RO104347B1 - Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic - Google Patents

Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic Download PDF

Info

Publication number
RO104347B1
RO104347B1 RO139231A RO13923189A RO104347B1 RO 104347 B1 RO104347 B1 RO 104347B1 RO 139231 A RO139231 A RO 139231A RO 13923189 A RO13923189 A RO 13923189A RO 104347 B1 RO104347 B1 RO 104347B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
carbonyl
oxoethyl
hydroxyamino
cyclohexanecarboxylic acid
acid
Prior art date
Application number
RO139231A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Turbanti
Guido Cerbai
Criscuoli Marco
Original Assignee
Guidotti & C Spa Labor
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guidotti & C Spa Labor filed Critical Guidotti & C Spa Labor
Publication of RO104347B1 publication Critical patent/RO104347B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Polyamides (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la un procedeu pentru prepararea amidelor acizilor ciclometilen-l,2-dicarboxilici, cu formula generală I:
R3 r4-o-n ți ț2 aC-CH-(CH2U-N-C-A cr · II (I) în care A reprezintă ^η2),
COOH
R, reprezintă -H, -CH3, -CH2-CH3, -CH(CH3)2, -ch2- O, -CH2-CH2 5
-CH2-CH2-CH2-<Z>’ R2 rePrezintă -CH3, CH2-CH3, CH(CH3)2, -ch2CH2’CH3, -CH2-CH(CH3)2, -ch2-ch2 CH2’-CH3, CH2-C6Hs, -C6Hs, r’ reprezin- 1θ
-η, -ch3, c2h5, -c-ch3- -c-c6h5 tă 0 0
R5 reprezintă -H,-CH3, -C2H5, -CH2-CrtH„ -HC-O-C-Z, în care Y este I II
-H, CH„ -CH(CH,)2 și Z este -H, și R. reprezintă Rs sau— C — Z
II ’
O m este 0 sau 1 și n este 0,1,2 sau 3, compuși avînd configurația cis sau trans, legați de grupele amino primare sau secundare ale acidului aminohidroxamic, care prezintă o acțiune inhibitoare împotriva enzimei, prin intermediul căreia angiotensinul I este transformat în angiotensin H un antagonist endogen de presiune puternică (ACE) și activitate antihipertensivă.
Pentru tratamentul diferitelor forme de hipertensiune arterială sînt cunoscuți mai mulți compuși folosiți în medicamente inhibitoare de ACE, larg utilizate, care sînt, de asemenea, folosite pentru tratamentul decompensării cardiace congestive.
Primul și principalul medicament inhibitor de ACE este acidul l-(3-mercapto-2-metilpropionil)-1 -pirolidin-2-carboxilic, cunoscut, de asemenea, sub numele de captopril cu forrmula:
cn,
HS CH N-<
XCH/ X C Z C00H 2 II . o
In prezent, în afară de captopril, alți agenți inhibitori de ACE utilizați în domeniul farmaceutic, pe scară mondială, sînt enalaprilul și lisinoprilul. Se crede că acțiunea terapeutică a acestor compuși are loc, în principal, prin inhibarea enzimei de conversie a angiotensinului I, atît plasmatic, cît și de sisteme de țesuturi determinate, cu reducerea nivelurilor angiotensinului Π- un antagonist puternic endogen de presiune. (Brevet S.U.A. nr.4656188)
Pe de altă parte, datorită faptului că inhibarea ACE face, de asemenea, ca metabolismul bradichininei să fie redus, creșterea nivelului acestui agent vasodilatator și diuretic poate explica parțial acțiunea antihipertensivă a numitelor medicamente.
în cazul hipertensiunii combinate cu niveluri scăzute de angiotensin II, efectul inhibitorilor de ACE poate fi atribuit unei acțiuni indirecte datorate interferenței cu vasoconstricția neurogenică (prin intermediul căreia este ușurată transmisia neuro-simpatică).
Scopul invenției este lărgirea gamei compușilor folosiți în medicamente inhibitoare de ACE și cu acțiune antihipertensivă.
Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea condițiilor optime pentru obținerea compușilor doriți.
Procedeul, conform invenției constă în aceea că un derivat amino, ce conține o grupare hidroxamică, cu formula generală II:
I Ri.
în care Rt, R2 și m au semnificațiile sus-menționte, iar R6 este hidrogen sau o grupă de protecție, se condensează cu un acid ciclometilen-1,2- carboxilic, cu formula generală III:
COOH
COOH
R^CHN 0>-ch-(ch2U-nh r2 filtrare, soluția clară este acidulată la pH=l cu acid clorhidric 10% prin răcire cu gheață, permițînd astfel precipitarea derivatului amido 0-benzilic, sub forma unor cristale de culoarea fildeșului, 0,9 g, randament 66%, punct de topire 141...143°C.
0,7 g (2,0 mmoli) din acest intermediar 0-benzilic, dizolvate în 45 ml etanol, sînt hidrogenate, la temperatura și presiunea camerei, în prezența a 10% Pd pe cărbune. Cantitatea de hidrogen calculată, 51 ml, este absorbită în circa 4 h. Soluția de etanol, după filtrarea catalizatorului, este evaporată pînă la sec, iar reziduul, constînd din cristale higroscopice, este purificat prin cristalizare din acetonă, obținîndu-se derivatul amino dorit, 0,27 g, randament 53%, punct de topire 103...135°C (cu descompunere)..
Exemplul 2. Acidul cis-2-/ /N-/2-benziT3-(hidroxiamino)-3-oxopropil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic.
O soluție de 4 g (20,0 mmoli) de acid 2-benzil-3-aminopropionic-hidroxamic preparat prin reacția dintre esterul metilic al acidului 2-benzil-3-aminopropionic cu hidroxilamină, în 70 ml apă și 6 ml NaOH 4N, se adaugă sub agitare și la temperatura de 2O...25°C, simultan, timp de peste o oră, la 3,1 g (20,0 mmoli) de anhidridă 1,2-ciclohexandicarboxilică și 4 ml de NaOH 4N, menținînd amestecul la μΗ=11 pe toată durata adăugării.
După două ore de agitare la 2O...25°C, amestecul este acidulat pînă la /?H=1 cu HCI 10% și extras cu CHC13. Se evaporă CHC13, iar reziduul, avînd culoarea fildeșului, este cristalizat din acetonă, obținîndu-se produsul dorit sub formă cristalină, albă, 1,48 g, randament 26,6% punct de topire 171...175°C.
Exemplul 3. Acidul cis-2//2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-rnetil-amino/carbonil/ci(III) ca atare, sau sub formă de anhidridă, eventual în prezența unui agent de condensare, ales dintre etil-N‘-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimidă sau diciclohexilcarbodiimidă, într-un solvent, ales dintre apă, alcooli alifatici sau solvenți alifatici clorurați, de preferință clorură de metilen, cloroform și dicloretan, la o temperatură cuprinsă între -5° și 60° C, urmată de îndepărtarea grupei de protecție prin hidrogenare catalitică, într-un alcool alifatic, cu hidrogen, la temperatura camerei și presiune normală, în prezență de catalizator de hidrogenare cunoscut.
Se dau în continuare exemple de realizare a procedeului conform invenției.
Exemplul 1. Acidul cis-2//17-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic.
La o soluție de 1,2 g (4,07 mmoli) de acid 0-benzilamino- acetohidroxamic trifluoroacetat în 30 ml apă se adaugă 1,0 ml de NaOH 4N, ceea ce conduce Ia precipitarea unui produs cristalin. Această suspensie este adăugată sub agitare, la temperatura camerei, la 0,628 g (4,07 mmoli) anhidridă a acidului 1,2-ciclohexandicarboxilic și 1,02 ml NaOH 4N, în porțiuni timp de o oră, astfel încît amestecul de reacție să se mențină la j?H=l,0 pe tot timpul adăugării. Amestecul de reacție, avînd un aspect opalescent, este menținut sub agitare, la temperatura camerei, timp de două ore, și apoi, după (II) clohexancarboxilic.
La o soluție de 1,60 g (10,4 mmoli) anhidridă cz's-ciclohexandicarboxilică în 20 ml diclormetan se adaugă sub agitare, sub azot, o soluție de 3,08 g (10,0 mmoli) O-benzilsarcosin-hidroxamtrifluor-acetat și 3,0 ml (21,5 mmoli) trietilamină în 30 ml diclormetan. După trei ore amestecul se spală cu HC1 5% rece (2x1 Ocm3), se neutralizează cu NaHCO3 10% și se usucă cu MgSO4. Solventul se evaporă sub presiune redusă, iar reziduul este recristalizat din acetonă/eter, obținîndu-se 3,40 g (95% un intermediar de 0-benzilamidă, sub formă de cristale albe, cu punct de topire 130°C. 2,35 g (6,75 mmoli) din acest compus s-au hidrogenat în 20 ml metanol, în prezența a 10% Pd pe cărbune, timp de două ore. După evaporarea solvenților sub presiune redusă, la 5°C, produsul a fost absorbit în diclormetan, pentru a se obține 1,25 g (71%) compus pur, sub forma unor cristale albe, avînd punctul de topire 131...133°C.
Exemplul 4. Acidul trans-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N- metilamino/carbonil/ciclopentancarboxilic.
1,16 g (7,34 mmoli) de acid Trans-1,2ciclopentandicarboxilic se solubilizează într-o soluție,.de apă/terj-butanol. Soluția este adăugată' la 1,42 g (7,34 mmoli) de acid 0-benzil-N- metilaminoacetohidroxamic și apoi /;H-ul este ajustat la 4,5 cu NaOH IN. Se adaugă, în porțiuni, 1,30 g (7,34 mmoli) etil-N’-(3-dimetilaminopropil) carbodiimidă (WSC), menținînd p>H-ul la 4,5. După 22 h de agitare la temperatura camerei, soluția obținută din reacție este extrasă de trei ori cu CHC13. Prin evaporarea soluției de cloroform se obțin 1,15 g de derivat 0-benzilamido, sub formă de cristale albe (randament r 47%). Produsul astfel obținut este dizolvat în 10 ml metanol și este hidrogenat catalitic la 20°C, la presiunea camerei, în prezența a 10% Pd pe cărbune, de unde compusul dorit se obține sub formă de cristale albe, cu punct de topire
107...110°C (0,7 g, randament 83%).
Exemplul 5. Acidul cis-2//N-l-(2-fenil- 6 etil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilam in o/carbonil/ci cloh exancarboxili c.
La o soluție, sub agitare, de 1,24 g (8,0 mmoli) de anhidridă czs-ciclohexandicarboxilică în 50 ml de diclormetan s-au adăugat, treptat, la temperatura camerei, lOOml soluție de diclormetan, conținînd 2,24 g (8,0 mmoli) acid 0-benzil-2-metilamino-4fenilbutanhidroxamic și 0,81 g (8,0 mmoli) trietilamină. Amestecul de reacție s-a agitat timp de trei ore la temperatura camerei. Diclormetanul a fost evaporat la presiune redusă și reziduul s-a dizolvat în soluție apoasă de NaOH 5%; prin acidularea acestei soluții cu acid clorhidric concentrat, s-au obținut 2,5 g (68%) intermediar amidă 0-benzilică, care a fost hidrogenată în 20ml metanol cu 0,24 g Pd 10% pe cărbune, la presiunea și temperatura camerei, timp de două ore.
După separarea catalizatorului prin filtrare, evaporarea solventului în vacuum, s-a obținut un reziduu care s-a dizolvat în lOml acetonă fierbinte. Soluția acetonică a fost lăsată să se răcească, iar precipitatul care s-a format, în cantitate de 0,1 g, s-a filtrat. Soluția este lăsată să stea 4 zile la 0°C pînă cînd o a doua cantitate de cristale începe să precipite. 0,27 g solid ș-a colectat prin filtrare și s-a tratat cu 20 ml acetonă fierbinte, sub agitare, timp de o jumătate de oră. Suspensia fierbinta a fost filtrată, obținîndu-se un solid alb, cu punctul de topire 165...169°C, corespunzînd unuia dintre cei doi compuși racemici definiți mai sus. Filtratul acetonic a fost evaporat pentru a se obține un reziduu, care, recristalizat din cloroform, dă un solid alb cu punctul de topire 137...139°C, corespunzînd unui alt compus racemic definit și el de denumirea chimică din titlu.
Exemplul 6. Acidul cis-2//N-/l-benzil-2(metoxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic.
La o suspensie, sub agitare, de 1,28 g (8,32 mmoli) de anhidridă czs-ciclohexandicarboxilică în 50 ml diclormetan s-au adăugat, prin picurare, 120 ml de diclormetan, soluție conținînd 2 g (8,3 mmoli) de acid
N-metil-O-metilfenilalanil-hidroxamic (sub această porțiune constă dintr-o amidă a aminoacizilor lineari sau ciclici:
acidului ciclometilen-l,2-dicarboxilic, în timp ce la toți inhibitorii ACE cunoscuți,
COOH CHxc o
COOH
COOH
Datorită caracteristicii chimice comune tuturor compușilor obținuți prin procedeul conform invenției, aceștia prezintă propietăți farmaco-teraputice. Din punct de vedere farmaceutic, compușii obținuți prin procedeul conform invenției sînt înzestrați, după cum s-a menționat, cu acțiune inhibitoare ACE, care a fost evaluată prin teste in vitro, care la testarea activității funcționale dă naștere unui efect anti-hipertensiv care apare repede și durează o perioadă lungă de timp.
Activitatea de inhibare ACE a compușilor obținuți prin procedeului conform invenției a fost evaluată prin determinarea inhibării hidrolizei substratului artificial ipuril-glucil-glucină de către ACE conținut în serul de șobolan. Valorile IC 50 au
Activitatea fost calculate prin analiza de regresie a părții lineare a curbei log.doză/procent inhibare. în tabelul de mai jos sînt reprezentate valorile IC50 (nM) și ED 50 i.v. ale unui grup reprezentativ de compuși obținuți conform invenției.
Activitatea anti-hipertensivă dependentă ) de doză a compușilor selectați a fost calculată după administrarea intravenoasă la șobolanul anesteziat cu ganglion blocat. Inhibarea creșterii presiunii sîngelui indusă prin injecții intravenoase repetate cu angio1 tensin I a fost măsurată, iar valorile ED50 date în tabel au fost calculate la momentul efectului maxim (1 minut pentru toți compușii testați). Perioada de înjumătățire (t1/2) a acțiunii antihipertensive a fost de aseme) nea calculată și prezentată în tabel.
i-hipertensivă
Nr. Inhibarea ACE ICS0(nM) Ed 50 i.v. mg/kg T./2 min
1 1600
3 6 0,035 15
13 20 0,060 15
10 400
21 30
22 30
11 28000
5 62
2 3500
4 730
12 10000
24 135
18 25 (15) 0,013
7 280 1,5
coptopril 1,2 0,011 9
Compusul 3, ca orice agent de inhibare ACE, nu a influențat, ci din contra, răs punsul de presiune la angiotensin II, pînă la doza de 1 mg i.v. Dacă se ia în consi104347 derare ca produsele cu formula I prezintă o foarte scăzută toxicitate acută, cu LD 50 mai mare decît 1000 mg/kg în cazul administrării intravenoase la șoarece, este evident că produsele obținute prin procedeul conform invenției sînt corespunzătoare de o manieră excelentă pentru utilizare terapeutică, pentru care sînt prevăzute dozaje de același ardin de mărime ca și la captopril. 10
Compozițiile farmaceutice care se pot realiza cu compușii obținuți prin procedeul conform invenției, dat fiind tipul de utilizare terapeutică, sînt, de preferință, sub forma în care pot fi administrate pe 15
cale bucală (tablete, capsule etc.); ele conțin ca principiu activ un compus de formula I, împreună cu excipientele și purtătorii convenționali. Prepararea formelor farmace5 utice este realizată conform metodelor standard actuale.
Procedeul conform invenției prezintă ca avantaje obținerea unor compuși cu propietăti farmacologice superioare.

Claims (5)

  1. Revendicare
    Procedeu pentru prepararea amidelor acizilor ciclometilen-l,
  2. 2-dicarboxilici cu formula generală I:
    R2
    -N-C-A (1) în care A reprezintă
    Rt reprezintă -H, -CH3, -CH2-CH3,
    -CH(CH3)2, -ch2-o, -ch2-ch2-o, -CH2-CH2-CH2- <CY, &2 reprezintă -H, -CH3, CH2-CH3-, CH(CH3)2j -ch2-ch2-CH3, -CH2-CH(CH3)2, -ch2-ch2-ch2~CH3, CH2-C6Hs, -C6Hs, R3 reprezintă -H, -ch3, c2h5, -c-ch3, -c-c6h5 , r5 o o reprezintă -H, -CH3, -C2H5, -CH2-C6H5, -HC —O—C —Z, în care Y este Y O
    -H, -CH3, -CH(CH3)2 și Z este -H, -H3,
    -C(CH3)3, -CH(C2H5)2, ΎΊ
    I , și R4 reprezintă R5 sau este 0 sau 1 și n este 0,1,2 sau
  3. 3, compuși avînd configurația cis sau trans, caracteri zat prin aceea că, în scopul lărgirii gamei compușilor cu propietăți farmacologice, un derivat amino ce conține o grupare hidroxamică, cu formula generală II:
    R^CHN 0^c-ch-(ch2)/7-nh
    Ri R2 (II) în care R1; R2 și m au semnificațiile sus- 30 grupă de protecție, se condensează cu un menționate, iar R6 este hidrogen sau o acid ciclometilen-l,2-carboxilic, cu for104347
    7 8 formă de sare) și 0,84 g (8,32 mmoli) trietilamină, iar amestecul a fost agitat la temperatura camerei timp de 5 h. Amestecul de reacție a fost spălat de două ori cu acid clorhidric 5% și apoi a fost extras cu soluție apoasă 10% NaHC03. Extractele au fost răcite și acidulate cu acid clorhidric concentrat, pentru a se obține un solid, care a fost apoi recristalizat din metanol, rezultînd produsul pur, sub formă de cristale albe, cu punct de topire
    168...171°C.
    Exemplul 7. Acidul cis-2-//N-/2-(N’-acetoxi-N ’-acetilamino )-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic.
    La o soluție compusă din 330 g (1,28 mmoli) acid czs-2//2-(hidroxiamino)-2-oxoetil / N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, obținut ca în exemplul 3 arătat mai sus, 0,55 ml (3,95 mmoli) trietilamină și o cantitate de 10 mg N,N-dimetilaminopiridină în 10 ml diclormetan agitată, sub azot, și răcită la 0°C s-au adăugat 270 mg (2,65 mmoli) anhidridă acetică. Amestecul a fost încălzit la temperatura camerei și un alicot a fost încercat cu triclorură ferică pentru a verifica acilarea completă a grupei hidroxamice. Apoi, amestecul a fost spălat cu soluție apoasă 10% acid clorhidric (de două ori 10 ml), soluție apoasă 5% NaHCO3, apă și, în final, s-a uscat pe MgSO4. Solventul a fost îndepărtat la presiune redusă, la temperatura camerei, iar produsul brut s-a cristalizat din dietileter, obținîndu-se un solid alb, în cantitate de 306 mg (70%), cu punctul de topire 1O8...1O9°C.
    Exemplul 8. Acetoximetil cis-2//N-/2(hidroxiamino-2-oxoetil/N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilat.
    Un amestec compus din
  4. 4,5 g (13mmoli) 0-benzilamidă, obținută conform exemplului 3, și 1,8 ml (13 mmoli) trietilamină, dizolvat în 30 ml tetrahidrofuran (THF) anhidru s-a adăugat, prin picurare, sub azot, la o soluție de 3,0 g (15 mmoli) iodometilacetat în 20 ml THF, răcit la -5°C. Amestecul a fost agitat timp de 30 min și apoi lăsat să se încălzească la temperatura camerei. Solidul alb, precipitat, a fost filtrat, iar filtratul cconcentrat în vacuum. Reziduul a fost extras în 20 ml acetat de etil, spălat cu soluție apoasă de
    Na2CO3 5% (de două ori cîte 20 ml), cu
  5. 5 apă și apoi uscat cu MgSO4.
    Solventul a fost îndepărtat sub presiune redusă, obținîndu-se 3,88 g (71%) din derivatul 0-benzilic acetoximetil sub forma unui ulei vîscos galben, care a fost hidrogenat 10 timp de 6 h, în 30 ml tetrahidrofuran, în prezența a 10%, Pd pe cărbune, obținîndu-se compusul pur (randament cantitativ), sticlos, de culoare albă.
    în aceleași condiții se obțin și următorii 15 c ompuși, utilizînd reactanții corespunzători:
    - acid cis-2//N-/3-(hidroxiamino)-3-oxopropil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic, ' cristale albe, cu punct de topire
    145.. .148°C (9);
    20 - acid czs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire de
    115.. .118°C (10);
    - acid cis-2//N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxi25 amino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclohe- xancarboxilic, cristale albe cu punct de topire 83...85°C (11);
    - acid czs-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclo-
    30 hexancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire 148...150°C (12);
    - acid irazzs-2-//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/cicloliexancarboxilic, cristale albe cu punct de topire
    35 172...174°C (13);
    . -acid cis-2//N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/cicIopentancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire 147...148°C (14);
    40 - acid cis-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/amino/carbonil/ciclo.pentancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire 122...126°C (15);
    - acid czs-2//N-/2-benzil-3-(hidroxiami45 no)-3-oxopropil/amino/carbonil/ciclopen- tancarboxilic, cristale de culoarea fildeșului, cu punct de topire 143...146°C (16);
    - acid rrans-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-fenilamino/carbonil/ciclohexan-
    50 carboxilic, cristale albe, cu punct de topire
    151.. .152°C (17);
    - acid czs-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale albe, cu punct de topire
    172.. .174°C (18);
    - acid czs-2//N-/l-metil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoarea fideșului cu punct de topire 83...84°C (19);
    - acid Zrazzs-2//N-/l-metil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire 132...134°C (20);
    - acid czs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino carbonil/ciclohexancarboxilic, ulei vîscos (21);
    - acid irazzs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ ciclohexancarboxilic, cristale de culoarea fildeșului, cu punct de topire 144...147°C (22);
    - acid iz'az?s-2//N-/l-(2-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, lichid vîscos (23) ;
    - acid czs-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire 192°C (24) ;
    - acid rra/Z5-2//N-/l-(3-fenilpropil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire
    150.. .155°C (25);
    - acid czs-2//N-/l-(3-feniletil)-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclopentancarboxilic, cristale de culoare albă, cu punct de topire 15O...151°C (26);
    - acid rrazzs-2//N-/l-benzil-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic. Doi compuși racemici: cristale incolore, punct de topire
    167.. .169°C; cristale de culoarea fildesului, punct de topire 96°C (descompunere) (27);
    - acid rrazz5-2//N-/2-benzil-3-(hidroxiamino)-3-oxopropil /-N-etilamino/carbonil/ io ciclohexancarboxilic, solid de culoare albă, cu punct de topire 94°C (28);
    - acid czs-2//N-/3-(hidroxiamino)-3-oxopropil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore, cu punct de topire 146...148°C (29);
    - acid rrazzs-2//N-/3-(hidroxiamino)-3oxopropil/N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore, cu punct de topire 148...150°C (30);
    - acid cz’s-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/N-propilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire
    84...86°C (31);
    - acid iz’tzzz5-2//N-2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-propilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire 132...133°C (32);
    - acid rzîzzzs-2//N-/2-(hidroxiamino)-2-oxoetil/-N-(2-propilamino)/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire 131°C (33)
    - acid rrazzs-2//N-/l-benzil-2-(metoxiamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă cu punct de topire 100...102°C (34);
    - acid cz’5-2//N-2-(N’-hidroxi-N’-metilamino)-2-oxoetil/-N-metilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale de culoare albă cu punct de topire 144°C (35);
    - acid zran,s,-2//N72-(N’-hidroxi-N’-metilamino)-2-oxoetil/-N-etilamino/carbonil/ciclohexancarboxilic, cristale incolore cu punct de topire 129°C (36);
    - acid Zran.7-2//N-/3-N’-metil-N’-hidroxi•amino)-3-oxopropil/-N-etilamino/carbonil/ ciclohexancarbonxilic, ulei idscos (37);
    Toți compușii obținuți prin procedeul conform invenției au spectrele I R și .‘HNMR corespunzătoare structurilor asumate și au analiza elementară în limitele a +0,4% din valorile calculate, cu excepția, locurilor în care se indică altfel.
    Compușii obținuți conform prezentei invenții sînt deosebiți de compușii cunoscuți sus-menționați, precum și de alți inhibitori ACE cunoscuți, deoarce porțiunea lor de capăt carboxilic (probabil capabilă să interacționeze cu centrii activi determinanți ai enzimelor ACE) constă dintr-o amidă a
    ÎS mula generală III:
    COOH (III) ca atare sau sub formă de anhidridă, eventual în prezența unui agent de condensare, ales dintre etil-N’-(3-dimetilaminopropil)- carbodiimidă sau diciclohexil carbodiimidă, într-un solvent, ales dintre apă, alcooli, alifatici sau solvenți alifatici clorurați, de preferință clorură de metilen, cloroform și dicloretan, la o temperatură 5 cuprinsă între -5 și 60°C, urmată de îndepărtarea grupei de protecție prin hidrogenase catalitică, într-un alcool alifatic, cu hidrogen, la temperatura camerei și presiune normală, în prezență de catalizator de 10 hidrogenare cunoscut.
RO139231A 1988-04-12 1989-04-12 Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic RO104347B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8820172A IT1224627B (it) 1988-04-12 1988-04-12 Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO104347B1 true RO104347B1 (en) 1993-04-15

Family

ID=11164400

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO139231A RO104347B1 (en) 1988-04-12 1989-04-12 Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5095137A (ro)
EP (1) EP0337348B1 (ro)
JP (1) JPH026452A (ro)
KR (1) KR900016097A (ro)
CN (1) CN1037344A (ro)
AT (1) ATE101126T1 (ro)
AU (1) AU611796B2 (ro)
BG (1) BG60556B1 (ro)
CA (1) CA1314903C (ro)
DD (1) DD294014A5 (ro)
DE (1) DE68912811T2 (ro)
DK (1) DK173689A (ro)
ES (1) ES2061759T3 (ro)
FI (1) FI891712A7 (ro)
HU (1) HU206194B (ro)
IL (1) IL89895A0 (ro)
IN (2) IN169836B (ro)
IT (1) IT1224627B (ro)
MX (1) MX15635A (ro)
NO (1) NO177851C (ro)
NZ (1) NZ228688A (ro)
PL (1) PL159413B1 (ro)
PT (1) PT90254B (ro)
RO (1) RO104347B1 (ro)
RU (2) RU2004538C1 (ro)
UA (1) UA15920A (ro)
YU (1) YU73889A (ro)
ZA (1) ZA892674B (ro)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1252708B (it) * 1991-12-23 1995-06-26 Guidotti & C Spa Labor Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
IT1264860B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Guidotti & C Spa Labor Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US6028213A (en) 1998-04-16 2000-02-22 Eastman Chemical Company Optically active cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid monoesters with high enantiomeric purity and process for their preparation
WO2008012524A1 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 Ucb Pharma S.A. Substituted aniline derivatives
US20100168243A1 (en) * 2007-06-20 2010-07-01 Baldwin John J Renin Inhibitors
US8106221B2 (en) 2007-06-20 2012-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
AU2009204427B2 (en) 2008-01-08 2013-10-03 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
CA2803520C (en) 2009-07-08 2019-10-22 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4687841A (en) * 1985-10-18 1987-08-18 Monsanto Company Peptide hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DK173689A (da) 1989-10-13
DK173689D0 (da) 1989-04-11
IT8820172A0 (it) 1988-04-12
PT90254B (pt) 1994-07-29
IN172059B (ro) 1993-03-27
NO177851C (no) 1995-12-06
DE68912811T2 (de) 1994-06-16
EP0337348A2 (en) 1989-10-18
CN1037344A (zh) 1989-11-22
EP0337348B1 (en) 1994-02-02
HU206194B (en) 1992-09-28
BG88028A (bg) 1993-12-24
IL89895A0 (en) 1989-12-15
AU3265589A (en) 1989-10-19
EP0337348A3 (en) 1990-05-30
YU73889A (en) 1991-04-30
ATE101126T1 (de) 1994-02-15
UA15920A (uk) 1997-06-30
CA1314903C (en) 1993-03-23
PL159413B1 (pl) 1992-12-31
RU2004538C1 (ru) 1993-12-15
NZ228688A (en) 1992-03-26
AU611796B2 (en) 1991-06-20
PL278804A1 (en) 1990-01-08
US5095137A (en) 1992-03-10
BG60556B1 (bg) 1995-08-28
IN169836B (ro) 1991-12-28
KR900016097A (ko) 1990-11-12
PT90254A (pt) 1989-11-10
DE68912811D1 (de) 1994-03-17
NO891484L (no) 1989-10-13
MX15635A (es) 1993-12-01
RU1838294C (ru) 1993-08-30
JPH026452A (ja) 1990-01-10
NO891484D0 (no) 1989-04-11
FI891712A0 (fi) 1989-04-11
FI891712L (fi) 1989-10-13
NO177851B (no) 1995-08-28
ZA892674B (en) 1989-12-27
FI891712A7 (fi) 1989-10-13
DD294014A5 (de) 1991-09-19
IT1224627B (it) 1990-10-04
ES2061759T3 (es) 1994-12-16
HUT50105A (en) 1989-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4294832A (en) Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
US4918105A (en) Novel compounds with collagenase-inhibiting activity, a process for their preparation and pharmaceutical compositions in which these compounds are present
CA1288547C (en) 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl) prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing such compounds
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
EP0184550B1 (de) 5-Amino-4-hydroxyvalerylamid-Derivate
EP0784054B1 (en) 1,2,3,4-tetrahydroquinoxalinedione derivatives and use as glutamate receptor antagonists
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
EP0031741A1 (fr) Nouveaux iminoacides substitués, leurs procédés de préparation et leur emploi comme inhibiteurs d&#39;enzymes
JPS61236770A (ja) 新規なアミノ酸誘導体
SK281246B6 (sk) Kyselina (s)(+)-2-etoxy-4-(n-(1-(2-piperidino-fenyl)-3-metyl-1- -butyl)-aminokarbonylmetyl)-benzoová, farmaceutické kompozície s jej obsahom, spôsob jej prípravy, medziprodukty na jej prípravu a jej použitie
CA1101846A (en) Derivatives of 4-hydroxy-phenylglycine
EP2468724B1 (en) Synthesis of pyrrolidine compounds
KR20010024220A (ko) 신규한 ｎｐｙ 길항제
US4656269A (en) Histidine derivatives
US4841067A (en) Novel amino acid derivatives
RO104347B1 (en) Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
US5652232A (en) Benzolactam derivatives
HUT62313A (en) Process for producing n-(alpha-substituted pyridinyl)-carbonyldipeptide derivatives
US4387049A (en) Adamantyl containing peptides
GB2077719A (en) (N-(Cycloalkyl)amino acid compounds and compositions containing same
EP0403828A1 (de) Renininhibitorische Peptide, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
US4472383A (en) Peptide derivatives, their production and use
CA2166032A1 (fr) Derives de 1-oxo-2-(phenylsulfonylamino) pentylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique