RU2004538C1 - Способ получени амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот - Google Patents

Способ получени амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот

Info

Publication number
RU2004538C1
RU2004538C1 SU894613962A SU4613962A RU2004538C1 RU 2004538 C1 RU2004538 C1 RU 2004538C1 SU 894613962 A SU894613962 A SU 894613962A SU 4613962 A SU4613962 A SU 4613962A RU 2004538 C1 RU2004538 C1 RU 2004538C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
mmol
solution
oxoethyl
carbonyl
Prior art date
Application number
SU894613962A
Other languages
English (en)
Inventor
Турбанти Луиджи
Чербай Гвидо
Крискуоли Марко
Original Assignee
Лаборатори Гвидотти С.п.А. (Iт)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатори Гвидотти С.п.А. (Iт) filed Critical Лаборатори Гвидотти С.п.А. (Iт)
Application granted granted Critical
Publication of RU2004538C1 publication Critical patent/RU2004538C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/61—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Non-Silver Salt Photosensitive Materials And Non-Silver Salt Photography (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Eyeglasses (AREA)
  • Polyamides (AREA)

Abstract

Сущность изобретени : продукт - амиды цик- лометилен-1,2-дикарбоновыхкислот (R40)NR3C(OKH4CH2)m-NR2-C(ObA Реагент 1: аминопроизводное гидроксзмовой кислоты (R 0)NRJOKHR.4CHJ NR Н Реагент 2: цикпо631 2т 2 метилен-1,2-дикарбонова  (СН. кислота .2, n CH2CH( COOH) CH( COOR7) CHg Услови  реакции: в присутствии конденсирующего агента или с ее реакционноспособным производным с последующим удалением защитной группы R или R если R и R не означает водород В качестве конденсирующего агента используют этил-М-{3-ди- метиламинолропилкарбодиимид) или дицикпогек- силкарбодиимид, а защитна  группа представл ет собой бензил или алки  Удаление бензипьной защитной группы осуществл ют с помощью щелочного гидролиза и каталитического гидрировани  водородом в алифатическом спирте при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрировани  4 табл.

Description

Изобретение относитс  к способам получени  новых амидов циклометилен- 1,2-дикарбочовых кислот, обладающих гипотензивной активностью, общей формулы
f«
Ъ
R40-N-C-CH-(CH2 m-N-C-A (I)
ОО
W А (СН2)П(СН2)П
(-) W
400R5 400R5
Rl - Н, -СН3, СН2-СНз, -СН(СНз)г),
-сн2Хо) 1 -сн2-сн2- -сн2-сн2-снгR2 - Н, СНз, -СН2-СНз-, -СН(СНз)2, -СН2(-СН2)з-СН(СНз)2,-СН2-(СН2)2-СНз; Rs - Н, -СНз, -C2Hs;
R4nRs-H,-CH3, CaHs;
или 1; n - 1 и или 2.
Предлагаемые соединени , исход  из данных, полученных при испытании In vitro, обладают ингибирующим действием против АСЕ (фермента посредством которого анга- отензин I превращаетс  в сильный эндогенный агонист давлени  ангиотензин II), и противогипертензиврой (гипотензивной) активностью, котора , как считают, св зана с предшествующим действием, котора  обнаруживаетс  в случае некоторых соединений непроизвольно у гипертензивных крыс и особенно у животных, бодрствующих или анестезированных, на которых оказывает действие гипертони , индуцированна  ан- гиотензином I.
Известны и широко используютс  лекарственные препараты, ингибирующие АСЕ дл  лечени  некоторых форм артериальной гипертонии, которые также используют дл  лечени  застойной сердечной недостаточности,
В качестве основного и главного АСЕ - ингибирующего лекарственного препарата использовали и используют в насто щее врем  1-{3-меркапто-2-метил-пропионил)-1- пирролидич-2-карбоновую кислоту, известную также под нехимическим названием (ДС) как каптоприл.
Соединени  по изобретению отличаютс  от указанных соединений и других ингибиторов АСЕ, описанных в литературе, тем, что их карбоксильный концевой участок (возможно способный к взаимодействию с определенными активными центрами ферментов АСЕ) состоит из амида циклометилен-1 ,2-бикарбоновой кислоты, в то врем  как во всех известных АСЕ-ингибиторахука- занный участок состоит из амида циклических или линейных аминокислот,
Вследствие этой химической особенности , котора   вл етс  общей дл  всех предлагаемых соединений, за вленные соединени  имеют  вное преимущество в структуре по сравнению с известными соединени ми , благодар  которой они обладают преимуществом также в отношении фармакологических и терапевтических свойств.
С фармакологической точки зрени 
предлагаемые соединени , как уже указывалось , обладают АСЕ-ингибирующмм действием , установленным в испытани х in vitro, во врем  которых при исследовании функциональной активности обнаружен легко
возникающий и пролонгированный гипотензивный эффект.
Целью изобретени   вл етс  разработка доступного способа получени  соединений общей формулы I.
Предложенный способ заключаетс  в том, что осуществл ют конденсацию ами- нопроизводного гидроксамовой кислоты формулы
fa fa
R6-ON-C CH-4CH24imNH
о
где RI, Ra, R3 и m имеют указанные значе- 35 ни ; Re означает R3 или защитную группу, с циклометилен-1,2-дикарбоновой кислотой формулы
40
(сн2)п
COOR5
соон
где n имеет указанные значени , в присутствии конденсирующего агента, или с ее реакционноспособным производным , с последующим удалением защитной группы RG с получением соединени , где R3 - водород.
в качестве конденсирующего агента предпочтительно использовать этил-М-(3- диметилэминопропил)карбодиимид или ди- циклогексилкарбодиимид, а защитна  группа представл ет собой алкил или бен- зил.
Удаление бензильной защитной группы предпочтительно осуществл ть с помощью щелочногно гидролиза и каталитического гидрировани  водородом в алифатическом спирте при комнатной температуре и нормальмом давлении в присутствии стандартного катализатора гидрировани .
Следующие примеры иллюстрируют получение соединений формулы I.
Точки плавлени  установлены на прибо- ре Кофлера и не откорректированы.
Все соединени  имеют ИК- и 1Н ЯМР- спектры, согласующиес  с их заданными структурами и элементарный анализ с отклонени ми в пределах ±0,4% от расчетных значений, если не оговорено особо.
Некоторые растворители и реагенты указаны в традиционно используемых сокращени х: ТГФ-тетрагидрофуран, D СС-д ициклогексил карбодиимид, АСОЕг этилацетат, Л/ЗС этил-1М -(3-диме- тиламинопропил)карбодиимид.
Пример 1. Цис-2{ М-/2-(гидроксиами- но)т2-оксоэтил/амино карбонил}циклогек- санкарбонова  кислота.
К раствору, содержащему 1,2 г (4,07 ммоль) 0-бензиламиноацетоксигид- роксамовой кислоты трифторэцетат в 30 мл НзО прибавл ют 1,0 мл 4 н. NaOH, с осаждением кристаллического продукта.
К полученной суспензии прибавл ют при перемешивании при комнатной температуре 0,628 г (4,07 ммоль) ангидрида 1,2- циклогександикарбоновой кислоты и 1,02 мл 4 н. NaOH по капл м в течение 1 ч, с поддержанием рН 1,0 реакционной смеси в течение всего периода введени . Реакционную смесь, имеющую опалесцирующую окраску, выдерживают при перемешивании при комнатной температуре в течение 2 ч, затем фильтруют, прозрачный раствор подкисл ют до рН 1 10% HCI при охлаждении льдом, в результате чего происходит осаждение 0-бензилированного амидопроизвод- ного в виде кристаллов цвета слоновой кости, 0,9 г, выход 66%, т.пл. 14М43°С.
0,7 г (2,09 ммоль) указанного 0-бензилированного промежуточного соединени , растворенного в этаноле, гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной тем- пературе в присутствии 10% паллади  на угле. Примерно через 4 ч поглощаетс  вычисленное количество водорода (51 мл). Эта- нольный раствор после отфильтровывани  катализатора выпариваетс  досуха, и оста- ток, состо щий из гигроскопичных кристаллов, очищаетс  с помощью кристаллизации из ацетона, дава  ожидаемое ами- допроизводное. 0,27 г, выход 53%, т.пл. 133-135°С (с разложением).
Пример 2. Транс-2- М-/2-(оксиами- но)-2-оксоэтил/-М-этиламинокарбонил цик- логексанкарбонова  кислота.
К раствору, содержащему 6 г (4 5.7 ммоль) этилового эфира М-этиламиноуксусной кислоты в 130 мл хлористого метилена , прибавл ют при перемешивании при 5°С 7,05 г (45,7 ммоль) ангидрида транс-1,2- циклогександикарбоновой кислоты, и полученный раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 20 ч.
После серии промывок 40 мл 5% HCI и двум  40 мл порци ми насыщенного водного раствора хлористого натри , реакционный раствор дегидратируют на безводном сульфате натри    упаривают досуха в вакууме с получением 13 г (выход: 99%) хрома- тографичёски чистого, твердого продукта белого цвета, состо щего из транс-2- Ы-{2- этокси-2-оксоэтил)-М-этиламинокарбонил циклогексанкарбоновой кислоты.
К раствору, содержащему б г (21,03 ммоль) указанной кислоты в 30 мл метанола, прибавл ют при перемешивании при 5°С 2,77 г (69,4 ммоль) NaOH в 30 мл метанола, а затем 1,6 г (23.1 ммоль) хлоргид- рата гидроксиламина.
Полученную суспензию выдерживают при интенсивном перемешивании при 15°С в течение 4 ч, а затем реакционную смесь упаривают досуха в вакууме при комнатной температуре с выходом 9,8 г смолообразно- го, бесцветного остатка. Указанный остаток раствор ют при перемешивании в 10 мл воды , и порченный прозрачный раствор подкисл ют до рН 6 HCI, подсаливают до насыщени  хлористым натрием и затем экстрагируют 20 и 10мл порци ми этилацетата.
Объединенные органические экстракты дегидратируют над сульфатом магни  и после упаривани  досуха в вакууме получают 5,59 г бесцветного кристаллического продукта . Полученный продукт смешивают с 50 мл хлороформа, и полученную суспензию фильтруют в вакууме, а остаток обрабатывают 90 мл 1,2-дихлорэтана с образованием суспензии, которую выдерживают при комнатной температуре без перемешивани . После фильтровани  з вакууме получают 4,58 г (выход: 80%) требуемого продукта, в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 137- 139°С(по Кофлеру).
ПримерЗ. Цис-2- - 2-(2-бензил-3-ок- си амин о)-3-оксоп роли л амино}карбон ил- циклогексанова  кислота.
К раствору, содержащему 4 г (20,0 ммоль) 2-бензил-З-аминопропионо- вой-гидроксамовой кислоты (полученной при взаимодействии метилового эфира 2- бензил-3-аминопропионовой кислоты с гид- роксилзмином) в 70 мл Н20 и 6 мл 4 н. NaOH, прибавл ют с перемешиванием при температуре 20-25°С в течение 1 ч одновременно 3,1 г (20,0 ммоль) ангидрида 1,2-циклогек- сандикарбоновой кислоты и 4 мл 4 н. NaOH,
удержива  рН реакционной смеси при 11 в течение всего времени введени  реактивов. Через 2 ч перемешивани  при температуре 20-25°С смесь подкисл ют до рН 1 10% HCI и экстрагируют , отгон ют , и после кристаллизации остатка цвета слоновой кости из ацетона получают целевое соединение в виде белых кристаллов, 1,48 г, выход 26.6%. т.п. 171-175°С.
Пример 4, Цис М- оксиамино)- оксоэтил -2-М-метиламино}карбонилцикло- гексанкарбонова  кислота.
К перемешанному раствору ангидрида цис-циклогександикарбоновой кислоты (1,60 г, 10,4 ммоль) в дихлорметане (20 мл)-в атмосфере азота прибавл ют раствор, содержащий трифторацетат 0-бензилсарко- зингидроксамовой кислоты (3,0В г, 10.0 ммоль) и триэтиламин (3,0 мл, 2 1,5 ммоль) в дихлорэтане (30 мл). Полученную смесь после 3-х часов промывают охлажденным 5% раствором HCI (10 см х2), нейтрализуют 10%-ным раствором МаНСОз и сушат МдЗСм. Растворитель упаривают при пониженном давлении и после кристаллизации остатка из смеси ацетон/простой эфир получают промежуточный 0-бензили- рованный амид (3,40 г, 95%) в виде белых кристаллов, т.пл. 130°С. Это соединение (2,35 г, 6,75 ммоль) гидрируют з метаноле (30 мл) в присутствии 10% палладиевой черни в течение 2 ч. Поело упаривани  растворителей при пониженном давлении при температуре 5°С, полученный продукт кристаллизуют в дихлорметане с выходом названного соединени  (1,25 г, 71%) в виде белых кристаллов: т.пл. 131-133°С.
Пример 5. Цис-2-{М- 2-(оксиамино)-2- оксоэтил -1 -фениламино карбонмл}цикло- гексанкарбонова  кислота.
К раствору, содержащему 1,32 г (33 ммоль) NaOH в 32 мл метанола, прибавл ют с перемешиванием при температуре 10°С 3,19 г (10 ммоль) цис-2-{ М-(2-метокси- 2-оксозтил)-М-фениламино карбонил}цик- логексанкарбоновой кислоты (полученной из ангидрида цис-1,2-циклогександикарбо- новой кислоты и метилового эфира М-фени- ламиноуксусной кислоты по аналогичной методике, описанной в примере 2), а затем 0,764 г (11 ммоль) хлоргидрата гидроксила- мина. Полученную суспензию выдерживают при температуре 15 С с перемешиванием в течение 6 часов, а затем без перемешивани  в течение ночи.
После упаривани  досуха в вакууме остаток раствор ют в 55 мл воды, суспензию обрабатывают норитом, фильтруют и в конце подкисп ют до рН 3 в охлажденной 10% HCI. Смолистый осадок экстрагируют
двум  60 мл порци ми хлористого метипена, объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором хлористого натри . После дегидратации над
безводным сульфатом натри  и упаривани  в вакууме получают 2,7 г (выход: 84%) бесцветного смолистого твердого продукта. Полученный продукт очищают при растворении его в 27 мл ацетона. После продолжи0 тельного выдерживани  при 0°С дл  повторного осаждени , получают требуемое соединение в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 160-161°С.
Пример 6. Транс-2-{ М-/2-(оксиами5 но)-2-оксоэтил/-М-метиламино карбонип} циклопентанкарбонова  кислота.
1,16 г (7,34 ммоль) транс-1,2-циклопен- тадикарбоновой кислоты солюбилизируют в растворе вода/трет-бутанол. К полученному
0 раствору прибавл ют 1,42 г (7,34 г (7,34 ммоль)О-бензил-Г -метиламиноацето- гидроксамовой кислоты, и довод т рН до 4,5 с использованием 1 н. NaOH. Затем прибавл ют порци ми 1,30 г (7,34 ммоль) этил-М-35 диметиламинопропилкарбодиимида с удерживанием рН при 4,5, Через 22 ч с перемешиванием при комнатной температуре , реакционный раствор экстрагируют трем  порци ми , После упаривани 
0 хлороформа получают 0-бензилированное амидопроизводное в виде белых кристаллов , 1,15 г (выход: 47%). Полученный таким образом продукт раствор ют в 10 мл метанола и осуществл ют каталитическую гидро5 гемизацию при 20°С в присутствии 10% палладиевой черни при обычном давлении, в результате чего получают ожидаемый продукт в виде белых кристаллов, т.пл. 107- 111°С, 0,7 г, выход 83%.
0 Соединени , которые перечислены далее , получают по методикам предыдуа их примеров, но в цел х сокращени  объема описани  их получение не приведено, а указаны только химические характеристики нв5 которых соединений.
В приводимых далее примерах, примеры 7, 8, 9, 10, 11, 12 и 13 осуществл ют по методике примера 4.
Примеры 14, 15 и 16, в свою очередь,
0 выполн ют соответственно по аналогичным , методикам примеров 1,5 и 2.
Пример 7. Транс-(1Я, 2Н)-2{ М-/2-(ок- смамино)-2-оксоэтил/-Ы-этиламино карбо- нил}циклогексанкарбонова  кислота.
5 К перемешанному раствору, содержащему 2,0 г (11,6 ммоль) (1R, 2RX-J-1,2-цикло- гександикарбоновой кислоты и 1,52 г (11,6 ммоль) этилового эфира N-этиламино- уксусной кислоты в 60 мл тетрагидрофурана при 5°С, прибавл ют 2,38 г (11.6 ммоль) дициклогексилкарбодиимида . Реакционный раствор перемешивают при температуре 5°С в течение 2 ч и при комнатной температуре в течение ночи. Осажденную дицикло- гексилмочевину отфильтровывают, а растворитель упаривают. Полученное масло раствор ют в CHaCIa, промывают водой (10 мл), а затем 15 мл 5%-ного водного раствора МаНСОз.
Водный экстракт промывают хлори- стым метиленом (10 мл), подкисл ют 6 н, сол ной кислотой, затем экстрагируют 20 мл хлористого метилена и экстракты сушат сульфатом натри  и упаривают, получа  промежуточный сложный амидоэфир 1,9 г, 58% выход, масл нистые кристаллы,
Промежуточный амидоэфир обрабатывают хлоргидратом гидроксиламина по методике , описанной в примере 2, с выходом 1,38 г (87%) чистого целевого соединени  в
. 1Г)о
виде белого твердого продукта:
-10,7 (С 1,5, этанол).
Примере. Цис-2{ М-/Н2-фенилэтил)- 2-оксиамино)-2-оксоэтил/М-метиламино - карбонил} циклогексанкарбонова  кислота. К перемешанному раствору, содержащему 1,24 г (8,0 ммоль) ангидрида цис-цик- логександикарбоновой кислоты е 50 мл хлористого метилена, медленно прибавл - ют при комнатной температуре раствор CHaCIa, содержащего 2,24 (8,0 ммоль) 0-бен- зил-2-метиламино-4-фенил-бутзнгидрокса- мовой кислоты и 0,81 г(8,0 ммоль) триэтила- мина. Затем реакционную смесь перемеши- вают в течение 5 ч при комнатной температуре. Хлористый метилен упаривают при пониженном давлении, а полученный осадок раствор ют в водном 5%-ном растворе NaOH; после подкислени  раство- pa концентрированным раствором НС получают 2,5 г (68%) промежуточного 0-бензилированного амида, который гид- рогенизируют в 20 мл метанола с использованием 0,24 г 10% палладиевой черни при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 2 ч.
После отфильтровывани  катализатора и упаривани  растворител  в вакууме получают осадок, который раствор ют в 10 мл гор чего ацетона. Затем ацетоновый раствор охлаждают, а осажденную первую порцию продукта (0,1 г) отфильтровывают.
Раствор выдерживают 4 дн  при 0°С, когда начинает осаждатьс  втора  порци  кристаллов; твердый продукт отфильтровывают (0,27 г) и обрабатывают гор чим ацетоном (20 мл) при перемешивании в течение 0,5 ч. После фильтровани  гор чей суспензии получают твердый белый продукт (т.пл.
155-169°С), соответствующий одному из двух рацематов, указанных в заголовке
Ацетоновый фильтрат упаривают с получением осадка, который после перекристаллизации из дает твердый продукт белого цвета, соответствующий второму рацемическому соединению, указанному в химическом обозначении целевого соеди- нени .
Пример 9. Цис-(15, 2Я)-2{ М-/2-(окси- амино)-2-оксоэти /-1 Ьметиламино карбонил }циклогексанкарбонова  кислота.
2-Метоксикарбонил-(1Р. 25)-циклогек- санкарбоновую кислоту получают по методике , описанной в литературе (Р Mohr eta., Helv. Chlm. Acta 1983, г,,вып. 66, стр. 2501). +4,23°, (,5, этанол); масл нистый продукт с выходом 63,1 %.
Образец неполного эфира (2,7 г. 14,5 ммоль) раствор ют в тетрагидрофура- не (10 мл) и охлаждают примерно до 0°С. Затем к полученному раствору последовательно прибавл ют раствор, содержащий трифторацетат 0-бензилсаркозингидрокса- мовой кислоты (4,47 г, 14,5 ммоль) и триэти- ламин (2 мл, 14,5 ммоль} в (10 мл), 1-гидроксибензотриазол (16,20% воды. 2,45 г, 14,5 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл)и дициклогексидкарбодиимид (3,29 г, 14,65 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл). Раствор перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем при комнатной температуре в течение ночи. После отфильтровывани  ди- циклогексилмочевины и упаривани  растворителей остаток раствор ют в этилацетате. После отфильтровывани  оставшейс  ди- циклогексилмочевины раствор промывают послэдовательно водой (2x20 мл), 10%-ным раствором лимонной кислоты (3x20 мл), водой (20 мл), 5%-ным раствором ЫаНСОз (3x20 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме . Полученное масло очищают с помощью мгновенной хроматографии (смесь зтилацетат/петролейный эфир, 80/20), Масл нистый продукт (2,55 г, 45%) демонстрирует +14,89° (,2, этанол). Полученное масло (2,27 г, 6,27 ммоль) раствор ют в 1 М водном растворе NaOH (50 мл), и смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Раствор подкисл ют 10% НС при 0°С и экстрагируют СНС1з (3x30 мл), Органический слой экстрагируют 5% раствором NaHCOa (3x20 мл), основной раствор подкисл ют 10% HCI при 0°С и экстрагируют (3x20 мл). Органический слой сушат через MgS04 и упаривают в вакууме . После кристаллизации остатка из ацетона получают белый твердый продукт
(1,42 г, 65%); т.пл. 110-113°С; сг 57820 +12,7 (,0. этанол). Предшествующее соединение (0,82 г, 2,36 ммоль) гидрогенизируют с использованием 10% палладиевой черни (100 мл) в метаноле (40 мл), затем фильтруют , а растворитель отгон ют в вакууме. После кристаллизации остатка из смеси метанол/простой эфир получают белый твердый продукт (300 мг, 50%). т.пл. 127- 128°С. +26.1° (С-1.5,.этанол).
Пример 10. Цис-2{ М-/1-бензил-2-{ме- токсиамино)-2-оксоэтил/-М-метиламино карбонил}циклогексанкарбонова  кислота,
К перемешанной суспензии, содержащей 1,28 г (8,32 ммоль) ангидрида цис-цик- логександикарбоновой кислоты в 50 мл CHaCla. прибавл ют по капл м 120 мл раствора хлористого метилена, содержащего 2 г (8,3 ммоль) М-метил-0-метил-фенилала- нилгидроксамовой кислоты (соль муравьиной кислоты) и 0.84 г (8,32 ммоль) триэтиламина, с последующим перемешиванием полученной смеси при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь промывают дважды 5%-ным раствором НС и водой, а затем экстрагируют 10%- ным водным раствором NaHCOa. Экстракты охлаждают и подкисл ют концентрированной сол ной кислотой с выходом твердого продукта, после кристаллизации которого из метанола получают названное соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 168- 171°С.
Пример 11. Транс-2{ М-/2(МЧидро- кси-М -метиламино)-2-оксоэтил/-М этила- мино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота.
К перемешанному раствору, содержащему 4,28 г, (15 ммоль) транс-2{ М-/2-(эток- си)-2-оксоэтил /Ы-этиламино карбонил}цик- логексанкарбоновой кислоты (промежуточный амидоэфир. описанный в примере 2) в 21 мл метанола, прибавл ют при температуре 5°С 2,0 г(49.5 ммоль) NaOH, растворенного в 21 мл метанола, а затем 1,38 г(16,5 ммол ь) хлоргидрата N-метилгидроксиламина. После перемешивани  смеси при 10°С в течение 4 ч растворитель отгон ют в вакууме, а остаток раствор ют в 10 мл воды и 10 мл этилацетата. Перемешанную смесь медленно подкисл ют 5%-ным раствором HCI: органический слой отдел ют, водный раствор экстрагируют повторно 10 мл этилацетата. Экстракты сушат (NaaSO) и растворитель отгон ют при пониженном давлении с осаждением осадка, после рекристаллизации которого из простого эфира получают 3,4 г (79%) названного соединени  в виде белого твердого вещества, т.пл. 132°С.
Пример 12, ЭДешлозый эфир цис- 2{ М-/2-(ок.сиамино)-2-оксоэтмл/-К1-мет /.ла- мино кэрбонил}циклогексэнкарбоновой кислоты.
2-Метоксикарбомилциклогексанкарбоновую кислоту (1,5 г, 8,06 ммоль) раствор ют в хлористом метилене (10 мл) и прибавл ют раствор, содержащий трифторацетат 0-бен- зилсаркозингидроксамовой кислоты (2,48 г,
0 8,06ммоль)итриэтиламин(1,1 мл,8,06 ммоль), Полученный раствор охлаждают до 0°С и при быстром перемешивании прибавл ют дициклогексилкарбодиимид(1,66г,8,06ммоль)« растворенный в хлористом метилене
5 (20 мл). После выдерживани  реакционного раствора при 0°С в течение 0,5 ч смесь перемешивают при комнатной температуре Б течение 3 ч с образованием дициклогексил- мочевины, которую затем отдел ют фильт0 рованием. После упаривани  растворител  остаток раствор ют в этилацетэте, и после отфильтровывани  остаточной дициклогек- силмочевины (ДЦМ) промывают последовательно водой (30 мл), 10%-ным раствором
5 лимонной кислоты (3x20 мл), водой, 5%-ным раствором №НСОз(Зх20 мл) и водой (30 мл). Органический слой сушат через MgS04 и упаривают в вакууме. Получают масл нистый продукт (1,85 г, 62%). Предшествую0 щее соединение (1,57 г, 4,34 ммоль) гидрогемизируют в метаноле (50 мл) с использованием 10% Pci на угле (0,15 г). После отфильтровывани  катализатора раствор упаривают в вакууме, и по- лучениое масло
5 кристаллизуют из смеси ацетон/диаэтило- вый эфир. Получают белое твердое вещест- ао(0,71 г., 60%), т.пл. 102°С.
Пример 13, Транс-2{ М-/2-ацетилок- сиамино)-2-оксоэтил-/М-этиламино карбо0 нил} циклогексанкарбонова  кислота.
К перемешанной суспензии, содержащей 2,0 г (7,3 ммоль) тракс-2{ М-/2-оксиами- но)-2-оксоэтил/-М-этиламино карбонил} циклогексанкарбоновой кислоты (пример 2)
5 в 20 мл хлористого метилена при 5°С, прибавл ют 2,1 г (21,2 ммоль) уксусного ангидрида , а затем по капл м 1,48 г (14,7 ммоль) триэтиламина. К полученному раствору затем прибавл ют 0,4 г (0,36 ммоль) N.N 0 диметиламинопиридина, и смесь перемеши- .- вают в течение 3 ч при комнатной темпера- . туре.
Реакционную смесь промывают дважды (10 мл) 5%-ным водным раствором НС, за5 тем насыщенным водным раствором NaCI (10 мл), сушат (Cads) и отгон ют растворитель . Остаточное масло промывают простым эфирог. и после его перекристаллизации и смеси простой эфир/хлористый метилен (2:1) получают названное соединение в виде белых кристаллов, т.пл. 140- 141°С.
Пример 14. Цис-2-{ М/2-(М -ацеток- си-М -ацетиламино)-2-оксоэтил/-М-метила- мино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота.
К раствору, содержащему соединение, полученное в примере 4 (330 мг, 1,28 ммоль), . триэтиламин (0,55 мл, 3,95 ммоль) и N.N-ди- метиламинопиридин (10 мг) в дихлорметан (10 мл), перемешанному в атмосфере азота и охлажденному до 0°С, прибавл ют уксусный ангидрид (270 мг, 2.S5 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры, а дл  гарантии окончательного ацилировани  гидроксамового остатка, аликвотное количество провер ют с использованием трех- хлористого железа (3). Затем смесь промывают последовательно 10%-ным раствором HCI (2x10 мл), 5%-ным раствором МаНСОз (2x10 мл), водой и окончательно сушат с использованием MgSO. Растворитель отгон ют при пониженном давлении при комнатной температуре с выходом сырого продукта, после кристаллизации которого из диэтилового эфира получают твердое вещество белого цвета (306 мг, 70%), т.пл. 108-109°С.
Пример 15. Ацетоксиметиловый эфир цис-2{ 1Ч-/2-(оксиамино-2-оксоэтил/1М-ме- тиламино карбонил} циклогексанкарбоно- вой кислоты.
Смесь, состо щую из промежуточного О-бензилированного амида, полученного в примере 4 (4,5 г, 13 ммоль) и триэтиламина (1,8 мл, 13 ммоль) и тетрагидрофуране, 30 мл), прибавл ют по капл м в атмосфере азота к раствору, содержащему подметилацетат до -5°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем нагревают до комнатной температуры. Осажденное белое вещество отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме. Полученный осадок раствор ют в этилацетате (20 мл), промывают 5%-ным раствором МаСОз, (2x20 мл), водой и сушат (МдЗСм).
После отгонки растворител  при пониженном давлении получают промежуточный 0-бензилированный ацетоксиметиламид (3.88 г, 71 %) в виде желтого в зкого масла, после гидрогенизации которого в течение 6 ч и тетрагидрофуране (30 мл) в присутствии 10% палладиевой черни получают названное соединение (количественный выход) в виде белого стеклообразного продукта .
Пример 16. Метиловый эфир цис-2- (ацетоксиметилокси)амино-2-оксо- этил/-М-метиламино карбонил} циклогек- санкарбоновой кислоты.
К перемешанной смеси, содержащей соединение примера 12 (1 г, 3.6 ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,7 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) прибавл ют иодметилаце- 5 тат (0,74 г, 3,6 ммоль) в любом растворителе (10 мл) в атмосфере азота. Смесь выдерживают при комнатной температуре в течение 98 ч. Осажденное твердое вещество отфиль тровывают и большую часть растворител 
0 упаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют дихлорметаном и охлажденным 5%-ным водным раствором НС, органический слой промывают 5%-ным раствором HCI, 10%-ным раствором №НСОз.
5 водой и сушат через MgS04.
Раствори гель упаривают при пониженном давлении с выходом названного соединени  (0,9 г ,79%) в виде масла блед- ножелтого цвета.
0 В приводимых ниже примерах соединени  17, 18, 19, 20. 21, 22, 23, 27, 28, 29, 30, 31, 32,33 и 34 получены по методике примера 4, использу  соответствующие исходные соединени ; соединение 24 получено по ме5 тодике примера 1; соединени  25,26, 37, 38, 39, 40 и 41 получены по методике примера 2; соединение 47- по методике примера 10; соединени  43, 44 и 45 - по методике примера 11; соединение 35 - по методике при0 мера 8.
Пример 17. Цис-2-{ М-/3-(оксиамино)- 3-оксопропил аминокарбонил}циклогексзн- карбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 145-148°С.
5 Пример 18. Цис-2{ Ы-/1-бензил-2-{ок- сиамино)-2-оксоэтил/амино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл, 115-118°С.
Пример 19. Цис-2{ М-/1-(2-фенилэ0 тил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амино карбон ил }цикл о гексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 83-85°С,
Пример 20. Цис-2{(М-(3-фенилпро- пил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амино кар5 бонил}циклогексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 148-150°С.
Пример 21. Тран-2{ М-/2-(оксиами- но)-2-оксоэтил/-Ы-метиламино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота. Белые
0 кристаллы, т.пл. 172-174°С.
Пример 22. Цис-2{ М-/(1-(2-фенилэ- тил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/амино кар- бонил}циклопентанкарбонова  кислота, Белые кристаллы, т.пл. 147-148°С.
5 П р и м е р 23. Цис-2{ М-/1-(3-фенилпро- пил)-2-(ск.сиамино)-2-оксоэтил/амино кар- бонил}циклопентанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 122-126°С.
Пример 24. Цис-2{ Ы-2-бензил-3-(ок- сиамино)-3-оксопропил/змино карбонил}
циклопентанхарбонова  кислота. Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 143-146°С.
Пример 25. Транс-2{ М-2-{оксиами- но)-2-оксоэтил/-1М-фениламино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл, 151-152°С.
Пример 26. Цис-2-{ М-2-{оксиамино}- 2-оксоэтил/-М-этиламино карбонил}цикло- гексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 172-174°С.
Пример 27. Цис-2{ 1Ч-/1-(метил-2-(ок- сиамино)-2-оксозтил-/М-метиламино кар- бонил} циклогексанкарбонова  кислота. Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 83- 84°С.
Пример 28. Транс-2{ М-/1-метил-2- (оксиамино)-2-оксбэтил/М-метиламино -кар- бонил} циклогексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 132-134°С.
П р и м е р 29. Цис-2{ М-/1-бензил-2-(ок- сиамино)-2-оксоэтил/-М-метиламино -кар- бонил} циклогексанкарбонова  кислота. В зкое масло.
Пример 30. Транс-2{ М-/1-бензил-2- (оксиамино)-2-оксоэтил/-М-метиламино кар- - бонил} циклогексанкарбонова  кислота. Кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 144- 147°С.
Пример 31. Транс-2{ М-/Ц2-фенилэ- тил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-М-метила- мино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота. В зкое масло.
Пример 32. Цис-2{ М-/1-{3-фенилпро- пил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-1 1-метила- мино карбонил) циклогексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т,пл.192°С (разложение ).
Пример 33. Транс-2{ М-/1-(3-фенил- пропил)-2-(оксизмино)-2-оксоэтил/М-мети- ламино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-155°С. Пример 34. Цис-2{ М-/1-(2-фенилэ- тил)-2-(оксиамино)-2-оксоэтил/-М-метила- мино карбонил} циклопентанкарбонова  кислота. Белые кристаллы, т.пл. 150-151°С.
Пример 35. Транс-2{ М-/1-бензил-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил/М-этиламино карбонил циклогексанкарбонова  кислота. Два рацемических соединени : бесцветные кристаллы, т.пл. 167-169 С, кристаллы цвета слоновой кости, т.пл. 96°С (разложение).
Пример 36. Транс-2{ М-/2-бензил-3- гидроксиамино)-3-оксопропил/-М-этилами- но карбонил}циклогексанкарбонова  кислота. Белое твердое вещество, т.пл. 94°С.
Пример 37. Цис-2{ М-/3-(гидроксиа- мино)-3-оксопропил-М-этиламино карбо- нил} циклогексанкарбоноаа  кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 146-148°С.
Пример 38. Транс-2{ М-/ЗЧгидрокси- амино)-3-оксопропил-М-этиламино карбо- нил} циклогексанкарбонова  кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 148-150°С.
П р и м е р 39. Цис-2{ М-/2-(гидроксиамино )-2-оксоэтил/-Ы-пропиламино карбо- нил} циклогексанкарбонова  кислота. Бесцветные кристаллы, т.лл. 84-86°С.
Пример 40. Транс-2{ М-/2-(гидроксиамино )-2-оксоэтил-/М- пропиламино карбо- нил}циклoreксанкарбонова  кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 5132-133°С.
Пример 41. Транс-2{ М-/2-{гидрокси- амино)-2-оксоэтил/Ы-(2-пропил)амино карбонил} циклогексанкарбонова  кислота. Бесцветные кристаллы, т.пл. 131°С.
Пример 42. Транс-2{ Ы-/1-бензил-2 (метоксиамино)-2-оксозтил /-N-метиламино
карбонил} циклогексанкарбонова  кислота.
Белые кристаллы, т.пл. 100-102°С.
П р и м е р 43. Цис-2{{М-/2 М -гидрокси- М -метиламино)-2-оксоэтил/-М-метилами- но карбонил} циклогексанкарбонова  кислота . Белые кристаллы, т.пл. 144°С.
П р и м е р 44. Транс-2{ М-/2-(М1-гидро- кси-Ы -метиламино)-2-оксоэтил -М-этилами- но карбонил}циклогексанкарбонова  кислота . Бесцветные кристаллы, т.пл. 129°С. Пример 45. Транс-2{ М-3-{М1-метилN -гид ро ксиа )-3-о ксоп роп ил /-М-этила- мино карбонил}циклогексанкарбонова  кислота. В зкое масло.
АСЕ-ингибирующа  активность предлагаемых соединений установлена при определении ингибировани  гидролиза иппурил-глицилглицинового субстрата посредством АСЕ, содержащегос  в сыворотке крысы. Значени  ИКво рассчитаны регрессионным анализом линейной функции логарифмической кривой зависимости дозапроцент ингибировани .
В табл. 1 приведены значени  ИКбО (н/м) и ЭДэо (в.в.) группы соединений, которые  вл ютс  типичными представител ми
соединений предлагаемого изобретени .
Зависима  от дозы гипотензивна  активность выбранных соединений рассчитана после внутривенного вливани  их анестезированной, крысе с нервной блокадои . Ингибирование гипертензии определ ют при индуцированном повторном внутривенном вливании ангиотензина 1, а значени  ЭДзо, приведенные в таблице, определены во врем  максимального эффекта
(1 мин дл  всех испытуемых соединений). Кроме того определены и приведены значени  полупериода (Тш) антигипертензивно- го действи .
Соединение 4, как любой АСЕ-ингиби-
рующий агент, не оказывало вли ни , наоборот , реакци  давлени  на ангиобензин 11 возрастала при дозе 1 мг/кг, внутривенно.
Если прин ть во внимание тот факт, что предлагаемые соединени  демонстрируют очень низкую токсичность, а также ЛДю составл ет более 1000 мг/кг при внутривенном вливании их мыши, становитс  очевидным, соединени  насто щего изобретени  прекрасно подход т дл  терапевтического использовани  в тех случа х, когда предусмотрены дозировки таких же количеств как каптоприл.
Фармацевтические композиции изобретени , дл  данного типа терапевтического использовани , предпочтительно приготавливать в формах, которые можно принимать перорально (таблетки, капсулы и т.д.); указанные фармацевтические композиции содержат в качестве активного компонента любое соединение формулы I, a также традиционные носители и наполнители .
Приготовление указанных фармацевтических форм выполн ют стандартными методами , известными о данной области.
В табл. 2-4 представлены результаты дл  некоторых соединений по изобретению и дл  известных соединений: из табл. 2 можно видеть данные по активности одного соединени  по названному патенту США N5 4077998, а именно: соединению 4В, в то врем  как Б табл.3 прмзедены подобные свойства соединени  по насто щему изобретению (пример 4), тесно св занному с
названным известным соединением, причем соединение по данному изобретению  вл етс  в этом случае соединением 1 В. На чертеже приведены графики, иллю5 стрирующие АСЕ-ингибирующую активность одного из соединений, отвечающих изобретению, а именно соединени  цис- (15,2Р)-2{ М-12-(гидроксиламино)-2-оксоэт- ил/-Н-метиламино карбонил}циклогексан 0 карбоновой кислоты (пример 9) под названием идраприл.
Графики показывают активность ид- раприла в отношении здоровых людей, до- бровольно пожелавших участвовать в
5 эксперименте, при оральном введении в трех дозах, т.е. при введении 100,30 и 10мг, а точнее, уровни идраприла в плазме со временем (концентраци  указываетс  на левых ординатах), а также АСЕ-ингибирую0 щую активность, котора  составл ет 100% в момент времени и, естественно, падает на прот жении первых шести часов. Из графиков следует, что идаприл хорошо абсорбируетс  при оральном введении здоровым
5 мужчинам и оказывает зависимое от дозы воздействие на АСЕ в плазме.
Таким образом, предложенные соединени , как уже указывалось, обладают АСЕ- 0 ингибирующим действием, а также гипотензивной активностью.
(56) Патент США № 4077998, кл. С 07 С 83/10. 1978.
Таблица 1

Claims (4)

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИДОВ ЦИКЛОМЕТИЛЕН-1,2-ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ общей формулы
v°I
- (CH ) -M-C-A 20 It 0
,где А .CI:H ).
t:ix)R
R
CCH )
2v
COOR
R1 - Н, -СНз, -СН2 -СНз -СН(СН3)2,
-сн -/О) -%-снг-/О) .
R2 - Н, -СНз, -ОН,: -СНз, -СН(СН3}2, - СН2(СН2}з -СН (СКз)2, -СН2 -СН2 -СН2 СНз;
Рз-н,-скз, С2Нв;
R4R5-H.-CH3,-Caris:
m 0 или 1 ;
п 1 или 2,
отличающийс  тем, что осуществл ют конденсацию аминопроизводного гидроксамо- вой кислоты общей формулы
R.Ra
II
VON}:-CH-(CH ) NH &2 m
где Ri Rs и m имеют указанные значени ; Re - R3 или защитна  группа с циклометилен-1 ,2-дикарбоновой щей формулы
кислоты об
/Vo
(СН }
2 п
:OORg
;оон
I20
25
30
35
40
где п имеет указанные значени , в присутствии конденсирующего агента, .или с ее реакционноспособным производным , с последующим удалением защитной группы Re дл  получени  соединени , где Ra- водород,
I 2. Способ по п,1, отличающийс  тем, что в качестве конденсирующего агента используют этил-Ы-{3-диметиламинопропил)- карбодиимид или дициклогексилкарбодии- мид.
3. Способ по п.1. отличающийс  тем, что защитна  группа представл ет собой бензил или алкил.
I
4. Способ по п.1, отличающийс  тем, что удаление бензильной защитной группы осуществл ют с помощью щелочного гидролиза и каталитического гидрировани  водородом а алифатическом спирте при комнатной температуре и нормальном давлении в присутствии стандартного катализатора гидрировани .
А.Самерханова
п
Часы
Составитель В.М кушева Техред М.Моргентал
Корректор М.Петрова
SU894613962A 1988-04-12 1989-04-11 Способ получени амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот RU2004538C1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT8820172A IT1224627B (it) 1988-04-12 1988-04-12 Ammidi di acidi ciclometilen_1,2_dicarbossilici adattivita' terapeutica, procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2004538C1 true RU2004538C1 (ru) 1993-12-15

Family

ID=11164400

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613962A RU2004538C1 (ru) 1988-04-12 1989-04-11 Способ получени амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот
SU894614855A RU1838294C (ru) 1988-04-12 1989-08-28 Амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894614855A RU1838294C (ru) 1988-04-12 1989-08-28 Амиды циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот, обладающие гипотензивной активностью

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5095137A (ru)
EP (1) EP0337348B1 (ru)
JP (1) JPH026452A (ru)
KR (1) KR900016097A (ru)
CN (1) CN1037344A (ru)
AT (1) ATE101126T1 (ru)
AU (1) AU611796B2 (ru)
BG (1) BG60556B1 (ru)
CA (1) CA1314903C (ru)
DD (1) DD294014A5 (ru)
DE (1) DE68912811T2 (ru)
DK (1) DK173689A (ru)
ES (1) ES2061759T3 (ru)
FI (1) FI891712A (ru)
HU (1) HU206194B (ru)
IL (1) IL89895A0 (ru)
IN (2) IN169836B (ru)
IT (1) IT1224627B (ru)
MX (1) MX15635A (ru)
NO (1) NO177851C (ru)
NZ (1) NZ228688A (ru)
PL (1) PL159413B1 (ru)
PT (1) PT90254B (ru)
RO (1) RO104347B1 (ru)
RU (2) RU2004538C1 (ru)
UA (1) UA15920A (ru)
YU (1) YU73889A (ru)
ZA (1) ZA892674B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1252708B (it) * 1991-12-23 1995-06-26 Guidotti & C Spa Labor Sali stabili dell'acido (+)-(1r,2s)-2((n-(2-idrossilammino-2-ossoetil)-n-metilammino)carbonil)cicloesan-1-carbossilico,ad attivita' ace inibitrice, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5977160A (en) * 1992-04-10 1999-11-02 Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for reducing risk of repeat myocardial infarction and increasing survival in heart attack victims
IT1264860B1 (it) * 1993-06-21 1996-10-17 Guidotti & C Spa Labor Derivati di acidi cis- e trans-2(((2-(isdrossiammino)-2-ossoetil)- alchilammino)carbonil)cicloesancarbossilici
US5639746A (en) * 1994-12-29 1997-06-17 The Procter & Gamble Company Hydroxamic acid-containing inhibitors of matrix metalloproteases
US6028213A (en) 1998-04-16 2000-02-22 Eastman Chemical Company Optically active cis-1,3-cyclohexanedicarboxylic acid monoesters with high enantiomeric purity and process for their preparation
EP2046739B1 (en) * 2006-07-24 2015-08-26 UCB Biopharma SPRL Substituted aniline derivatives
US20100168243A1 (en) * 2007-06-20 2010-07-01 Baldwin John J Renin Inhibitors
US8106221B2 (en) 2007-06-20 2012-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US8361438B2 (en) 2008-01-08 2013-01-29 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents
US8877157B2 (en) 2009-07-08 2014-11-04 Lantheus Medical Imaging, Inc. N-alkoxyamide conjugates as imaging agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4077998A (en) * 1975-10-28 1978-03-07 Morton-Norwich Products, Inc. Phthaloyl amino acid hydroxamic acids
US4687841A (en) * 1985-10-18 1987-08-18 Monsanto Company Peptide hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
MX15635A (es) 1993-12-01
EP0337348B1 (en) 1994-02-02
DK173689A (da) 1989-10-13
DD294014A5 (de) 1991-09-19
RO104347B1 (en) 1993-04-15
CN1037344A (zh) 1989-11-22
IN172059B (ru) 1993-03-27
BG60556B1 (bg) 1995-08-28
CA1314903C (en) 1993-03-23
IN169836B (ru) 1991-12-28
NZ228688A (en) 1992-03-26
BG88028A (bg) 1993-12-24
PT90254A (pt) 1989-11-10
ATE101126T1 (de) 1994-02-15
JPH026452A (ja) 1990-01-10
RU1838294C (ru) 1993-08-30
HU206194B (en) 1992-09-28
UA15920A (uk) 1997-06-30
ZA892674B (en) 1989-12-27
IT8820172A0 (it) 1988-04-12
ES2061759T3 (es) 1994-12-16
HUT50105A (en) 1989-12-28
DE68912811D1 (de) 1994-03-17
EP0337348A2 (en) 1989-10-18
PL159413B1 (pl) 1992-12-31
EP0337348A3 (en) 1990-05-30
IT1224627B (it) 1990-10-04
NO891484L (no) 1989-10-13
DE68912811T2 (de) 1994-06-16
KR900016097A (ko) 1990-11-12
AU611796B2 (en) 1991-06-20
FI891712A0 (fi) 1989-04-11
NO891484D0 (no) 1989-04-11
NO177851B (no) 1995-08-28
US5095137A (en) 1992-03-10
IL89895A0 (en) 1989-12-15
FI891712A (fi) 1989-10-13
NO177851C (no) 1995-12-06
AU3265589A (en) 1989-10-19
DK173689D0 (da) 1989-04-11
PL278804A1 (en) 1990-01-08
PT90254B (pt) 1994-07-29
YU73889A (en) 1991-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU639706B2 (en) Hydroxamic acid based collagenase inhibitors
US4052511A (en) Carboxyacylproline derivatives
US4297346A (en) Pseudopeptides used as medicaments
BG60936B2 (bg) Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържати тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхното получаване
FR2701480A1 (fr) Composés à groupe sulfamoyle et amidino, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
JPH0437070B2 (ru)
RU2004538C1 (ru) Способ получени амидов циклометилен-1,2-дикарбоновых кислот
US4937243A (en) Thiol carboxylic acid derivatives and their use as colagenase inhibitors
US4841067A (en) Novel amino acid derivatives
EP0116276B1 (de) Neue spirocyclische Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue spirocyclische Aminosäuren als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung
US4154937A (en) Hydroxycarbamoylalkylacylpipecolic acid compounds
WO2000017158A1 (de) Urokinase-inhibitoren
DE4443390A1 (de) Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
US5886046A (en) Dicarbonyl-containing compounds
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JPH04230358A (ja) α−メルカプトアルキルアミンの新規なＮ−置換誘導体、それらの製造法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
JPS6383053A (ja) 環状脂肪族アルコールのアミノ酸エステル類、その製法と医薬組成物
US4500713A (en) Therapeutic dipeptides
US5068242A (en) Pyrrolidine-2-carboxylic acid derivatives and their use for psychotropic action
CH689611A5 (de) Urokinase-Inhibitoren.
JPH0517439A (ja) 光学的に活性な二環式イミノ−α−カルボン酸エステルのラセミ体の分割法で得られた化合物
EP0053017A1 (en) Amide derivatives
NO832601L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av et amid-derivat
NO883818L (no) Nye forbindelser.
US4853463A (en) Amino acid derivatives