RO104347B1 - Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic - Google Patents
Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic Download PDFInfo
- Publication number
- RO104347B1 RO104347B1 RO139231A RO13923189A RO104347B1 RO 104347 B1 RO104347 B1 RO 104347B1 RO 139231 A RO139231 A RO 139231A RO 13923189 A RO13923189 A RO 13923189A RO 104347 B1 RO104347 B1 RO 104347B1
- Authority
- RO
- Romania
- Prior art keywords
- carbonyl
- oxoethyl
- hydroxyamino
- cyclohexanecarboxylic acid
- acid
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 -CH2-CH3 Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical group C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 11
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N cyclopentanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC1 JBDSSBMEKXHSJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[[2-chloroethyl(nitroso)carbamoyl]amino]cyclohexane-1-carboxylate Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1(C(=O)OCC)CCCCC1 FPIQZBQZKBKLEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 claims 1
- 108010020056 Hydrogenase Proteins 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims 1
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M cyclohexanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N iodomethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCI NZDJTVSTIFYISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 3
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N hexahydrophthalic anhydride Chemical compound C1CCCC2C(=O)OC(=O)C21 MUTGBJKUEZFXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC[C@H]1C(O)=O ASJCSAKCMTWGAH-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N (3R)-4-[[(3S,6S,9S,12R,15S,18R,21R,24R,27R,28R)-12-(3-amino-3-oxopropyl)-6-[(2S)-butan-2-yl]-3-(2-carboxyethyl)-18-(hydroxymethyl)-28-methyl-9,15,21,24-tetrakis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20,23,26-nonaoxo-1-oxa-4,7,10,13,16,19,22,25-octazacyclooctacos-27-yl]amino]-3-[[(2R)-2-[[(3S)-3-hydroxydecanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCCCCC[C@H](O)CC(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]1[C@@H](C)OC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC1=O)[C@@H](C)CC XUHRVZXFBWDCFB-QRTDKPMLSA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- 102100024547 Tensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010088950 Tensins Proteins 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 101100323461 Xenopus laevis aplnr-a gene Proteins 0.000 description 1
- 229960001171 acetohydroxamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QOEALULCQUCMOP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(aminomethyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(CN)CC1=CC=CC=C1 QOEALULCQUCMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Eyeglasses (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
- Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
Description
Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea amidelor acizilor ciclometilen-l,2-dicarboxilici, cu formula generală I:
R3 r4-o-n ți ț2 aC-CH-(CH2U-N-C-A cr · II (I) în care A reprezintă ^η2),
COOH
R, reprezintă -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -ch2- O, -CH2-CH2 5
-CH2-CH2-CH2-<Z>’ R2 rePrezintă -CH3, CH2-CH3, CH(CH3)2, -ch2CH2’CH3, -CH2-CH(CH3)2, -ch2-ch2 CH2’-CH3, CH2-C6Hs, -C6Hs, r’ reprezin- 1θ
-η, -ch3, c2h5, -c-ch3- -c-c6h5 tă 0 0
R5 reprezintă -H,-CH3, -C2H5, -CH2-CrtH„ -HC-O-C-Z, în care Y este I II
-H, CH„ -CH(CH,)2 și Z este -H, și R. reprezintă Rs sau— C — Z
II ’
O m este 0 sau 1 și n este 0,1,2 sau 3, compuși avînd configurația cis sau trans, legați de grupele amino primare sau secundare ale acidului aminohidroxamic, care prezintă o acțiune inhibitoare împotriva enzimei, prin intermediul căreia angiotensinul I este transformat în angiotensin H un antagonist endogen de presiune puternică (ACE) și activitate antihipertensivă.
Pentru tratamentul diferitelor forme de hipertensiune arterială sînt cunoscuți mai mulți compuși folosiți în medicamente inhibitoare de ACE, larg utilizate, care sînt, de asemenea, folosite pentru tratamentul decompensării cardiace congestive.
Primul și principalul medicament inhibitor de ACE este acidul l-(3-mercapto-2-metilpropionil)-1 -pirolidin-2-carboxilic, cunoscut, de asemenea, sub numele de captopril cu forrmula:
cn,
HS CH N-<
XCH/ X C Z C00H 2 II . o
In prezent, în afară de captopril, alți agenți inhibitori de ACE utilizați în domeniul farmaceutic, pe scară mondială, sînt enalaprilul și lisinoprilul. Se crede că acțiunea terapeutică a acestor compuși are loc, în principal, prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinului I, atît plasmatic, cît și de sisteme de țesuturi determinate, cu reducerea nivelurilor angiotensinului Π- un antagonist puternic endogen de presiune. (Brevet S.U.A. nr.4656188)
Pe de altă parte, datorită faptului că inhibarea ACE face, de asemenea, ca metabolismul bradichininei să fie redus, creșterea nivelului acestui agent vasodilatator și diuretic poate explica parțial acțiunea antihipertensivă a numitelor medicamente.
în cazul hipertensiunii combinate cu niveluri scăzute de angiotensin II, efectul inhibitorilor de ACE poate fi atribuit unei acțiuni indirecte datorate interferenței cu vasoconstricția neurogenică (prin intermediul căreia este ușurată transmisia neuro-simpatică).
Scopul invenției este lărgirea gamei compușilor folosiți în medicamente inhibitoare de ACE și cu acțiune antihipertensivă.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea condițiilor optime pentru obținerea compușilor doriți.
Procedeul, conform invenției constă în aceea că un derivat amino, ce conține o grupare hidroxamică, cu formula generală II:
I Ri.
în care Rt, R2 și m au semnificațiile sus-menționte, iar R6 este hidrogen sau o grupă de protecție, se condensează cu un acid ciclometilen-1,2- carboxilic, cu formula generală III:
COOH
COOH
R^CHN 0>-ch-(ch2U-nh r2 filtrare, soluția clară este acidulată la pH=l cu acid clorhidric 10% prin răcire cu gheață, permițînd astfel precipitarea derivatului amido 0-benzilic, sub forma unor cristale de culoarea fildeșului, 0,9 g, randament 66%, punct de topire 141...143°C.
0,7 g (2,0 mmoli) din acest intermediar 0-benzilic, dizolvate în 45 ml etanol, sînt hidrogenate, la temperatura și presiunea camerei, în prezența a 10% Pd pe cărbune. Cantitatea de hidrogen calculată, 51 ml, este absorbită în circa 4 h. Soluția de etanol, după filtrarea catalizatorului, este evaporată pînă la sec, iar reziduul, constînd din cristale higroscopice, este purificat prin cristalizare din acetonă, obținîndu-se derivatul amino dorit, 0,27 g, randament 53%, punct de topire 103...135°C (cu descompunere)..
Exemplul 2. Acidul cis-2-/ /N-/2-benziT3-(hidroxiamino)-3-oxopropil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic.
O soluție de 4 g (20,0 mmoli) de acid 2-benzil-3-aminopropionic-hidroxamic preparat prin reacția dintre esterul metilic al acidului 2-benzil-3-aminopropionic cu hidroxilamină, în 70 ml apă și 6 ml NaOH 4N, se adaugă sub agitare și la temperatura de 2O...25°C, simultan, timp de peste o oră, la 3,1 g (20,0 mmoli) de anhidridă 1,2-ciclohexandicarboxilică și 4 ml de NaOH 4N, menținînd amestecul la μΗ=11 pe toată durata adăugării.
După două ore de agitare la 2O...25°C, amestecul este acidulat pînă la /?H=1 cu HCI 10% și extras cu CHC13. Se evaporă CHC13, iar reziduul, avînd culoarea fildeșului, este cristalizat din acetonă, obținîndu-se produsul dorit sub formă cristalină, albă, 1,48 g, randament 26,6% punct de topire 171...175°C.
Exemplul 3. Acidul cis-2//2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-rnetil-amino/carbonil/ci(III) ca atare, sau sub formă de anhidridă, eventual în prezența unui agent de condensare, ales dintre etil-N‘-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimidă sau diciclohexilcarbodiimidă, într-un solvent, ales dintre apă, alcooli alifatici sau solvenți alifatici clorurați, de preferință clorură de metilen, cloroform și dicloretan, la o temperatură cuprinsă între -5° și 60° C, urmată de îndepărtarea grupei de protecție prin hidrogenare catalitică, într-un alcool alifatic, cu hidrogen, la temperatura camerei și presiune normală, în prezență de catalizator de hidrogenare cunoscut.
Se dau în continuare exemple de realizare a procedeului conform invenției.
Exemplul 1. Acidul cis-2//17-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic.
La o soluție de 1,2 g (4,07 mmoli) de acid 0-benzilamino- acetohidroxamic trifluoroacetat în 30 ml apă se adaugă 1,0 ml de NaOH 4N, ceea ce conduce Ia precipitarea unui produs cristalin. Această suspensie este adăugată sub agitare, la temperatura camerei, la 0,628 g (4,07 mmoli) anhidridă a acidului 1,2-ciclohexandicarboxilic și 1,02 ml NaOH 4N, în porțiuni timp de o oră, astfel încît amestecul de reacție să se mențină la j?H=l,0 pe tot timpul adăugării. Amestecul de reacție, avînd un aspect opalescent, este menținut sub agitare, la temperatura camerei, timp de două ore, și apoi, după (II) clohexancarboxilic.
La o soluție de 1,60 g (10,4 mmoli) anhidridă cz's-ciclohexandicarboxilică în 20 ml diclormetan se adaugă sub agitare, sub azot, o soluție de 3,08 g (10,0 mmoli) O-benzilsarcosin-hidroxamtrifluor-acetat și 3,0 ml (21,5 mmoli) trietilamină în 30 ml diclormetan. După trei ore amestecul se spală cu HC1 5% rece (2x1 Ocm3), se neutralizează cu NaHCO3 10% și se usucă cu MgSO4. Solventul se evaporă sub presiune redusă, iar reziduul este recristalizat din acetonă/eter, obținîndu-se 3,40 g (95% un intermediar de 0-benzilamidă, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 130°C. 2,35 g (6,75 mmoli) din acest compus s-au hidrogenat în 20 ml metanol, în prezența a 10% Pd pe cărbune, timp de două ore. După evaporarea solvenților sub presiune redusă, la 5°C, produsul a fost absorbit în diclormetan, pentru a se obține 1,25 g (71%) compus pur, sub forma unor cristale albe, avînd punctul de topire 131...133°C.
Exemplul 4. Acidul trans-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N- metilamino/carbonil/ciclopentancarboxilic.
1,16 g (7,34 mmoli) de acid Trans-1,2ciclopentandicarboxilic se solubilizează într-o soluție,.de apă/terj-butanol. Soluția este adăugată' la 1,42 g (7,34 mmoli) de acid 0-benzil-N- metilaminoacetohidroxamic și apoi /;H-ul este ajustat la 4,5 cu NaOH IN. Se adaugă, în porțiuni, 1,30 g (7,34 mmoli) etil-N’-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă (WSC), menținînd p>H-ul la 4,5. După 22 h de agitare la temperatura camerei, soluția obținută din reacție este extrasă de trei ori cu CHC13. Prin evaporarea soluției de cloroform se obțin 1,15 g de derivat 0-benzilamido, sub formă de cristale albe (randament r 47%). Produsul astfel obținut este dizolvat în 10 ml metanol și este hidrogenat catalitic la 20°C, la presiunea camerei, în prezența a 10% Pd pe cărbune, de unde compusul dorit se obține sub formă de cristale albe, cu punct de topire
107...110°C (0,7 g, randament 83%).
Exemplul 5. Acidul cis-2//N-l-(2-fenil- 6 etil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilam in o/carbonil/ci cloh exancarboxili c.
La o soluție, sub agitare, de 1,24 g (8,0 mmoli) de anhidridă czs-ciclohexandicarboxilică în 50 ml de diclormetan s-au adăugat, treptat, la temperatura camerei, lOOml soluție de diclormetan, conținînd 2,24 g (8,0 mmoli) acid 0-benzil-2-metilamino-4fenilbutanhidroxamic și 0,81 g (8,0 mmoli) trietilamină. Amestecul de reacție s-a agitat timp de trei ore la temperatura camerei. Diclormetanul a fost evaporat la presiune redusă și reziduul s-a dizolvat în soluție apoasă de NaOH 5%; prin acidularea acestei soluții cu acid clorhidric concentrat, s-au obținut 2,5 g (68%) intermediar amidă 0-benzilică, care a fost hidrogenată în 20ml metanol cu 0,24 g Pd 10% pe cărbune, la presiunea și temperatura camerei, timp de două ore.
După separarea catalizatorului prin filtrare, evaporarea solventului în vacuum, s-a obținut un reziduu care s-a dizolvat în lOml acetonă fierbinte. Soluția acetonică a fost lăsată să se răcească, iar precipitatul care s-a format, în cantitate de 0,1 g, s-a filtrat. Soluția este lăsată să stea 4 zile la 0°C pînă cînd o a doua cantitate de cristale începe să precipite. 0,27 g solid ș-a colectat prin filtrare și s-a tratat cu 20 ml acetonă fierbinte, sub agitare, timp de o jumătate de oră. Suspensia fierbinta a fost filtrată, obținîndu-se un solid alb, cu punctul de topire 165...169°C, corespunzînd unuia dintre cei doi compuși racemici definiți mai sus. Filtratul acetonic a fost evaporat pentru a se obține un reziduu, care, recristalizat din cloroform, dă un solid alb cu punctul de topire 137...139°C, corespunzînd unui alt compus racemic definit și el de denumirea chimică din titlu.
Exemplul 6. Acidul cis-2//N-/l-benzil-2(metoxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic.
La o suspensie, sub agitare, de 1,28 g (8,32 mmoli) de anhidridă czs-ciclohexandicarboxilică în 50 ml diclormetan s-au adăugat, prin picurare, 120 ml de diclormetan, soluție conținînd 2 g (8,3 mmoli) de acid
N-metil-O-metilfenilalanil-hidroxamic (sub această porțiune constă dintr-o amidă a aminoacizilor lineari sau ciclici:
acidului ciclometilen-l,2-dicarboxilic, în timp ce la toți inhibitorii ACE cunoscuți,
COOH CHxc o
COOH
COOH
Datorită caracteristicii chimice comune tuturor compușilor obținuți prin procedeul conform invenției, aceștia prezintă propietăți farmaco-teraputice. Din punct de vedere farmaceutic, compușii obținuți prin procedeul conform invenției sînt înzestrați, după cum s-a menționat, cu acțiune inhibitoare ACE, care a fost evaluată prin teste in vitro, care la testarea activității funcționale dă naștere unui efect anti-hipertensiv care apare repede și durează o perioadă lungă de timp.
Activitatea de inhibare ACE a compușilor obținuți prin procedeului conform invenției a fost evaluată prin determinarea inhibării hidrolizei substratului artificial ipuril-glucil-glucină de către ACE conținut în serul de șobolan. Valorile IC 50 au
Activitatea fost calculate prin analiza de regresie a părții lineare a curbei log.doză/procent inhibare. în tabelul de mai jos sînt reprezentate valorile IC50 (nM) și ED 50 i.v. ale unui grup reprezentativ de compuși obținuți conform invenției.
Activitatea anti-hipertensivă dependentă ) de doză a compușilor selectați a fost calculată după administrarea intravenoasă la șobolanul anesteziat cu ganglion blocat. Inhibarea creșterii presiunii sîngelui indusă prin injecții intravenoase repetate cu angio1 tensin I a fost măsurată, iar valorile ED50 date în tabel au fost calculate la momentul efectului maxim (1 minut pentru toți compușii testați). Perioada de înjumătățire (t1/2) a acțiunii antihipertensive a fost de aseme) nea calculată și prezentată în tabel.
i-hipertensivă
| Nr. | Inhibarea ACE ICS0(nM) | Ed 50 i.v. mg/kg | T./2 min |
| 1 | 1600 | ||
| 3 | 6 | 0,035 | 15 |
| 13 | 20 | 0,060 | 15 |
| 10 | 400 | ||
| 21 | 30 | ||
| 22 | 30 | ||
| 11 | 28000 | ||
| 5 | 62 | ||
| 2 | 3500 | ||
| 4 | 730 | ||
| 12 | 10000 | ||
| 24 | 135 | ||
| 18 | 25 (15) | 0,013 | |
| 7 | 280 | 1,5 | |
| coptopril | 1,2 | 0,011 | 9 |
Compusul 3, ca orice agent de inhibare ACE, nu a influențat, ci din contra, răs punsul de presiune la angiotensin II, pînă la doza de 1 mg i.v. Dacă se ia în consi104347 derare ca produsele cu formula I prezintă o foarte scăzută toxicitate acută, cu LD 50 mai mare decît 1000 mg/kg în cazul administrării intravenoase la șoarece, este evident că produsele obținute prin procedeul conform invenției sînt corespunzătoare de o manieră excelentă pentru utilizare terapeutică, pentru care sînt prevăzute dozaje de același ardin de mărime ca și la captopril. 10
Compozițiile farmaceutice care se pot realiza cu compușii obținuți prin procedeul conform invenției, dat fiind tipul de utilizare terapeutică, sînt, de preferință, sub forma în care pot fi administrate pe 15
cale bucală (tablete, capsule etc.); ele conțin ca principiu activ un compus de formula I, împreună cu excipientele și purtătorii convenționali. Prepararea formelor farmace5 utice este realizată conform metodelor standard actuale.
Procedeul conform invenției prezintă ca avantaje obținerea unor compuși cu propietăti farmacologice superioare.
Claims (5)
- RevendicareProcedeu pentru prepararea amidelor acizilor ciclometilen-l,
- 2-dicarboxilici cu formula generală I:R2-N-C-A (1) în care A reprezintăRt reprezintă -H, -CH3, -CH2-CH3,-CH(CH3)2, -ch2-o, -ch2-ch2-o, -CH2-CH2-CH2- <CY, &2 reprezintă -H, -CH3, CH2-CH3-, CH(CH3)2j -ch2-ch2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -ch2-ch2-ch2~CH3, CH2-C6Hs, -C6Hs, R3 reprezintă -H, -ch3, c2h5, -c-ch3, -c-c6h5 , r5 o o reprezintă -H, -CH3, -C2H5, -CH2-C6H5, -HC —O—C —Z, în care Y este Y O-H, -CH3, -CH(CH3)2 și Z este -H, -H3,-C(CH3)3, -CH(C2H5)2, ΎΊI , și R4 reprezintă R5 sau este 0 sau 1 și n este 0,1,2 sau
- 3, compuși avînd configurația cis sau trans, caracteri zat prin aceea că, în scopul lărgirii gamei compușilor cu propietăți farmacologice, un derivat amino ce conține o grupare hidroxamică, cu formula generală II:R^CHN 0^c-ch-(ch2)/7-nhRi R2 (II) în care R1; R2 și m au semnificațiile sus- 30 grupă de protecție, se condensează cu un menționate, iar R6 este hidrogen sau o acid ciclometilen-l,2-carboxilic, cu for1043477 8 formă de sare) și 0,84 g (8,32 mmoli) trietilamină, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 h. Amestecul de reacție a fost spălat de două ori cu acid clorhidric 5% și apoi a fost extras cu soluție apoasă 10% NaHC03. Extractele au fost răcite și acidulate cu acid clorhidric concentrat, pentru a se obține un solid, care a fost apoi recristalizat din metanol, rezultînd produsul pur, sub formă de cristale albe, cu punct de topire168...171°C.Exemplul 7. Acidul cis-2-//N-/2-(N’-acetoxi-N ’-acetilamino )-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic.La o soluție compusă din 330 g (1,28 mmoli) acid czs-2//2-(hidroxiamino)-2-oxoetil / N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, obținut ca în exemplul 3 arătat mai sus, 0,55 ml (3,95 mmoli) trietilamină și o cantitate de 10 mg N,N-dimetilaminopiridină în 10 ml diclormetan agitată, sub azot, și răcită la 0°C s-au adăugat 270 mg (2,65 mmoli) anhidridă acetică. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei și un alicot a fost încercat cu triclorură ferică pentru a verifica acilarea completă a grupei hidroxamice. Apoi, amestecul a fost spălat cu soluție apoasă 10% acid clorhidric (de două ori 10 ml), soluție apoasă 5% NaHCO3, apă și, în final, s-a uscat pe MgSO4. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, la temperatura camerei, iar produsul brut s-a cristalizat din dietileter, obținîndu-se un solid alb, în cantitate de 306 mg (70%), cu punctul de topire 1O8...1O9°C.Exemplul 8. Acetoximetil cis-2//N-/2(hidroxiamino-2-oxoetil/N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilat.Un amestec compus din
- 4,5 g (13mmoli) 0-benzilamidă, obținută conform exemplului 3, și 1,8 ml (13 mmoli) trietilamină, dizolvat în 30 ml tetrahidrofuran (THF) anhidru s-a adăugat, prin picurare, sub azot, la o soluție de 3,0 g (15 mmoli) iodometilacetat în 20 ml THF, răcit la -5°C. Amestecul a fost agitat timp de 30 min și apoi lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Solidul alb, precipitat, a fost filtrat, iar filtratul cconcentrat în vacuum. Reziduul a fost extras în 20 ml acetat de etil, spălat cu soluție apoasă deNa2CO3 5% (de două ori cîte 20 ml), cu
- 5 apă și apoi uscat cu MgSO4.Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă, obținîndu-se 3,88 g (71%) din derivatul 0-benzilic acetoximetil sub forma unui ulei vîscos galben, care a fost hidrogenat 10 timp de 6 h, în 30 ml tetrahidrofuran, în prezența a 10%, Pd pe cărbune, obținîndu-se compusul pur (randament cantitativ), sticlos, de culoare albă.în aceleași condiții se obțin și următorii 15 c ompuși, utilizînd reactanții corespunzători:- acid cis-2//N-/3-(hidroxiamino)-3-oxopropil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic, ' cristale albe, cu punct de topire145.. .148°C (9);20 - acid czs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire de115.. .118°C (10);- acid cis-2//N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxi25 amino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclohe- xancarboxilic, cristale albe cu punct de topire 83...85°C (11);- acid czs-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclo-30 hexancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire 148...150°C (12);- acid irazzs-2-//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/cicloliexancarboxilic, cristale albe cu punct de topire35 172...174°C (13);. -acid cis-2//N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/cicIopentancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire 147...148°C (14);40 - acid cis-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclo.pentancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire 122...126°C (15);- acid czs-2//N-/2-benzil-3-(hidroxiami45 no)-3-oxopropil/amino/carbonil/ciclopen- tancarboxilic, cristale de culoarea fildeșului, cu punct de topire 143...146°C (16);- acid rrans-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-fenilamino/carbonil/ciclohexan-50 carboxilic, cristale albe, cu punct de topire151.. .152°C (17);- acid czs-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire172.. .174°C (18);- acid czs-2//N-/l-metil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoarea fideșului cu punct de topire 83...84°C (19);- acid Zrazzs-2//N-/l-metil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire 132...134°C (20);- acid czs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino carbonil/ciclohexancarboxilic, ulei vîscos (21);- acid irazzs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ ciclohexancarboxilic, cristale de culoarea fildeșului, cu punct de topire 144...147°C (22);- acid iz'az?s-2//N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, lichid vîscos (23) ;- acid czs-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire 192°C (24) ;- acid rra/Z5-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire150.. .155°C (25);- acid czs-2//N-/l-(3-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclopentancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire 15O...151°C (26);- acid rrazzs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic. Doi compuși racemici: cristale incolore, punct de topire167.. .169°C; cristale de culoarea fildesului, punct de topire 96°C (descompunere) (27);- acid rrazz5-2//N-/2-benzil-3-(hidroxiamino)-3-oxopropil /-N-etilamino/carbonil/ io ciclohexancarboxilic, solid de culoare albă, cu punct de topire 94°C (28);- acid czs-2//N-/3-(hidroxiamino)-3-oxopropil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore, cu punct de topire 146...148°C (29);- acid rrazzs-2//N-/3-(hidroxiamino)-3oxopropil/N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore, cu punct de topire 148...150°C (30);- acid cz’s-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-propilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire84...86°C (31);- acid iz’tzzz5-2//N-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-propilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire 132...133°C (32);- acid rzîzzzs-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-(2-propilamino)/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire 131°C (33)- acid rrazzs-2//N-/l-benzil-2-(metoxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă cu punct de topire 100...102°C (34);- acid cz’5-2//N-2-(N’-hidroxi-N’-metilamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă cu punct de topire 144°C (35);- acid zran,s,-2//N72-(N’-hidroxi-N’-metilamino)-2-oxoetil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire 129°C (36);- acid Zran.7-2//N-/3-N’-metil-N’-hidroxi•amino)-3-oxopropil/-N-etilamino/carbonil/ ciclohexancarbonxilic, ulei idscos (37);Toți compușii obținuți prin procedeul conform invenției au spectrele I R și .‘HNMR corespunzătoare structurilor asumate și au analiza elementară în limitele a +0,4% din valorile calculate, cu excepția, locurilor în care se indică altfel.Compușii obținuți conform prezentei invenții sînt deosebiți de compușii cunoscuți sus-menționați, precum și de alți inhibitori ACE cunoscuți, deoarce porțiunea lor de capăt carboxilic (probabil capabilă să interacționeze cu centrii activi determinanți ai enzimelor ACE) constă dintr-o amidă aÎS mula generală III:COOH (III) ca atare sau sub formă de anhidridă, eventual în prezența unui agent de condensare, ales dintre etil-N’-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimidă sau diciclohexil carbodiimidă, într-un solvent, ales dintre apă, alcooli, alifatici sau solvenți alifatici clorurați, de preferință clorură de metilen, cloroform și dicloretan, la o temperatură 5 cuprinsă între -5 și 60°C, urmată de îndepărtarea grupei de protecție prin hidrogenase catalitică, într-un alcool alifatic, cu hidrogen, la temperatura camerei și presiune normală, în prezență de catalizator de 10 hidrogenare cunoscut.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8820172A IT1224627B (it) | 1988-04-12 | 1988-04-12 | Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RO104347B1 true RO104347B1 (en) | 1993-04-15 |
Family
ID=11164400
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RO139231A RO104347B1 (en) | 1988-04-12 | 1989-04-12 | Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5095137A (ro) |
| EP (1) | EP0337348B1 (ro) |
| JP (1) | JPH026452A (ro) |
| KR (1) | KR900016097A (ro) |
| CN (1) | CN1037344A (ro) |
| AT (1) | ATE101126T1 (ro) |
| AU (1) | AU611796B2 (ro) |
| BG (1) | BG60556B1 (ro) |
| CA (1) | CA1314903C (ro) |
| DD (1) | DD294014A5 (ro) |
| DE (1) | DE68912811T2 (ro) |
| DK (1) | DK173689A (ro) |
| ES (1) | ES2061759T3 (ro) |
| FI (1) | FI891712A (ro) |
| HU (1) | HU206194B (ro) |
| IL (1) | IL89895A0 (ro) |
| IN (2) | IN169836B (ro) |
| IT (1) | IT1224627B (ro) |
| MX (1) | MX15635A (ro) |
| NO (1) | NO177851C (ro) |
| NZ (1) | NZ228688A (ro) |
| PL (1) | PL159413B1 (ro) |
| PT (1) | PT90254B (ro) |
| RO (1) | RO104347B1 (ro) |
| RU (2) | RU2004538C1 (ro) |
| UA (1) | UA15920A (ro) |
| YU (1) | YU73889A (ro) |
| ZA (1) | ZA892674B (ro) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1252708B (it) * | 1991-12-23 | 1995-06-26 | Guidotti & C Spa Labor | Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
| US5977160A (en) * | 1992-04-10 | 1999-11-02 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims |
| IT1264860B1 (it) * | 1993-06-21 | 1996-10-17 | Guidotti & C Spa Labor | Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici |
| US5639746A (en) * | 1994-12-29 | 1997-06-17 | The Procter & Gamble Company | Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases |
| US6028213A (en) | 1998-04-16 | 2000-02-22 | Eastman Chemical Company | Optically active cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid monoesters with high enantiomeric purity and process for their preparation |
| EP2046739B1 (en) * | 2006-07-24 | 2015-08-26 | UCB Biopharma SPRL | Substituted aniline derivatives |
| WO2008156816A2 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors |
| WO2008156831A2 (en) * | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Renin inhibitors |
| CN103965128B (zh) | 2008-01-08 | 2018-04-03 | 兰休斯医疗成像公司 | 作为显像剂的n‑烷氧基酰胺共轭物 |
| EP2451776B1 (en) | 2009-07-08 | 2019-09-18 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | N-alkoxyamide conjugates as imaging agents |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4077998A (en) * | 1975-10-28 | 1978-03-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Phthaloyl amino acid hydroxamic acids |
| US4687841A (en) * | 1985-10-18 | 1987-08-18 | Monsanto Company | Peptide hydroxamic acid derivatives |
-
1988
- 1988-04-12 IT IT8820172A patent/IT1224627B/it active
-
1989
- 1989-04-10 EP EP89106304A patent/EP0337348B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 ES ES89106304T patent/ES2061759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-10 AT AT89106304T patent/ATE101126T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 IL IL89895A patent/IL89895A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-10 DE DE68912811T patent/DE68912811T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-11 FI FI891712A patent/FI891712A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-04-11 NO NO891484A patent/NO177851C/no unknown
- 1989-04-11 UA UA4614855A patent/UA15920A/uk unknown
- 1989-04-11 DK DK173689A patent/DK173689A/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 RU SU894613962A patent/RU2004538C1/ru active
- 1989-04-11 CA CA000596331A patent/CA1314903C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-11 HU HU891735A patent/HU206194B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-11 NZ NZ228688A patent/NZ228688A/en unknown
- 1989-04-11 PT PT90254A patent/PT90254B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 IN IN283/CAL/89A patent/IN169836B/en unknown
- 1989-04-12 KR KR1019890004818A patent/KR900016097A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-12 CN CN89102213A patent/CN1037344A/zh active Pending
- 1989-04-12 ZA ZA892674A patent/ZA892674B/xx unknown
- 1989-04-12 BG BG88028A patent/BG60556B1/bg unknown
- 1989-04-12 PL PL1989278804A patent/PL159413B1/pl unknown
- 1989-04-12 DD DD89327552A patent/DD294014A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-12 RO RO139231A patent/RO104347B1/ro unknown
- 1989-04-12 JP JP1092774A patent/JPH026452A/ja active Pending
- 1989-04-12 MX MX1563589A patent/MX15635A/es unknown
- 1989-04-12 YU YU00738/89A patent/YU73889A/xx unknown
- 1989-04-12 AU AU32655/89A patent/AU611796B2/en not_active Ceased
- 1989-08-28 RU SU894614855A patent/RU1838294C/ru active
-
1990
- 1990-10-09 US US07/595,639 patent/US5095137A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-11-29 IN IN1000/CAL/90A patent/IN172059B/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4294832A (en) | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof | |
| US4918105A (en) | Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present | |
| CA1288547C (en) | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl) prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| KR900001191B1 (ko) | 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법 | |
| EP0184550B1 (de) | 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate | |
| EP0784054B1 (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivatives and use as glutamate receptor antagonists | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| EP0031741A1 (fr) | Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d'enzymes | |
| JPS61236770A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体 | |
| CA1101846A (en) | Derivatives of 4-hydroxy-phenylglycine | |
| US4841067A (en) | Novel amino acid derivatives | |
| EP2468724B1 (en) | Synthesis of pyrrolidine compounds | |
| KR20010024220A (ko) | 신규한 ｎｐｙ 길항제 | |
| US4656269A (en) | Histidine derivatives | |
| RO104347B1 (en) | Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic | |
| US4395401A (en) | Renally active dipeptides | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| US5886046A (en) | Dicarbonyl-containing compounds | |
| US5652232A (en) | Benzolactam derivatives | |
| US4387049A (en) | Adamantyl containing peptides | |
| GB2077719A (en) | (N-(Cycloalkyl)amino acid compounds and compositions containing same | |
| JPH05507295A (ja) | Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤 | |
| US4472383A (en) | Peptide derivatives, their production and use | |
| EP0403828A1 (de) | Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln | |
| CA2166032A1 (fr) | Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |