordon Ober Mi)SO4 gotroeknot, untor Vakuum bis zur Trockno oingodnmpft, um5,59g eines farhloson, kristallinen Rückstands Ju gewinnen.
2-Boniyl-3-nmirio-propionsäuro mit Hydroxylnmin) in 70ml H1O und CmI 4N NnOH wordon untor Mühron hol (liner Temperaturvon 20-25'C gleichzeitig im Vorlaufe von 1 Stunde mit 3,1 g (20,OmMoI) I^-Cyclohoxnndicnrbonsiiuromihydrid und 4ml 4N
weiße Kristallogewonnon wird, 1,48g, Ausbeute 26,6%, Schmolzr. unkt 171- 1750C.
21,5mMol) in Dichlormethan (30ml) gegeben, und das Gomisch wurde mit kalter 5%igor HCI (2 χ 10cm3) govviis· '.υ,,, mit10%lgom NaHCO] neutralisiert und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurdo untor reduziertem Druck οι ,„ odampft, unddor Rückstand wurde aus Acoton/Fther kristallisiert, um die Zwischenverbindung „O-Bonzylnmid" (3,4Oy, 95%) nls woißo
10% Pd/C 2 Stunden lang hydriert. Nach dem Eindampfon dor Lösungsmittel untor roduzinrtom Druck boi 5°C wurdo das Produktin Dichlormothan aufgonommon und ergab die Titolvorbindung (1,25g, 71 %) nls woiße Kristalle, Schmolzpunkt 131--133"C.
Belsplel5
cis-2-||N-|?-Mothoxy-2-oxoethyl)-N-phonylamino)carbonyl|-cyclohoxancarbonsäure(horgostollt aus dom Siiuroanhydriddorcis-1,2-Cyclohoxandicarbonsi)ure und Mothyl-N-phenyl-eminoacotat nach dom in üoispiol 2 dargologton Prozeß) undanschließend mit 0,764g (11 mMol) Hydroxylaminhydrochlorid vorsetzt. Die entstandene Suspension wird 6 Stunden unter
„Norite" behandelt, filtriert und schließlich mit 10%iger HCI bis zu nH 3 unter kalten Bedingungen gosa'uon. Dor harzigo
werden mit Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen, auf wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter
wird. Schmelzpunkt 160-16rC.
Beispiel β
1,16g (7,34mMol) trans-i^-Cyclopentandicai bonsäure werden in einer Lösung aus HjO/t-Outanol gelöst. Die Lösung wird mit1,42g (7,34 mMol) O-Benzyl-N-methyl-ammoacetohydroxamsäure versetzt und der pH-Wert wird mit 1N NaOH auf 4,5eingestellt. 1,40g (?) (7,34 mMol) WSC werden portionsweise zugegeben, wodurch der pH-Wert auf 4,5 eingestellt bleibt. Nach22stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung dreimal mit CHCI3 extrahiert. Durch Eindampfen der
gewonnene Produkt wird in 10ml Methanol gelöst und katalytisch bei 200C und normalem Druck in Gegenwart von 10% Pd auf
0,7g, Ausbeute 83%.
beschrieben, hergestellt, der Kürze wegen werden die Beschreibungen nicht wiederholt, sondern nur die chemischen Parameterder Verbindungen werden aufgpfülni.
durchgeführt, wobei von geeigneten Reaktanten ausgegangen wurde.
ethylaminoacetat in 60ml THF wurden bei 50C 2,38g (11,BmMoI) DCC gegeben. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 5°C und über
eingedampft. Das rostllchn öl wurde in CH]CI1 golöst, mit Wasser (10ml) und anschließend mit 15ml wflßrigom, 5%iyom NaHCO) gewaschen.
Da* wäßrige Extrakt wurde mit CHaCI2 (10 ml) gewaschen, mit 6N HCI gesäuert, anschließend mit 20 ml CHjCI2 oxtrahiort, und die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, und ergabon die „Amidooster^Zwischenvorbindung, 1,9g, Ausbouto 5Θ%, öligo Kristalle.
Die Zwischenverbindung wurde mit Hydroxylaminhydrochlorid nach der in Boispinl 2 beschriebenen Vorfahronswoiso behandelt und ergab 1,38g (87%) reine Titelverbindung als einon weißen Feststoff: Ia](V - 10,7 (C 1,5 Ethanol)
Cis-2[(N-|1-(2-Phonylothyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl|-N-methylamino)carbonyl)-cyclohoxancnrbonsäuro Zu einer gerührten Lösung aus 1,24g (8,OmMoI) cis-Cyclohexandicarbonsäuroanhydrid in 50ml CH2CI2 wurden bei Raumtemperatur langsam 100ml CH2CI2-Lösung, die 2,24g (8,OmMoI) 0-Bonzyl-2-methylamino-4-phonylbutanhydroxnms<iuro und 0,81 g (8,OmMoI) Triethylamin enthielt, gegeben. Das Roaktionsgomisch wurdo 5 Stundon lang bei Rnumtomperatur gerührt. CH2CI2 wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und der Rückstand wurdo in wäßrigem 5%igom NaOH golöst. Dio Säuerung dieser Lösung mit konzentrierter HCI ergab 2,5g (68%) der „0-Bonzylamid"-Zwischonvorbindung, die mit 20ml Methanol bei 0,24g 10% (Pd/C) bei normalem Druck und Raumtemperatur 2 Stunden lang hydiiert wurdo.
Nach der Abfiltrierung dos Katalysator", ergab die Eindampfung des Lösungsmittels im Vakuum einon Rückstand, dor in 10ml heißem Aceton gelöst wurde. Die acotonische Lösung ließ man abkühlen, und die ausgefällte erste Ausbouto (0,1 g) wurde abfiltriert.
Die Lösung wurde 4 Tage bei 0°C stehen gelassen, und eine zweite Ausbeute an Kristallen begann sich auszufälion. Dor Foststoff wurde durch Filtration gesammelt (0,27 g) und wurde mit heißem Aceton (20 ml) eine halbe Stunde lang untor Rühren behandelt.
Die heiße Suspension wurde filtriert, und ein weißer Feststoff (Schmelzpunkt 165-169°C) entsprechend einer dor beiden razemischen Verbindungen, die durch die chemische Titelbezeichnung definiert sind, wurde gewonnen.
Das acetonische Filtrat wurde eingedampft, und es ergab sich ein Rückstand, der aus CHCI3 rekristallisiorte, und ein weißer Feststoff (Schmelzpunkt 137-1390C) entsprechend der anderen razemischen Vorbindung, die durch die chemischo Titelbezeichnung definiert ist, wurde gewonnen.
Cis-(1S,2R)-2((N-|2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyl|-N-methylaminolcarbonyl]-cyclohexancarbonsäure 2-Methoxycarbonyl-(1 R^Sl-cyclohexancarbonsäure wurde nach Literaturangaben gewonnen (P.Mohr u.a., HoIv. Chim. Acta, 1983,66,2601): la]$8 = +4,23° (C = 5,5, Ethanol), o. p. = 63,1 %.
Eine Probe eines Halbesters (2,7g, 14,5mMol) wurde in THF (10ml) gelöst und bei 0°C gekühlt. Eine Lösung aus O-Benzylsarcosinhydroxamsöuretrifluoracetat (4,47g, 14,5mMol) und Triethylamin (2ml, 14,5mMol) in CHCI3 (10ml), 1 Hydroxybenzotriazol (16-20% Wasser, 2,45g, 14,5mMol) inTHF (20ml) und Dicyclohexylcarbodiimid (3,29g, 14,65mMol) in THF (15ml) wurden nacheinander zugegeben. Die Lösung wurde bei O0C 1 Stunde lang und bei Haumtemperatur über Nacht gerührt. Nach Filtrierung des Dicyclohexylharnstoffs und der Eindampfung der Lösungsmittel wurde der Rückstand in AcOEt gelöst. Nach Filtrierung des restlichen Dicyclohexylharnstoffs wurde die Lösung mit Wasser (2x 20ml), 10%iger Zitronensäure (3x 20ml), Wasser (20ml), 5%igem NaHCO3 {3x 20ml) und Wasser (20ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographio (AcOEt/Petrolether 80/20) gereinigt. Das ölige Produkt (2,55g, 45%) wies folgende Werte auf: |a]$a - +14,89° (C = 6,2,Ethanol).Das ÖI(2,27g,6,27mMol) wurde in 1M wäßrigem NaOH (50ml) gelöst, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit 10%iger HCI bei O0C gesäuert und mit CHCI3Ox 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit 5%igem NaHCO3 (3x 20ml) PKudhiert, die basische Lösung wurde mit 10%iger HCI bei O0C gesäuert und mit CHCI3 (3x 20ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSC4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Aceton aus und ergab einen weißen Feststoff (V 2g, 65%), Schmelzpunkt 110-1130CIa]He = +12,7° (C - 5,0, Ethanol). Diese Verbindung (0,82g, 2,36mMol) wurde mit 10% Pi auf Holzkohle (100mg) in Methanol (40ml) hydriert, und nach der Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisierte aus Methanol/Ether aus und ergab einen weißen Feststoff (300 mg, 50%), Schmelzpunkt 127-1280C, la]??, = +26,1° (C = 1,5, Ethanol).
Cis-2-[[N-I1-8enzyl-2-(methoxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure Zu einer gerührten Suspension aus 1,28g (8,32mMol) cis-Cyclohexandicarbonsäureanhydrid in 50ml CH2CI2 wurden tropfenweise 120ml einer CH2CI2-Lösung, die 2 g(8,3mMol)N-Methyl-0-methyl-phenylalanyl-hydroxamsäure(Formiatsalz) und 0,84g (8,32mMol) Triethylamin enthielt, gegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit 5%iger HCI und mit Wasser gewaschen und anschließend mit 10%igem wäßrigem NaHCO3 extrahiert. Die Extrakte wurden gekühlt und mit konzentrierter HCI gesäuert und ergaben einen Feststoff, der aus Methanol auskristallisierte, wobei die Titelverbindung als weiße Kristalle gewonnen wurde. Schmelzpunkt 168-171 °C.
Trans-2HN-l2-(N'-Hydroxy-N'-methylamino)-2-oxoethyll-N-ethylamino]-carbonyll-cyclohexancarbonsäure Zu einer gerührten Lösung aus 4,28g (15mMol) trans^llN-U-IEthoxyl^-oxoethyllN-ethylaminolcarbonyll-cyclohexan •carbonsäure (die in Beispiel 2 beschriebene „Amidoester"-Zwischenverbindur.g) in 21 ml Methanol wurden bei 50C 2,0g (49,5mMol) NaOH, gelöst in 21 ml Methanol, und anschließend 1,38g (16,5mMol) N-Methyl-hydroxylaminhydrochlorid gegeben. Nach vierstündigem Rühren des Gemischs bei 100C wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 10ml Wasser und 10ml Ethylacetat gelöst. Das gerührte Gemisch wurde langsam mit 5%iger HCI gesäuert, die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wäßrige Lösung wurde wiederum mit 10ml Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte wurden getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck destilliert, wobei ein Rückstand zurückblieb, der aus Ether auskristallisierte und 3,4g (79%) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff ergab, Schmelzpunkt 1320C.
MQthyl-cis-2-l(N-(2-(hydroxyamino)-2-oxoothyl|-N-mQthylaniino]carbonyl)-cyclohoxancnrl)oxyliit 2-Mothoxycarbonyl-cyclohoxancarbonsa'ure (1,5g, 8,0GmMoI) wurdo in CH]CI] (1OmI) gelöst und eino Lösung nus O-Benzylsarcosin-hydroxamsäuretrifluoracotat (2,<18g, 8,06niMol) und Triethylamin (1,1 ml, 8,0GmMoI) in CH2CI2 (10ml) wurdo zugefügt. Die Lösung wurde bei O0C gekühlt und Dicyclohexylcarbodiimid (1,66g, 8,0GmMoI) in CH2CI] (20ml) wurdo untor starkem Rühren zugesetzt. Nach einer halben Stunde bei O0C wurde das Gemisch 3 Stunden lang boi Raumtomperatur gerührt, und der entstandene Dicyclohexylharnstoff (DCU) wurde durch Filtration entfornt. Nach Eindampfung dos Lösungsmittols wurdo der Rückstand in AcOEt gelöst, und nach dor Filtration des Rückstands DCU wurde nacheinander mit Wasser (30ml), 10%iyor Zitronensäure (3Ox 20ml), Wasser (30ml), B%lgom NaHCOj (3x 20ml) und Wasser (30ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde ein öliges Produkt gewonnen (1,85g, 62%). Diose Verbindung (1,57g, 4,34mMol) wurde in Methanol (50ml) mit 10% Pd auf Holzkohle (0,15g) hydriert. Nach der Filtration dos Katalysators wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, und das öl wurde aus Aceton/Diothylothor auskristallisiort. Es wurdo bin weißer Feststoff gewonnen (0,71 g, 60%), Schmelzpunkt 101-1020C.
Trans-2|lN-|2-(Acetyloxyamino)-2-oxoethyll-N-ethylamino]carbonyl|-cyclohexancarbonsäure Zu einer gerührten Suspension aus 2,0g (7,3 mMol) trans^KN-U-IHydroxyaminol^-oxoothyll-N-ethylaminolcarbonyllcyclohexancarbonsäure (Beispiel 2) in 20ml CH2CI2 wurde bei 50C 2,1 g (21,2mMol) Essigsäuroanhydrid und anschlioßond tropfenweise 1,48g (14,7mMol) Triethylamin gogeben. Die erhaltene Lösung wurde dann mit 0,04g (0,3GmMoI) 4-N1N1-Dimethylaminopyridin vorsetzt und boi Raumtomperatur 3 Stunden lang gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurdo zwoimal mit 20ml wäßriger 5%igor HCI, dann mit gesättigtem wäßrigem NaCI (10ml) gowaschcn, getrocknet (CaCI2), und das Lösungsmittel wurde eingedampft. Das restliche Öl wurdo mit Ether gownschon und aus Ether/ CH2CI2 (2:1) rekristallisiort. Es wurde die Titolverbindung als weiße Kristalle, Schmolzpunkt 140-1410C gowonnon.
Cis-2-[|N-[1-Methyl-2-(N'-acotoxy-N'-acetylamino)-2-oxoothyl)-N-methylamino]carbonyl)-cyclohexancarbonsa'ure Zu einer Lösung aus der Verbindung nach Beispiel 4 (330mg, 1,28mMol), Triethylamin (0,55 ml, 3,95 mMol) und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (eine Menge von 10mg) in Dichlormethan (10ml), die unter Stickstoff gerührt und boi O0C gekühlt wurde, wurde Essigsäureanhydrid (? mg, 2,65 mMol) gegeben. Das Gemisch ließ man auf Raumtemperatur orwärmcn, und oino aliquote Menge wurde mit Eisentrichlorid getestet, um die vollständige Acylierung der Hydroxamkomponente zu bostätigen. Anschließend wurde das Gemisch mit 10%igerHCI (2x 10ml), 5%igem NaHCOj (2x 10ml) und Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck bei Raumtemperatur entfernt, und das Rohprodukt wurde aus Diethylether kristallisiert, um einen weißen Feststoff (306mg, 70%), Schmelzpunkt 108-109°C zu ergeben.
Acetoxymethyl-cis-2|(N-l1-methyl-2-(hydroxyamino-2-oxoethyl|-N-methyl-aminolcarbonyl)cyclohexancarboxylat Ein Gemisch der „O-Benzylamid"-Zwischenverbindung (4,5g, 13mMol) aus Beispiel 4 und Triethylamin (1,8ml, 13 mMol), gelöst in wasserfreiem THF (30ml), wurde unter Stickstoff tropfenweise zu einer auf -50C gekühlten Lösung aus lodomethylacetat (3,0g, 1SmMoI) im gleichen Lösungsmittel (20ml) gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minutenlang gerührt, und danach ließ man es auf Raumtemperatur erwärmen. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in AcOEt (20ml) aufgenommen, mit 5%igem NaCO3 (2x 20ml) und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO4). Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das „O-Benzylacetoxymethyl"-Derivat (3,88g, 71 %) wurde als ein gelbes viskoses Öl gewonnen, das in THF (30ml) in Gegenwart von 10% Pd/C 6 Stunden lang hydriert wurde und die Titelverbindung (quantitative Menge) als weißes Glas ergab.
Methyl-cis-2[(N-[1-methyl-2-(acetoxymethyloxy)amino-2-oxoethyl[-N-methylamino[carbonyl[-cyclohexancarboxylat Zu einem gerührten Gemisch der Verbindung aus Beispiel 12 (1 g, 3,6mMol) und Triethylamin (0,52 ml, 3,7 mMol) in wasserfreiem THF (25ml) wurde unter Stickstoff lodomethylacetat (0,74g, 3,6mMol) im gleichen Lösungsmittel (10 ml) gegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 98 Stunden stehen gelassen. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, und der größte Teil des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Dichlormethan und kalter 5%iger wäßriger HCI aufgeteilt, die organische Schicht wurde mit 5%iger HCI, 10%igem NaHCO3 und Wasser gewaschen und mit MgSO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, und es ergab sich die Titelverbindung (0,9g, 79%) als ein hellgelbes Öl.
- wurdendieVerbindungen 17,18,19,20,21,22,23,27,28,29,30,31,32,33und34entsprechendBeispiel4unterVerwendung der geeigneten Ausgangsverbindungen hergestellt;
- wurde Verbindung 24 nach Beispiel 1 hergestellt;
- wurden die Verbindungen 25,26,36,37,38,39,40 und 41 nach Beispiel 2 hergestellt;
- wurde die Verbindung 42 nach Beispiel 10 hergestellt;
- wurden die Verbindungen 43,44 und 45 nach Beispiel 11 hergestellt;
- wurde die Verbindung 35 nach Beipsiel 8 hergestellt.
Cis-2[tN-(3-(Hydroxyamino)-3-oxopropyl]amino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 145-1480C.
Cis^KN-ti-Bonzyt^-lhydroxyamlnol^-oxoothyllnminolcarbonvll-cyclohoxniicorbonsüuro Weiße Kristalle, Schmollpunkt 115-1180C.
Cis-2-l(N-|1-(2-Phonylothyl)-2-(hydroxynniino)-2-oxoothyllnniino|carboi\yllcyclohoxnncnrboiisiiuro Weiße Kristalle Schmolipunkt 83-850C.
Cis-2[(N-I1-(3-Phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoothyl)aniinolcarbonyl]-cyclohexancorbonsHuro Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 148-150T.
Trans-2-[|N-[2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyll-N-mothylaminolcarbonyll-cyclohexancarbonsüure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 172-1740C.
Cis-2|lN-[1-(2-Phenylethyl)-2-(hydroxyamlno)-2-oxoethyl|aminolcarbonylicyclopentancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmolzpunkt 147-1480C.
Belsplol23Cis-2l(N-l1-(3-Phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoothyl]amino]carbonyll-cyclopentancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 122-i26°C.
Cis-2[[N-|2'Ben2yl-3-(hydroxyamino)-3-oxopropyllamino|carbonyll-cyclopontancarbonsäure Elfenbeinfarbene Kristalle, Schmelzpunkt 143-1450C.
Trans-2([N-|2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-phenylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 151-152'C.
Cis-2|(N-(2-Hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-ethylamino|carbonyl]cyclohexancarbonsäiire Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 172-1740C.
Cis-2[[N-|1-Methyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylaminolcarbonyll-cyclohexnncarbonsäure Elfenbeinfarbene Kristalle, Schmelzpunkt 03-840C.
Trans-2|IN-[1-Methyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl)-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 132-1340C.
Cis-2[|N-[1-Benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoothyl]-N-methylamino]carbonyll-cyclohexancarbonsäure Viskoses Öl.
Trans-2[|N-[1-Benzyl-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyll-N-methylamino)carbonyl]-cyclohexancarbonsa'ure Elfenbeinfarbene Kristalle, Schmelzpunkt 144-1470C.
Trans-2[(N-l1-(2-Phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyll-N-methylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure Viskoses öl.
Cis-2([N-[1-(Phonylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyll-cyclohexancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 1920C (Zersetzung).
Trans-2|[N-|1-(3-Phenylpropyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyll-N-methylamino]carbonyll-cyclohexancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 150-1550C.
Cis-2I[N-H-(2-Phenylethyl)-2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylaminolcarbonyl]-cyclopentancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 150-1510C.
Trans 2||N·|1-Bonzyl·2·(hydroxyamino)-2 oxoθthyl|·N·ethylamlno|carbonyl| cyclohoxnncarboMsiHιro 2 razomische Verbindungen:
Farblose Kristalle, Schmolzpunkt 167-1690C Elfenbeinfarbene Kristalle, Schmelzpunkt 96T (Zersetzung)
Trans^llN-U-uonzyl-S-lhydroxyaminol-S-oxopropyll-N-othylamlnolcarboriyll-cyclohoxancnrbonsiUiro Weißer Feststoff, Schmelzpunkt 940C.
Cis-2[(N-|3-(Hydroxyamino)-3-oxopropyl]-N-ethylamino]carbonyl)-cyclohoxnncarbonsäuro Farblose Kristalle, Schmolzpunkt 146-1480C.
Belsplol3B Trans-2||N-|3-(Hydroxyamino)-3-oxopropyl)-N-ethylainino]carbonyl)-cyclohoxancarbonsäuro Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 140-150'C.
Cis-2|(N-|2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyll-N-propylamino)carbonyl]-cyclol,*xaneerbonsäuro Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 84-860C.
Trans-2|[N-|2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyll-N-propylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäuro Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 132-1330C.
BelspieMI Tnns-2|lN-|2-(Hydroxyamino)-2-oxoethyl)-N-(2-propyl)amino)carbonyllcyclohexancarbonsäure Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 1310C.
Trans-2[(N-[1-Benzyl-2-(methoxyamino)-2-oxoethyl]-N-methylamino]carbonyl)-cyclohoxancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 100-102°C.
Cis-2||N·[2·(N'-Hydroxy·N'-methylamino)-2·oxoθthyl|-N·methylamino]carbonyll·cyclohexancarbonsäure Weiße Kristalle, Schmelzpunkt 144°C.
Trans^K-N-U-IN'-Hydroxy-N'-methylaminol^-oxoethyll-N-ethylaminoIcarbonyll-ryclohexancarbonsäure Farblose Kristalle, Schmelzpunkt 1290C.
Trans-2[IN-[3-(N'-Methyl-N'-hydroxyamino)-3-oxopropyl|-N-ethylamino]carbonyl]-cyclohexancarbonsäure Viskoses Öl.
Die ACE-inhibierende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde durch Bestimmung der Hydrolysoinhibition durch in Rattenserum enthaltenes ACE des künstlichen Ippuril-Glycil-Glycin-Substrats bewertet. Die IC^-Werte wurden durch Regressionsanalyse des linearen Teils der log-Dosis/Prozent-lnhibitionskurve berechnet.
In der folgenden Tabelle sind die Werte von ICm (nM) und ED60 i. v. einer Gruppe von für die erfindungsgemäßen Verbindungen repräsentativen Verbindungen aufgeführt.
Die dosenabhängige, antihypertonische Wirksamkeit ausgewählter Verbindungen wurde nach der intravenösen Verabreichung an anästhesierte, ganglienblockierte Ratten berechnet. Die Inhibition der Blutdruckerhöhungen, die durch wiederholte i. v.
Injektionen von Angiotensin I induziert worden waren, wurde gemessen, und die in der Tabelle aufgeführten EDM-Werte wurden zum Zeitpunkt der höchsten Wirkung (1 Minute bei allen getesteten Verbindungen) berechnet. Die Halbwertszeiten (t1/2) der antihypertonischen Wirkung wurden ebenfalls berechnet und aufgeführt.
| ACE-Inhibition | Antihypertonische Wirksamkeit | t'/2 | |
| Beispiel | ICM(nM) | ED60 i.v. | min |
| Nr. | 1600 | mg kg | |
| 1 | 6 | 15 | |
| 4 | 3,5 | 0,035 | |
| 9 | 20 | 0,016 | 15 |
| 21 | 400 | 0,060 | |
| 18 | 30 | ||
| 29 | 30 | ||
| 30 | 28000 | ||
| 19 | |||
Fortsetzung Tabelle
| ACE-lnhibition | Antlhyportonischo Wirksamkeit | tvl | |
| Boispiol | IC60 (nM) | EDnLv. | min |
| Nr. | 62 | mg kg | |
| 8 | 3500 | ||
| 3 | 730 | ||
| β | 10000 | ||
| 20 | 135 | ||
| 32 | 25(15) | ||
| 26 | 8 | 0,113 | 14 |
| 2 | 7,6 | 0,038 | |
| 7 | 280 | 0,022 | |
| 14 | 1,2 | 1,5 | 9 |
| Coptopril | 0,011 | ||
Verbindung 4 hat wie alle ACE-inhibierenden Mittel bis zur Dosis von 1 mg/kg i.V. nicht die Druckreaktion auf Angiotonsin Il beeinflußt.
Wenn man berücksichtigt, daß dio erfindungsgemäßon Vorbindungen eine sehr geringe akute Toxizität aufwoison, d.h. LD40 ist großer als 1000 mg/kg bei intravenöser Verabreichung an Mäuse, wird klar, daß sich die erfindungsgomäßon Verbindungen ausgezeichnet für die therapeutische Anwendung eignen, wofür Dosierungen der gleichon Größenordnung wio boi Captopril vorgesehen sind.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen für die entsprechende therapeutische Anwendung vorzugsweise in Formen vor, die auf oralem Wege (Tabletten, Kapseln und dergleichen) verabreicht werden können. Sio enthalten als wirksamen Bestandteil eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) zusammen mit herkömmlichen Trägermitteln und Füllstoffen. Die Herstellung der pharmazeutischen Formen erfolgt mittels im Fachgebiot bekannter Standardverfahren.
Claims (7)
1. Vorfahron zur Horstollung von Amidon von Cyclomothylor.-i^-dicarbonsäuron mit folgondor Formol
K4-O-N
'S
ü O
ü O
worin A, R1, R2, R3, R4 und m die folgenden Bedeutungen haben: A let «*2>η
let
;—ν
COOM COÜM
-h, -CH3. -CH2-CHj, -CH(CI^)2. -C»^-/Q \
V -CH2-CH2-
\ V -CH2-CH2-CM2Zc)X
l«t -Mi -CM5-. -CM2-CM5-, -CM(CMj)2, -
)2V -CM2-CM2-CM2-CM5', -CH2-C6M5V
R3 let -H, -CH5', -C2M5V -C-CM5V -C-C6H5
I' Il
O O
R5 Lt -H. -CH5V -C2H5V -CM2-C6M5V -HC-O-C-Z
Ϋ O
Y . -M, -CH5i -CM(CHj)2
2. Verfahren nach Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante A dio Schutzgruppe R° eine unter -CH3, -C2H5-, -CeH5 ausgewählte Schutzgruppe darstellt.
2 - -H. -CH5. -C(CM5J5, -αι(α,Η5)2,
R4 * R5, -C-Z
m ist O oder 1 und η ist eine ganze Zahl zwischen O und 3, gekennzeichnet durch die folgenden Varianten mit den nachstehenden Stufen:
Variante A:
(i) Kondensation eines Aminoderivats, das eine Hydroxamgruppe enthält, mit folgender Formel:
R6-OHN
C-CH-(CH2)O-NH
worin R1, R2 und m die in Anspruch 1 erläutorton Bedeutungen haben und R0 H odor oino Schutzgruppe darstellt, mit oinorCyclomothylon-i^-carbonsiuirodor Formol
COOH COOH
worin η die in Anspruch 1 erläuterte Bedeutung hat, oder deren Derivat, und (ii) Entfernung der Schutzgruppe Re, wenn sie etwas anderes als H darstellt, vom aus der Kondensationsstufe stammenden Aminoderivat;
Variante B:
(i) Kondensation eines Aminoesters der Formel
R1 R2
H3COOC-CH-(CH2)ITi-NH
worin R1, R2 und m die oben erläuterton Bedeutungen haben, mit einerCyclomethan-1,2-dicarbonsäure der Formel:
worin η die bereits erläuterte Bedeutung hat, oder einem Derivat davon, und (ii) Umsetzung des entstandenen Aminoderivats mit Hydroxylamin oder N-Alkylhydroxylamin, wobei das Alkyl Methyl odor Ethyl ist, oder
Variante C:
(i) Kondensationeines Alkylmonoesters von Cyclomethylen-i^-dicarbonsäure mit folgender Formel
COOK7
COOH
worin R7-CH3, C2H6 und η eine ganze Zahl zwischen O und 3 ist, mit einem Aminohydroxamderivat der folgenden Formel
R'
n-NH
worin R1, R2 und m die oben erläuterten Bedeutungen haben, und (ii) Behandlung des entstandenen Amidoesters
(a) durch katalytische Hydrierung zur Entfernung der Bonzylgruppo, worin oino Vorbindung dor Formol (I) gewünscht wird, in der R5 Methyl, Ethyl ist,
(b) durch alkalische Hydrolyse und anschließende katalytischo Hydrierung, wonn dio Verbindungen der Formel (I) gewünscht werden, in donen R3 - R4 ~ R5 ~ H-.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Varianto A dio Kondensation mit einem Anhydrid der gewünschten Cyclomothylon-1,2-dicarbonsäuro ausgeführt wird.
4 2^4 014
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante A die Kondonsation mit Cyclomethylen-1,2-dicarbonsäure in Gegenwart eines Kondonsationsmittols durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Kondonsationsmittol Ethyl-N'-[3-dimethylaminopropyUcarbodiimid odor Dicyclohoxylcarbodiimid ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Varianto A, wonn R6 Bonzyl ist, die Schutzgruppe durch katalytischo Hydrierung entfernt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Varianto A die Kondonsation in einem unter Wasser, aliphatischen Alkoholen und chloriertön aliphatischen Lösungsmitteln ausgewähltem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -5°C und 6O0C durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionstemperatur bei einem wäßrigen Lösungsmittel zwischen -50C und Raumtemperatur liegt.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die chlorierten aliphatischen Lösungsmittel in der aus Methylenchlorid, Chloroform und Dichlorethanon bostehenden Gruppe ausgewählt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung in einem aliphatischen Alkohol mit Wasserstoff bei Raumtemperatur und normalem Druck in Gegenwart eines Standardhydrierkatalysators durchgeführt wird.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante A, wenn R6 H ist, die Kondensation in einer alkalischen wäßrigen Umgebung bei einer Temperatur nicht über 4O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt wird.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante B die Kondensation unter den in den Ansprüchen 2,3,4,6,7 und 8 genannten Bedingungen durchgeführt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante B die Reaktion mit Hydroxylamin oder N-Alkylhydroxylamin in einem unter Wasser, Alkoholen und deren Gemischen ausgewählten Lösungsmittel und bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante C die Kondensationsstufe (i) entsprechend den Ansprüchen 4,5,7,8 und 9 durchgeführt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante C die katalytische Hydrierung in der Stufe (ii) nach Anspruch 9 ausgeführt wird:
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß gemäß Variante C die alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen, d. h. Raumtemperatur und Wasser als Lösungsmittel, ausgeführt wird.
17. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R3 und/oder R4 /. -c; - darstellen, eine Amidohydroxaminverbindung
η
O
O
mit der Formel
H
•v
G-WCH2) -U-C
H
•v
G-WCH2) -U-C
// U
worin R1, R2, m und η die oben erläuterten Bedingungen haben, mit einem Anhydrid der Formel
7 -1
worin Z die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, woboi dio Reaktion boi oinor Temperatur unter 2O0C in Gegonwart von katalytischer^ Mongen von 4-N,N'-Dimothylaminopyridin durchgeführt wird.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung dor Vorbindungon dor Formel I, worin R4 - Hc () -· C -·/, bedeutet, eine Verbindung mit dor Formol
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß zur Herstellung dor Vorbindungon dor Formel I, worin R4 - Hc () -· C -·/, bedeutet, eine Verbindung mit dor Formol
I U
Y O
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