BG60936B2 - Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържат и тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхно то получаване - Google Patents

Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържат и тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхно то получаване Download PDF

Info

Publication number
BG60936B2
BG60936B2 BG098551A BG9855194A BG60936B2 BG 60936 B2 BG60936 B2 BG 60936B2 BG 098551 A BG098551 A BG 098551A BG 9855194 A BG9855194 A BG 9855194A BG 60936 B2 BG60936 B2 BG 60936B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
atoms
compounds
hydrogen
Prior art date
Application number
BG098551A
Other languages
English (en)
Inventor
Hansjoerg Urbach
Rainer Henning
Volker Teetz
Rolf Geiger
Reinhard Becker
Holger Gaul
Original Assignee
Abbott Ireland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25798350&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG60936(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE19813151690 external-priority patent/DE3151690A1/de
Priority claimed from DE19823210701 external-priority patent/DE3210701A1/de
Application filed by Abbott Ireland filed Critical Abbott Ireland
Publication of BG60936B2 publication Critical patent/BG60936B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Производните на бицикличните аминокиселини имат формула в която водородните атоми при мостовите с атоми 3а и (6+n)а са трансконфигурирани един спрямо друг, а радикалите имат посочените в описанието значения. Съединенията и техните соли имат продължително антихипертензивно действие. Те са силни инхибитори на ангиотензинконвертиращия ензим и могат да се използват за лечение на хипертония с различен произход. 13 претенции

Description

Описание
Om ЕР-А-0 037 231 са известни заместени ацилпроизводни на цис, ендо-октахидро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина и тяхното приложение като инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ).
Открито е, че определени производни на трансконфигурирани бициклични аминокиселини показват силно АСЕинхибиращо действие.
Изобретението се отнася до нови производни на бициклични аминокиселини с формула
(CH2)n
CO-CH-NH-CH-CH2-C-X
R1 CO2R2 z в която водородните атоми при мостовите С-атоми За и (6 + п)а са транс конфигурирани един спрямо друг и п = 0,1 или 2,
R | метил,
Ro - водород, (Сф-С^) алкил или бензил,
Y - водород или хидрокси,
Z = водород или
Y и Z заедно - кислород и
X - фенил, и техните физиологично приемливи соли.
Като соли се разглеждат особено алкални и алкалоземни соли, соли с физиологично поносими амини и соли с неорганични или органични киселини като напр. HCI, HBr, H?SO4, малеинова киселина, фумарова киселина.
Алкиловият радикал може да бъде линеен или разклонен.
В този случай на транс-конфигурация на Н-атомите при С-За и С-(6+п)а има две възможни конфигурации на бицикъла и то 2β. За а, (6+п)ар-конфигурация (радикал на формулата 16), както и 2β. 3ηβ , (6+п)аа-конфигурация (радикал на формулата 1в).
(За определение на α и β виж също Fieser, Steroide, S.2. 1961).
(6+п)а ,
Съединенията с формула позициите С-2,
I притежават хирален С-атом 6 , C-За, С-(6+п)а, както и в маркираните със звезда Сатоми на страничната верига. Както R-, така и S-конфигурациите при всички центрове са предмет на изобретението. Затова съединенията с формула I могат да съществуват като оптични изомери, диастереомери, рацемати или като техни смеси. Предпочитат се съединенията с формула I, в които С-атомът 2 в бицикличната пръстени а система, както и С-атомът от страничната верига, маркиран със звезда, имат S-конфигурация.
Предпочитат се такива съединения с формула I. в които R-, означава водород или етил.
От съединенията с формула I трябва да се изтъкнат следните:
N-(lS-kap6okcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR, 7а5-октахидроиндол-2-карбоксилната киселина и
N-(lS-kap6okcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,
7aR-okmaxugpouHgoA-2-kap6okciuiHa киселина особено обаче
N-(lS-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR, 7а8-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина, и
N-(lS-kap6emokcu-3^eHUMiponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS, 7aR-okmaxugρouнgoл-2-kapбokcилнa киселина.
Освен това изобретението се отнася и до метод за получаване на съединенията с формула I.
Един вариант на метода се характеризира с това, че едно съединение с формула ( Y
I
НОзС-СН-Ш-СН-СНз-С-Х
R1 CO2R2 Ζ
II където Rp R?, X, Y u Ζ имат същите значения,както във формула
I, взаимодейства със съединение с формула III,
За (6+п)а 'Νχ
I н
COoW
III в която Н-атомите при С-атомите За и (6 + п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където η = 0, 1 или 2 и
W = хидрогенолитично или киселинно отцепващ се радикал, особено бензилов или трет7бутилов радикал, по известни методи за образуване на амиди от пептидната химия и накрая чрез каталитично хидриране или обработка с киселина се отцепва радикалът W и евентуално чрез допълнителна обработка с киселина или основа се отцепва и радикалът R9, като винаги се получава свободната карбоксилна киселина.
Други методи за синтез на съединенията с формула1, в която Yu Z означават заедно кислород, се състоят в това, че съединение с формула
Н
CO-CH-NH2
R1
IV в която Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където пи Rj имат значенията, дадени под формула I, a W има значението, дадено под формула III, реагира със съединение с формула
R2O2C-CH-CH-CO-X V където R2 и X имат значенията, дадени под формула I, по известен начин по реакция на Michael (Organikum, 6. Auflage, S. 492, 1967), a радикалът W и евентуално радикалът R9 се отцепват no описания no-rope начин, или че съединение със споменатата формула IV взаимодейства със съединение с обща формула VI ohc-co2r2 Х-СО-СН3
VI VII където R2 има значението, дадено под формула I, и със съединение с обща формула VII, където X има значението,както във формула I, по известен начин по реакцията на Mannich (Bull. Soc. Chim. France 1973, S. 625) и накрая радикалът W и евентуално радикалът R2 се отцепват no описания по-горе начин при образуване на свободни карбоксилни групи.
Освен това, съединения с формула I, при които Y и Z са водород,се получават също по начин, при които съединение със / споменатата формула IV взаимодейства съгласно метода, описан в J. Amer. Chem. Soc. 93 2897 (1971), със съединение с формула
CO2R2 о=с( Хсн2-сн2-х
VIII където R2 и X имат значенията, дадени под формула I, получените шифови бази се редуцират и накрая радикалът W и евентуално радикалът R2 се отцепва, както е описано πο-rope при образуване на свободни карбоксилни групи, или че съединение с формула I, получено по горния метод, където Y и Z означават заедно кислород, се редуцира каталитично с водород. Редукцията на шифовите бази може да се проведе каталитично, електролитно или с редуктори като напр. натриев борхидрид или натриев цианоборхидрид.
Съединения с формула I, при които Y = хидрокси, a Z = водород, могат напр. да бъдат получени и чрез редукция на съединение I с Y и Z заедно = кислород, получено по горния метод. Тази редукция може да се проведе каталитично с водород или с друг редуктор като напр. натриев борхидрид.
Съединенията с формула I, получени по споменатия начин, се превръщат евентуално в техните физи алогично поносими соли.
Освен това изобретението се отнася и до съединения с формула
ПГ където Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където η = 0, 1 или 2 и
W’ = водород, (С^-С^) алкил или (Су-С^д) ар алкил.
Тези съединения служат съгласно изобретението като изходни вещества при синтеза на съединения с формула I и могат да се получат съгласно изобретението по следните начини.
При един вариант на синтеза се излиза от съединение с формула
?
IX където Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където х е числото , 1 или 2.
Съединения с формула IX с п=0 са известни от Booth et al., J. Chem. Soc. 1959, S. 1050, такива c n=l om King et al., J.Chem. Soc. 1953, S. 250, 253 и такива c n=2 om Ayerst et al., J. Chem Soc. 1960, S. 3445.
Тези съединения с формула IX се ацилират по познат начин, при което един алифатен или ароматен ацилов радикал, предимно ацетилов или бензоилов радикал се свързва с азотния атом и получените
N-ацилирани съединения се окисляват анодно в алифатен алкохол,предимно в алкохол с 1 до 4 С-атома, особено метанол, в присъствието на проводима сол предимно при температури от 0°С до + 40°С?като се образува съединение с формула X, където п=0, 1,2
OR3
и R3 = (СрС4)алкил (подобно: Liebigs Ann. Chem. 1978, S. 1719).
Полученото съединение с обща формула X взаимодейства с триметилсилилцианид съгласно Tetrahedron Letters 1981, S. 141, в апротен органичен разтворител като напр. във въглеводород, халогениран въглеводород, в етер или в тетрахидрофуран (TFIF) при температури в областта от -60 °C до +20 °C, предимно -40 °C до ±0 °C в присъствие на киселина на Люис като напр. ZnCl?, SnCl^, SnCl4, TiCl4 BF3-emepam, предимно BFvemepam , и полученото съединение c формула
Η
H ацил
XI където Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг, и където п има горе споменатото значение, след очистване и отделяне на страничните продукти чрез прекристализиране или колонна хроматография се хидролизира посредством въздействие с киселини или основи по известен начин до съединение с формула ПГ с W’=водород, като последното евентуално се естерифицира. При киселата хидролиза на нитрилната група се използува предимно НС1 или НВг. Естерификацията тук се извършва , както по-долу, съгласно методите, обичайни за химията на аминокиселините.
Съединения с обща формула ПГ могат да се получат и като съединение с формула XII
Н (6+п)а
Η NOH
XII където Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в транс конфигурация един спрямо друг и п има горе споменатото значение, чрез прегрупиране на Бекман съгласно Helv.Chim.Acta 46, 1190, (1963) се превръща в съединение с формула XIII, където п има горе споменатото значение (СН2)п
XIII u това съединение се халогенира до съединение с формула XIV Н
Н Н където η има горе споменатото значение и hal е халогенен атом, предимно хлор или бром. Като халогениращи средстВа се използуват например неорганични киселинни халогениди като РСЦ, SO2C12, РОС13> SOC19, РВг3 или халогени като бром. Предимство има използуването на РС15 или РОС13 в комбинация с SO9C19. Като междинен етап се образува най-напред един имидхалогенид, които със споменатите халогениращи средства и последваща хидролиза при алкални условия, предимно с воден алкален карбонат, се превръща по-нататък до съединение с формула XIV.
Съединенията с формула XIV се редуцират след това каталитично в полярен протен разтворител като например алкохол, предимно етанол, или карбоксилна киселина като например оцетна киселина с прибавяне на киселинен акцептор като например натриев ацетат или триетиламин до съединение с формула
Н
Н Н
където n u hal имат горе споменатите значения. Като катализатори се използуват Ранеи-никел или паладий съотв. платина върху животински въглен.
Съединенията с формула XV могат да се получат и директно чрез халогениране на съединенията с формула XIII, чрез прибавяне на незначителни количества на горе споменатите халогениращи средства.
Съединенията с формула XV се превръщат съгласно известната реакция на Favorski в присъствието на основа в съединение с формула ПГ с W'= водород и то евентуално се естерифицира. Споменатата по-горе реакция на Favorski се провежда в разтворител-алкохол като метанол, етанол или третбутанол във вода или в смеси от същите, при температури в областта от 20 °C до 140 °C, предимно между 60 °C и 100 °C. Добавят се подходящи основи като алкални или алкалоземни хидроксиди, като натриев, калиев или бариев хидроксид или алкални алкохолати като напр. натриев метилат или калиев третбутанолат.
Съединенията с формула ПГ, където Н-атомите при Сатомите За и (6+п)а са в транс-конфигурация един спрямо друг, могат да се получат и от съединение с формула 'χ. /'‘ν (СН2)п ПГ н
XVI където п има значенията, дадени πο-rope, като съединението с формула XV се редуцира съгласно Bull. Soc. Claim, 85 11 (1976) с натриев формиат/мравчена киселина до съединение с формула XIII и то се превръща по-нататък по горе описания начин.
Транс-конфигурирани 2-азабиоциклоалкан-З-карбоксилни киселини с формула ПГ, в която п има значението, дадено горе и W’ е водород, както и техните алкилови или аралкилови естер могат да се получат, като енамини с формула XVII, където п има предишното значение и Х^ означава диалкиламино с 2 до 10 Сатоми, или означава радикал с формула XVIIа , където тио означават цяло число от 1 до 3, (т+о)>3, а А означава СН2, NH, О или S (Organikum, 6.Auflage, S. 370, 1967).
,СН [CHJn
XVII / [СН2]п \
-N< ,>A
ICH2]O Z
XVIIa
G взаимодействат c N-ацилирани естери на β-халоген-а-аминопропионова киселина с формула XVIII (свободно аминосъединение вж. Helv. Chim. Acta 40, 1541, 1957), в която Х2 означава халоген, предимно хлор или бром, означава алканоил с 1 до 5 С-атоми, ароил с 7 до 9 С-атоми или други, обичайни за пептидната химия, киселинно отцепващи се защитни групи, a R4' е алкил с 1 до 5 Сатоми или аралкил със 7 до 9 С-атоми, сн2 сн /' \
Y'-HN COOR4’
XVIII или с естери на акриловата киселина с формула XIX (Chem, Вег. 91 2427, 1958), в която Yj и R4' имат предишното значение /СООЯд’ сн2=с( ΧΝΉ-Υ’
XIX до съединения с формула XX, в която R4' и Yj имат предишните значения ,COOR4’ сн2-сн2-сн( XNH-Y’ [СН2]п \о
XX тези съединения се циклизират с помощта на силни киселини, при отцепване на ациламид и естер, до съединения с формула XXIа, които могат да бъдат и в тавтомерна форма с формула XXI6, в която п има предишното значение
[СН2]п
XXI a
WOH
XXI6 съединенията c формула XXIа или 5 се превръщат, евентуално след превръщането им в техните СгС18-алкилови естери или С7-С10аралкилови естери, чрез каталитично хидриране в присъствието на катализатори - преходни метали, или чрез редукция с боранаминокомплекси или комплексни борхидриди, в трансконфигурирани съединения с формула ПГ, в която п има предишното значение, a W означава водород, алкил с 1 до 18 С-атоми или аралкил с 7 до 10 Сатоми, евентуално естерите с формула ПГ се осапунват и същите, ако W' е водород, евентуално се естерифицират до съединения с формула ПГ, в която п има предишното значение, a W' е алкил с 1 до 18 С-атоми или аралкил със 7 до 10 С-атоми.
В J. Amer. Chem. Soc. 81, 2596, 1956 се описва реакцията на 3бромпропиламин с енамин на циклохексанона.
По-нататък се процедира така, че за протичане на алкилирането е необходима свободна NH2-2pyna. Изненадващо е за това, че и производни на халогенпропионовата киселина с ацилирана аминогрупа, каквито са съединенията с формула XVIII, могат да се използват за алкилиране на енамини. При това се използват предимно енамини на циклохексанон, циклохептанон. Аминокомпоненти могат да бъдат напр. диетиламин, пиролидин, пиперидин или морфолин. Но и други вторични амини са също подходящи. Предпочитани са пиролидиноциклоалкилени.
формил, ацетил, пропиониил или бензоил или други защитни киселинно отцепващи се групи, като напр. третбутилоксикарбонил са особено подходящи групи Yj на естерите на β-бром-, съотв. хлор-а-аминокарбоновата киселина с формула XVIII. Предимно се използват (С1-С3)алкилови или бензилови естери.
Като изходни съединения са подходящи и получаващите се при алкални условия от естери на β-халоген-сс-аминопропи онова киселина, междинни производни на акриловата киселина с формула XIX. Те се получават напр. чрез обработка на производни на халогенаминопропиояовата киселина или на подобните Отозилселин-производни с основи. Използват се предимно третични органични основи като напр. триетиламин. Целесъобразно е да се работи в органични разтворители при добавяне на малки количества полимеризационни инхибитори като напр. хидрохинон . Производните на акриловата киселина с формула XIX могат да се добавят вместо производните на халогенпропионовата киселина при идентични реакционни условия.
Като разтворители при синтеза на енамини не са подходящи органични разтворители, които могат да се алкилиращ, като напр. диметилацетамид, DMSO, THF или толуол. Особено подходящ е диметилформамидът.
Препоръчва се енамините с формула XVII да бъдат в излишък, и така да се предотврати онечистването с N-ацилакрилов естер в крайния продукт.
Хидролизата на N-ациловата група, необходима за циклизирането, се задейства обикновено заедно с разделянето на естерна група чрез водни разтвори на силни минерални киселини като сярна киселина или за предпочитане - солна киселина. В случаи на N-трет-бутоксикарбонилов дериват с формула XVII е възможно при използване на диоксан/HCl или безводна трифлуороцетна киселина напр. да се запази естерната функция, да се изолират естерите на дехидрокарбоксилната киселина с формула XXIа или
XXI6. Те могат да се превърнат чрез хидриране в присъствието на метални катализатори или чрез взаимодействие с боранаминкомплекси, или комплексен борхидрид в транс-конфигурирани естери на 2-азабициклокарбонова киселина с формула ПГ.
За каталитичното хидриране са подходящи благородни метали или никелови катализатори. Изомерното съотношение, което се явява при каталитичното хидриране, зависи от реакционните условия и от вида на използвания катализатор. Възможно е намаляване на реакционното време чрез повишаване на налягането на водорода, но температурата трябва да се задържа ниска. Като разтворители за каталитичното хидриране са подходящи напр. етанол, метанол, оцетен етер, диоксан, ледена оцетна киселина или смеси.
Съединенията с горе споменатата формула ПГ, в която п е цяло число от 0 до 3, a W означава водород, могат да се получат и чрез редукция на съединения с формули XXXIа или б, в които п има предишното значение, с боранаминокомплекси или комплексни борхидриди в нисши алкохоли.
Като редуциращо средство се предпочита натриевият борхидрид в алкохоли, особено в метанол, етанол или изопропанол. Използваеми са също и аминоборанкомплекси в ледена оцетна киселина.
Изолирането на чистите транс-съединения с формула III може да се извърши напр. по хроматографияен начин или чрез кристализ ация.
Чистото транс-съединение с формула ПГ се отделя предимно чрез фракционна кристализация от диастереомерната смес, получена при редукцията с аминоборанови комплекси или с боранати.
Съединенията с формула ПГ могат да се превърнат евентуално по методи, описани напр. в Houben-Weyl, Bd VIII (1952) в (Cj-C-jg)-алкилов или (Су-С10)-аралкилов естер.
Съединенията с формула II с Y, Z=6ogopog, В^метил и В.2=метил или етил и Х=фенил, използвани като изходни вещества за получаване на съединения с формула I^ca известни (ЕР-А-0 037 231).
Съединенията с формула II могат да се получат по различни методи. Един от вариантите на синтез е с кетон с горе споменатата формула VII, който по известен метод в реакция на Mannich, взаимодейства със съединение с горе споменатата формула VI заедно с естери на аминокиселини с формула
H2N-CH-CO2W
I Ri
XXII
WO2C -CH-NH-CH- СН2-СО-Х
Ri CO2R2
XXIII където Rj u W имат значенията? дадени πο-rope, до съединение с формула XXIII, където Rp R2, X u W имат горните значения, с ограничението, че в случая когато W= хидрогенолитично отцепващ се радикал, особено бензил, R? не трябва да има значението на W. Когато радикалът W се отцепи хидрогенолиитично с помощта напр. на паладий, тогава съединенията с формула II съдържат Y, Z=6ogopog. Когато радикалът W се отцепи с киселини като напр. трифлуороцетна киселина или солна киселина в инертен органичен разтворител.
като напр. диоксан, се получават съединения с формула II с Y и Z заедно=кислород.
Съединенията с формула XXIII могат да се получат чрез реакция на присъединяване no Michael, на съединение с горе споменатата формула V със съединение с горе споменатата формула XXII по известени методи. Този метод се предпочита за получаване на такива съединения с формула XXIII, в които И^метил, R^emuA и Х= арил.
Съединенията с формула XXIII се получават като диастереомерни смеси. Предпочитани диастереомери с формула ( XXIII са такива, в които маркираният със звезда хирален С-атом е винаги в S-конфигурация. Диастереомерите могат да се разделят чрез прекристализиране или хроматография, напр. през силикагел. При следващото отцепване на радикала W, конфигурациите на хиралните С-атоми остава запазена.
Съединенията с горе споменатата формула IV, използувани като изходни вещества при получаването на съединенията с формула I, се получават по известни методи от съединенията с горе споменатата формула III чрез взаимодействие с N-защитена t 2-аминокарбонова киселина с формула ' V-HN-CH-CO2H
XXIV където V е защитна група и Rj има горе споменатото значение. Като защитна група V, която след завършване на реакцията се отцепва отново, могат да се използуват групите бензилоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил.
Взаимодействието на съединение с формула II със съединение с формула III за получаване на съединение с формула I става съгласно една известна в пептидната химия реакция на кондензация, при което като кондензационни средства се прибавят например дициклохексилкарбодиимид и 1-хидроксибензотриазол. При следващото хидрогенолитично отцепване на радикала W, като катализатор се използува предимно паладий, докато при киселото отцепване на радикала W, като киселини се използуват предимно трифлуороцетна киселина или хлороводород.
В горе описаните реакции на получаване на съединенията с формули ПГ, IV и I, конфигурациите при С-атомите За и (6+п)а на междинните продукти се запазват винаги. При трансконфигурация на Н-атомите при С-атомите За и (6+п')а, съответните съединения се получават отчасти като чисти диастереомери, отчасти като смеси от диастереомери, които, както е дадено по-горе, притежават конфигурация 2β, Заех, (6+η)Ηβ съотв. 2β, 3πβ, (6+п)аа. Тези изомери могат лесно да се разделят чрез прекристализация или хроматография.
Съединения с формула ПГ се получават по горе описаните методи като рацемични смеси и могат като такива да се включват по-нататък в синтезите, описани по-горе. Те могат обаче след разделяне на рацематите по обичайните методи, например през образуване на сол с оптично активни основи или киселини, на оптичните антиподи да се включват като чисти енантиомери.
Ако съединенията с формула I се получат като рацемати, могат и те да се разделят на техните енантиомери по обичайните методи, като например през образуване на сол с оптично активни основи или киселини.
Съединенията с формула I съгласно изобретението съществуват като вътрешни соли. Като амфотерни съединения те могат да образуват соли с киселини или основи. Тези соли се получават по обичайния начин чрез взаимодействие с един еквивалент киселина, съотв. основа.
Съединенията с формула I и техните соли притежават продължително антихиперинтензивно действие. Те са силни инхибитори на ангиотензин - конвертиращия ензим. Те могат да се използуват за борба с хипертония с различен произход. Възможно е и комбинирането им с други понижаващи кръвното налягане съдоразширяващи или диуретично действуващи съединения. Типични представители на тези класове активни вещества са описани в Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. Auflage, Weinheim, 1972. Приложението може да става интравенозно, субкутанно или перорално .
( Дозировката при орално прилагане е 1-100 mg, предимно 1-40 mg от единична доза при възрастни пациенти с нормално тегло. При тежки случаи може да бъде и повишена, тъй като досега не са наблюдавани токсични свойства.Възможно е и намаляване на дозата и това е уместно преди всичко тогава, когато същевременно се дават и диуретични средства.
Съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат орално или парентерално в съответната лекарствена форма. За орално приложение активните вещества се смесват с обичайните за тази цел добавки като носители, стабилизатори или инертни ( разредители, и чрез обичайните методи се довеждат до подходящата лекарствена форма като таблетки, дражета, капсули, водни, алк охолни или маслени суспензии или водни, алкохолни или маслени разтвори. Като инертни носители могат се използуват напр. гумиарабик, магнезиев карбонат, калиев фосфат, лактоза, глюкоза или нишесте, особено царевично нишесте. При това се приготвя сух или влажен гранулат. Като маслени носители или разтворители се използуват например растителни и животински масла като слънчогледово масло или рибено масло.
За субкутанно или интравенозно приложение активните вещества или техните физиологично приложими соли се привеждат в разтвор, суспензия или емулсия с обичайните за тази цел вещества като разтворители, емулгатори или други помощни вещества. Като разтворители за новите активни съединения и съответните физиологично поносими соли могат да се използуват напр. вода, физиологични разтвори или алкохоли, напр. етанол, пропанол или глицерин, освен това и захарни разтвори като разтвори на глюкоза или манит, или също смес от споменатите различни разтворители.
Изключително силното действие на съединенията съгласно формула I се потвърждава от фармакологичните данни от следващата таблица.
Интрадуоденална доза на плъх под наркоза, 50% инхибиране на предизвиканата от 310 ng ангиотензин I хипертензивна реакция, 30 минути след прилагането на дозата....... =
Таблица
Н-атомите при C-За и С-(6+п)а са в транс-конфигурация; X = фенил, Rj ~ метил____________________________________
п Y Z R? конфигурация ED,n
на бицикъла (Eg/kg)
0 н н н 2S,3aR,6aS 700
0 н н 2S,3aR,6aS 40
1 н н н 2S,3aR,7aS 800
1 н н 2S,3aR,7aS 55
1 н н н 2S,3aS,7aR 850
1 н н 2S,3aS,7aR 65
2 н н н 2S,3aR,8aS 1080
2 н н С?НЧ 2S,3aR,8aS 110
1 -0- ОД 2S,3aR,7aS 180
Символите η, X, Υ, Ζ, Rj u R2 се отнасят go съединенията с формула I.
Следващите примери поясняват изобретението, без да го ограничават до споменатите съединения.
Пример 1, (сравнителен пример)
Бензилов естер на Х-(1-8-карбетокси-3-оксо-3-фенилпропил)-8аланил-2р, Зар,8аР-декахидроциклохепта[Ь]-пирол-2-карбоксилна киселина mmol ацетофенон, 10 mmol етилов естер на глиоксилова киселина и 10 mmol бензилов естер на S-aAaHUA-2S,3aR,8aRдекахидроциклохепта-[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина в 30 ml ледена оцетна киселина се загряват 36 часа при 45 °C. След концентриране във вакуум сместа се алкализира с воден натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се концентрира и се хроматографира през силикагел.
Пример 2,
N - (l-S-карбетокси-З-фенилпропил) -S- аланил-28,3 aR ,7 aSоктахидр оинд ол-2- карбоксилна киселина
а) хидрохлорид на бензиловия естер на DL-2p,3aP,7aoc-okmaxugpoиндол-2-карбонова киселина
Към разтвор на Е 4 ml тионилхлорид в 14 ml бензилалкохол, получен при -5°С до 0°С се добавят при -10°С до 0°С 1.4 g ϋ1-2β,2β ,ЗаЗ,7аа-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина. Бърка се 1 час при 0°С °C и се оставя да престои през нощта при 20 до 25 °C. Бензиловият алкохол се дестилира във висок вакуум при 50 °C и остатъкът се дигерира с диизопропилов етер. Получават се 2,5 g безцветни кристали с точка на топене 154 °C.
б) Бензилов естер на Х-(1-8-карбетокси-3-фенилпропил)-8-аланил-23 , Зар,7аа-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
Към суспензия на 2,16 g Н-(1-8-карбетокси-3-фенилпропил)-§аланин в 8,6 ml безводен диметилформамид се добавят 1,06 g 1хидроксибензотриазол, 2,2 g хидрохлорид на бензиловия естер на DL-2p,Зар,7аа-октахидроиндол-2- карбоксилна киселина, както и 1,08 ml N-етилморфолин и при 0 °C 1,7 g дициклохексилкарбодиимид. След 3,5 часа бъркане при 20 до 25 °C, реакционната смес се разрежда с 20 ml етилацетат и утаеният дициклохексилкарбамид се филтрува. След концентриране във вакуум, остатъкът се разтваря в етер, измива се двукратно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над натриев сулфат и изпарява. След хроматографиране през силикагел с елуент етилацетатциклохексан, се получават 2 жълтеникави масла в съотношение 1:1, които съдържат изомер на желаното съединение.
aH-NMR- данни на изомера с 2К,ЗаК,7а8-конфигурация:
7,35 (s, 5Н); 7,2 (s, 5Н); 5,18 (s, 2Н); 4,55 (d, 1Н); 4,1 (q, 2Н); 3,4-
2,3 (т, 6Н); 2,4-1,3 (т, 12Н); 1,3 (t, ЗН); 1,1 (d, ЗН).
JH-NMR-g анни на изомера с 25,За8,7аК-конфигурация:
7,35 (s, 5Н); 7,2 (s, 5Н); 5,16 (s, 2Н); 4,9-4,2(т,1Н); 4,2 (q, 2Н); 3,9-2,4(q,2H); 3,9-2,4 (т, 6Н); 2,4-1,4 (т, 12Н); 1,25 (d+t, 6Н).
в) N-(l-S-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,7aS-okmaхидроиндол-2- карбоксилна киселина
1,7 g от получените под б) изомери с 2S,3aS,7aR-конфигурация се хидрират в 60 ml безводен етанол чрез прибавяне на 200 mg паладии/въглен (10%) при 20 до 25 °C и нормално налягане в продължение на 2 часа. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. Получават се 1,2 g от-горното съединение като безцветна пяна.
^-NMR-gaHHu:
7,2 (s, 5Н); 4,4(т, 4Н); 4,2 (q, 2Н); 3,6-1,3 (т, 18Н); 1,28 (d+t, 6Н).
Хидрохлоридът на горе споменатото съединение се получава като безцветен аморфен прах.
Примери 3 до 7.
Споменатите в тези примери съединения се получават съгласно методите, описани в пример 2.
Пример 3, N-(l-S-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHwv-2S,3aS,7aR-okmaxugpoиндол-2- карбоксилна'киселина
Това съединение се получава от сместа от продукти от пример 11, която по-нататък се преработва по метода от пример
2. Преди хидрирането съгласно пример 2в изомерите се разделят чрез колонна хроматография със силикагел.
'H-NMR -данни:
7.2 (s, 5Н); 4,0-4,6 (т, 4Н); 4,15 (q, 2Н); 3,8-1,2 (т, 18Н); 1,3 (t, ЗН); 1,2 (d, ЗН).
Хидрохлоридът се получава като безцветен аморфен прах. Пример 4. N-(l-S-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,6aS-okmaxugpoциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
У ^-NMR -данни:
7,25 (s, 5Н); 4,35 (т, 4Н); 4,2 (q, 2Н); 3,9-1,4 (т, 16Н); 1,35 (t, ЗН); 1,15 (d, ЗН).
Хидрохлоридът се получава като безцветен аморфен прах. Пример 5.
N-( l-S-к арбетокси-3-фенилпропил) -S-алани a-2S ,3 aS ,6aR-okmaxug роциклопента[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина ^-NMR-gaHHu:
7.3 (s, 5Н); 4,3 (т, 4Н); 4,2 (q, 2Н); 3,8-1,3 (т, 16Н); 1,3 (t+d, 6Н).
Хидрохлоридът се получава като безцветен аморфен прах.
Пример 6, N-(l-S-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,6aS-gekaxugpoциклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина ^H-NMR-gaHHu:
7,15 (s, 5Н); 4,4 (т, 4Н); 4,2 (q, 2Н); 3,8-1,3 (т, 20Н); 1,3 (t+d, 6Н).
Пример 7, N-(l-S-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,8aR-gekaxugpoциклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина ^H-NMR-gaHHu:
7,2 (s, 5Н); 4,4 (т, 4Н); 4,25 (q, 2Н); 3,8-1,2 (т, 20Н); 1,3 (1, ЗН); 1,15 (d, ЗН).
Пример 8,
2β,Зар,7аа-октахидроиндол карбоксилна киселина
а) метилов естер на 3-хлор-Ь?-ацетилаланин
181 g хидрохлорид на метиловия естер на З-хлораланин се загряват с 163,9 g ацетилхлорид в 1,5 1 безводен толуен около 5 часа под обратен хладник, докато се получи бистър разтвор. Изпарява се до сухо и остатъкът изкристализира от етилацетат и петролев етер. Получават се 170 g продукт с т.т. 104 °C.
б) метилов естер на 3-(2-оксоциклохексил)-1Ч-ацеп1илаланин
Разтварят се 160 g метилов естер на З-хлор-И-ацетилаланин и 171,9 g 1-пиролидиноциклохексен в 1,2 1 абсолютен DMF и сместа се оставя да стои 3 дни при 20 до 25 °C.
Разтворът се изпарява във висок вакуум, полученият остатък се разтваря в 600 ml вода и с конц. солна киселина се довежда до рН — 2,0. Водният разтвор се екстрахира с етилацетат, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Продуктът се получава като жълто масло.
β) хидрохлорид на 3,За,4,5,6,7-2Н-хексахидроиндол-2-карбоксилна киселина
220 g от полученото в етап б) съединение се загрява с 1 £ 2N солна киселина до кипене 2 часа под обратен хладник. Реакционната смес се екстрахира с етилацетат и водната фаза се концентрира. Остатъци от вода се отстраняват чрез трикратно изпаряване във вакуум с добавка на толуен. Получават се 210 g продукт като жълто масло, който при стоене изкристализира.
г) 2р,За₽,7аа-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
128 g хидрохлорид на 3,3а, 4,5,6,7-2Н-хексахидроиндол-2карбоксилна киселина се хидрират в 700 ml етилацетат с 4 g платина/въглен (10 %) под нормално налягане и при стайна температура.
Катализаторът се филтрува и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се разтваря 500 ml горещ етанол, след което се охлажда до -20 °C. При това 2р,3ар,7аа-изомерът на съединението от заглавието пада като утайка. Из разтвора продуктът се получава чрез изпаряване и смесване с изопропанол под формата на безцветни кристали с т.т. 280 °C.
Пример 9. 2р,Зар,8аа-декахидроциклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на методите б) до г) на пример 8, изхождайки от пиролидиноциклохептен.
Пример 10 2р,Зав,6аа-окп1ахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на методите б) до г) на пример 8, изхождайки от пиролидиноциклопентен.
Пример 11.
2β ,3аа,7aβ-okmaxuдpouндол-2- карбоксилна киселина
а) 3,4,5,6,7,8-октахидроЛН-хинолин-2-он
392 g циклохексанон υ 212 g акрилнитрил се загряват заедно с 20 g циклохексиламин и 4 g ледена оцетна киселина както и 0,4 g хидрохинон под обратен хладник в продължение на 4 часа до една крайна температура от 200 °C. Дестилатът, получен след дестилиране при 100 до 150 °C и 0,5 mm Hg, се загрява 2 дена с 10 ml 50%-на оцетна киселина до 200 °C. След охлаждане реакционната смес се прекристализира от метанол/вода. Заедно с горе получения дестилационен остатък, който се прекристализира от н-хексан, се получават 460 g продукт с т.т. 143 до 144 °C.
б) транс-октахидро-Ш-хинолин-2-он
Смес от 25 g от получения в етап а) продукт и 70 g натриев форми ат в 120 ml мравчена киселина се загряват 18 часа до кипене на обратен хладник. Реакционният разтвор се прави алкален с 20%ен воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се прекристализира от циклохексан, при което се получава продуктът с т.т. 152 °C.
в) 3,3-дихлор-транс-октахидро- 1Н-хинолин-2-он
Към разтвор на 19,4 g от полученото в етап б) съединение и 24,3 g фосфорпентахлорид в 300 ml безводен хлороформ се прибавя на капки разтвор на 36,4 g сулфурилхлорид в 40 ml хлороформ в продължение на 30 минути при 20 до 30 °C. Сместа се загрява 6 часа до кипене и се оставя през нощта при 20 до 25 °C.
Неутрализира се с леденостуден наситен воден разтвор на калиев карбонат, сместа се екстрахира с метиленхлорид, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. След прекристализиране на остатъка от етанол с добавяне на активен въглен се получават 25 g от продукта с т.т. 195 до 198 °C.
г) 3-хлор-транс-октахидро-1Н-хинолин-2-он
15,6 g от полученото в етап в) съединение в 1 1 етанол и 9,7 ml триетиламин се хидрират чрез прибавяне на Раней-никел при 20 до 25 °C и при нормално налягане, докато се поеме '1 молеквивалент водород.
След филтруване на катализатора филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се разтваря в етилацетат. Органичната фаза се промива два пъти с вода, суши се над натриев сулфат и се изпарява. Остатъкът се стрива с диизопропилов етер, отнучва се и се суши. Продуктът се получава под формата на бледожълти кристали с т.т. 115-120 °C.
д) 2р,Заа,7ар-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
3,75 g от полученото в етап г) съединение се прибавят към кипящ разтвор на 6,63 g бариев хидроксид-октахидрат в 120 ml вода. След 4-часово загряване под обратен хладник се прибавят 0,9 ml кони,. сярна киселина, загрява се още един час под обратен хладник, реакционният разтвор се филтрува и филтратът се довежда с 1N натриев хидроксид до рН = 6,5. След изпаряване на разтвора остатъкът се загрява в етанол, отново се филтрува и филтратът се концентрира до един малък обем. След охлаждане се получава кристална смес 1:1 от заглавното съединение и съединението от пример 48 с т.т. 275-276°С.
Пример 12.
2β,Зар,6аа-октахидрои,иклопента[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
a) 1,2,3,4,6,7-хек сахи дро-5Н-1-пиринд-2-он
Смес от 1 mol циклопентанон, 1 mol акрилнитрил, 0,05 mol амониев ацетат и 3 ml 30%-ен амоняк се загрява в съд под налягане 3 часа до 220°С. Сместа се филтрува през силикагел с етилацетат/циклохексан (1:1) и след изпаряване на филтрата полученият остатък се прекристализира от циклохексан. Продуктът се топи при 118 до 120 °C.
^-NMR-gaHHu:
9,4 (s-широка, 1Н); 3,2-2,0 (т, 12Н).
б) октахидро-транс-5Н- 1-пиринд-2-с>н
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под б).
’H-NMR -данни:
7.8 (s-широка, 1Н); 2,9 (s-широка, 1Н); 2,6-2,2 (т, 2Н); 2,1-1,0 (т, 8Н).
в) 3,3-дихлороктахидро-транс-5Н-1-пиринд-2-он
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под в).
JH-NMR -данни:
7.9 (s-широка, 1Н); 3,8 (s-широка, 1Н); 3,2-2,0 (т, 2Н); 2,1-1,0 (т, 6Н).
г) 3-хлороктахидро-транс-5Н- 1-пиринд-2-он
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под г).
-NMR-данни:
7,8 (s-широка, 1Н); 4,6-4,3 (т, 1Н); 3,3-3,0 (т, 1Н); 2,l(d, J - 6 Hz, 2Н); 1,8-1,1 (т, 6Н).
д) 23,ЗаЗ,6аа-октахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 етап д).
-NMR-данни :
4,7-4,4 (т, 1Н); 3,0-0,9 (т, 10Н),
Пример 13,
2р,Зар,8аа-декахидрои1иклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
а) 1,2,3,4,5,6, Ί, 8-октахидроциклохепта[Ь]-пирид-2-он
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под а), като се изходи от циклохептанон ^-NMR -данни:
9,4 (s-широка, 1Н); 3,2-2,0 (т, 14Н).
б) транс-декахидроциклохепта[Ь]пирид-2-он
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под б), изхождайки от споменатото по-горе под а) съединение.
JH-NMR -данни:
7,9 (s-широка, 1Н); 2,9 (s-ишрока, 1Н); 2,6-2,2 (т, 2Н); 2,1-1,0 (т, 12Н).
в) 3,3-дихлор-транс-декахидроциклохепта[Ь]пирид-2-он
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под в).
^H-NMR-gaHHu:
7,9 (s-широка, 1Н); 3,8 (s-широка, 1Н); 3,2-2,0 (т, 2Н); 2,1-1,0 (т, 10Н).
г) 3-хлор-транс-декахидроциклохепта[Ь]пирид-2-он
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под г), ' 7H-NMR -данни:
7,8 (s-широка, 1Н); 4,6-4,3 (т, 1Н); 3,3-3,0 (т, 1Н); 2,l(d, J = 6 Hz, 2Н); 1,8-1,1 (т, 10Н).
д) 2р,Зав,8аа-декахидроциклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 11 под д).
7H-NMR -данни:
4,7-4,4 (т, 1Н); 3,2-1,1 (т, 1Н).
Пример 14,
а) хидрохлорид на трет-бутиловия естер на 23,3аа,7ар-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава от 2р,Заа,7ав-октахидроиндол-2карбоксилната киселина, аналогично на метода, описан 6 пример 146).
JH-NMR -данни:
4,7-4,4 (т, 1Н); 3,2-1,1 (т, 12Н); 1,2 (s, 9Н).
Съединенията от примерите 15 до 19 се получават аналогично на метода, описан в пример 14.
б) хидрохлорид на трет-бутиловия естер на 2р,3ар,7ар-октахидроиндол-2- карбоксилната киселина
Към охладен до -10°С разтвор на 10 g 2р,3ар,7ар-октахидроиндол-2-карбоксилната киселина в 100 ml диоксан се прибавят 10 ml конц. сярна киселина и 50 g изобутилен. Реакционната смес се загрява в автоклав бавно до 20-25 °C и при тази температура се бърка 20 часа.
Сместа се изсипва в леденостуден 50%-ен воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с метиленхлорид. Обединените органични фази се промиват с вода, сушат се с натриев сулфат и се концентрират,Остатъкът се разтваря в етер и с помощта на етерен хлороводород се довежда до pH 2,0 до 3,0. Изпарява се до сухо и продуктът се стрива с диизопропилов етер. След отнучване се получават 7,3 g от заглавното съединение.
4I-NMR -данни:
1,0-2,5 (т,11Н); 1,3 (s, 9Н); 3,4-3,9 (т, 1Н); 4,0-4,5 (т, 1Н). Пример 15.
хидрохлорид на трет-бутиловия естер на 2р,3ар,7аа-октахидроиндол-2-карбоксилната киселина ^H-NMR-данни:
4,7-4,3 (т, 1Н); 3,4-1,1 (т, 12Н); 1,2 (s, 9Н).
Пример 16.
хидрохлорид -на трет-бутилов естер на 23,3аа,6а3-октахидрои,иклопснта[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина
ΪΗ-NMR -данни:
4,8-4,4 (т, 1Н); 3,4-1,2 (т, 10Н); 1,2 (s, 9Н).
Пример 77.
хидрохлорид на трет-бутилов естер на 2р,3ар,6аа-октахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина ^H-NMR-данни:
4,8-4,4 (т, 1Н); 3,5-1,2 (т, 10Н); 1,2 (s, 9Н).
Пример 18.
хидрохлорид на трет-бутилов . естер на 23,3ао.,8а3-декахидроциклохепт а[b ] пирол-2-карбоксилната киселина ^-NMR-gaHHu:
4.7- 4,4 (т, 1Н); 3,3-1,0 (т, 14Н); 1,2 (s, 9Н).
Пример 19.
хидрохлорид на трет-бутилов естер на 2р,ЗаЗ,8аа-декахидроциклохепта[Ь]пирол-2- карбоксилната киселина ^H-NMR-gaHHu:
4.7- 4,3 (т, 1Н); 3,2-0,8 (т, 14Н); 1,2 (s, 9Н).
Пример 20,
Хидрохлорид на трет-бутилов естер на N-(S-aAaHUA)-2S,3aR,7aSоктахидроиндол-2-карбоксилната киселина
а) трет-бутиловия естер на М-(№-бензилоксикарбонил-8-аланил)2S,3aR,7aS-okmaxugpouHgoA-2-карбоксилната киселина
Това съединение се получава посредством Z-аланин, аналогично на метода, описан в пример 20в), и както е описано там се отделя от своите изомери ^H-NMR-gaHHu:
7,4 (s, 5H); 5,3-4,8 (m, 1H); 4,2-3,7 (m, 2H); 3,1-1,4 (m, 11H); 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,2 (s, 9H).
б) Споменатото по-горе получено в етап а) съединение се хидрира с паладий/бариев сулфат в 1N етанолен хлороводород, при което се получава заглавното съединение.
-NMR-данни:
5,2-4,8 (т, 1Н); 4,2-3,7 (т, 2Н); 3,1-1,4 (т, ИН); 1,3 (d, J = 7 Hz, ЗН); 1,2 (s, 9Н).
Съединенията от следващите примери 21 до 25 се получават аналогично на методите, описани в етап а) и б) в пример 20.
в) бензилов естер на И-трет-бутоксикарбонил-§-аланил2S,3aR,7aR-okmaxugpouHgoA-2-kap6okciuiHaTa киселина
Към разтвор на 19 g Вос-А1а-ОН в 100 ml DMF се прибавят 13 ml N-етилморфолин, 13,5 g 1-хидроксибензотриазол и 29,6 g хидрохлорид на бензиловия естер на 2р,ЗаР,7ав-октахидроиндол-2карбоксилната киселина. Сместа се охлажда в ледена баня и се прибавят 21 g дициклохексилкарбодиимид. Бърка се 15 часа при 20 до 25 °C. Падналият карбамид се отнучва, филтратът се концентрира във вакуум и се разтваря в етилацетат. Органичната фаза се екстрахира по 3 пъти с водни разтвори на калиев хидрогенсулфат, калиев хидрогенкарбонат и натриев хлорид, суши се и се изпарява. Остатъкът се хроматографира през силикагел е етилацетат/циклохексан (1:3). Първата фракция съдържа продукта. Добив: 21 g.
^Н-NMR-данни:
1,3 (d, ЗН); 1,45 (s, 9Н); 1,1-2,4 (т, 12Н); 3,2-3.9 (т, 2Н); 5,3 (s, 2H);7q4(s,5H).
Пример 21.
Хидрохлорид на трет-бутилов естер на N-(S-aAaHUA)-2S,3aS,7aRоктахидроиндол-2-карбоксилната киселина lH-NMR-данни:
5.2- 4,7 (m, 1H); 4,4-3,8 (m, 2H); 3,1-1,4 (m, 11H); 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,2 (s, 9H).
Пример 22,
Хидрохлорид на трет-бутилов естер на N-(S-aAaHUA)-2S,3aR,6aSоктахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина ^-NMR-gaHHu:
5.3- 4,7 (т, 1Н); 4,4-3,8 (т, 2Н); 3,1-1,4 (т, 9Н); 1,3 (d, J - 7 Hz, ЗН); 1,2 (s, 9Н).
Пример 23,
Хидрохлорид на трет-бутилов . естер на N-(S-aAaHUA)-2S,3aS,6aRоктахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина.
JH-NMR -данни:
5,3-4,7 (т, 1Н); 4,4-3,8 (т, 2Н); 3,1-1,4 (т, 9Н); 1,3 (d, J 7 Hz, ЗН); 1,2 (s, 9Н).
Пример 24,
Хидрохлорид на трет-бутилов естер на N-(S-aAaHUA)-2S,3aR,8aSдекахидроциклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина iH-NMR-gaHHu:
5,1-4,6 (т, 1Н); 4,5-3,7 (т, 2Н); 3,1-1,4 (т, 13Н); 1,3 (d, J = 7 Hz, ЗН); 1,2 (s, 9Н).
Пример 25,
Хидрохлорид на трет-бутилов естер на N-(S-aAaHUA)-2S,3aS,8aRдекахидроциклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина aH-NMR -данни:
5,1-4,6 (т, 1Н); 4,5-3,7 (т, 2Н); 3,1-1,4 (т, 13Н); 1,3 (d, J = 7 Hz, ЗН); 1,2 (s,9H).
Пример 26,
a) N-(lS-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,7aS-okmaхидроиндол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 266), изхождайки от трет-бутилов естер на N-(Sаланил)-28,ЗаК,7а8-октахидроиндол-2-карбоксилната киселина. Отцепването на трет-бутилова група става посредством трифлуороцетна киселина.
б) бензилов естер на П-(18-карбетокси-3-фенилпропил)-8-аланил2S,3aR,7aR-okmaxugpouHgoA-2-kap6okcmiHaTa киселина mmol бензилов естер на S-aAanuA-2S,3aR,7aRоктахидроиндол-2-карбоксилната киселина се разтварят в 30 ml безводен етанол. Посредством етанолен калиев хидроксид разтворът се довежда go pH 7,0, добавя се 1 g пулверизирано молекулно сито (4Е) и след това 10 mmol етилов естер на 2-кето4-фенилмаслена киселина. Подава се бавно на капки разтвор на 1 g натриев цианоборхидрид в 10 ml безводен етанол. След реакционно време от 20 часа при 20 до 25°C реакционният разтвор се филтрува и разтворителят се дестилира. Остатъкът се разтваря в етилацетат/вода. След изпаряване на естерната фаза остатъкът се хроматографира през силикагел с етилацетат/циклохексан (1:4).
Пример 27,
a) N- (1S-к арбетокси-3-кето-3-фенилпропил)-§- аланил-28,3 aR ,7 aS- октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 276), изхождайки от трет-бутилов естер на N-(Sаланил) -2S ,3aR,7aS-okmaxugроиндол-2-карбоксилната киселина. Отцепването на трет-бутилов^ група става посредством трифлуороцетна киселина.
JH-NMR-gaHHu:
1,2 (d + t, 6Н);
8,1 (т, 5Н).
16Н); 4,2 (q, 2Н); 4,1-4,6 (т, 4Н); 7,3 τ
б) бензилов естер на Х-(18-карбетокси-3-оксо-3-фенилпропил)-5аланил-2р,ЗаЗ,6аР-октахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина mmol бензилов естер на S-aAaHUA-2S,3aR,6aRоктахидроциклопента[Ь]пирол-2- карбоксилната киселина се разтварят заедно с 10 mmol етилов естер на 3-бензоилакрилова киселина и 10 mmol триетиламин в 100 ml безводен етанол. Сместа се бърка 24 часа при 20 до 25 °C. Неутрализира се с 1N солна киселина, изпарява се до сухо и остатъкът се разтваря в етилов етилацетат/вод а.
Естерната фаза се суши, изпарява се хроматографира върху силикагел.
Пример 28,
N-(lS-k арбетокси-З-кето-З-фенилпропил) -S- аланил-283 aS, 7aRоктахидроиндол-2- карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 276), изхождайки от трет-бутиловия естер на N-(Sаланил)-28,За$,7аЕ-октахидроиндол-2-карбоксилната киселина. Отцепването на трет-бутилова група става посредством трифлуороцетна киселина.
JH-NMR -данни:
1,2 (d + t, 6Н); 1,3-3,6 (т, 16Н); 4,2 (q, 2Н); 4,1-4,6 (т, 4Н); 7,3-
8,1 (т, 5Н).
Пример 29, N-(lS-kap6emokcu-3-kemo-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,6aSоктахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 276), изхождайки от трет-бутиловия естер на N-(Sаланил)-28,ЗаЕ,6а8-октахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилната киселина. Отцепването на трет-бутилова група става посредством трифлуороцетна киселина.
^H-NMR-gaHHu:
1,1 (d, ЗН); 1,35 (t, ЗН); 1,0-3,7 (т, 14Н); 4,2 (q, 2Н); 4,0-4,7 (т, 4Н); 7,3-8,0 (т, 5Н).
Пример 30г
N-(lS-kap6emokcu-3-kemo-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,6aRоктахидроциклопента[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 1, последвано от отцепване на трет-бутилова група е трифлуороцетна киселина.
^H-NMR-данни:
1.1 (d, ЗН); 1,35 (t, ЗН); 1,0-3,8 (т, 14Н); 4,2 (q, 2Н); 4,0-4,7 (т, 4Н); 7,3-8,1 (т, 5Н).
Прилгер 31,
N-(lS-kap6emokcu-3-kemo-3-4>eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,8aSдекахидроциклохепта[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 1, последвано от отцепване на трет-бутилова група с трифлуороцетна киселина.
^H-NMR-gaHHu:
1.2 (d, ЗН); 1,4 (t, ЗН); 1,2-3,8 (т, 18Н); 4,1 (q, 2Н); 4,0-4,6 (т, 4Н); 7,2-8,2 (т, 5Н).
Пример 32,
N-(LS-kap6emokcu-3-kemo-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,8aRдек ахидроциклохепта[ b]пирол-2-карбоксилна киселина
Z
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 1, последвано от отцепване на трет-бутилова група с трифлуороцетна киселина.
!H-NMR -данни:
1,2 (d+t, 6H ); 1,2-3,8 (m, 18H); 4,2 (q, 2H); 4,0-4,6 (m, 4H); 7,1-
8,1 (m, 5H).
Пример 33,
а) Н-(18-карбетокси-3-хидрокси-3-фенилпропил)-в-аланил2S,3aR,7aS-okmaxugpouHgoA-2-kap6okciuiHa киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 336).
JH-NMR -данни:
1,2 (d, ЗН); 1,3 (t, ЗН); 1,3-3,8 (т, 16Н); 4,2 (q, 2Н); 4,0-4,6 (т, 4Н); 4,7 (d, 1Н); 7,1-7,4 (т, 5Н).
б) К-(1-8-карбетокси-3-фенил-3-хидроксипропил)-§-аланил-23,Зар,7ар -октахидроиндол-2-карбоксилна киселина g N-(l-S-kap6emokcu-3-4>eHUA-3-okconponuA)-S-aAaHUA-2p,3a3, 7ав-октахидроиндол-2- карбоксилна киселина се разтварят в 50 ml безводен етанол и се хидрират с 50 mg Pd/въглен при 20 до 25 °C и нормално налягане с 1 молеквивалент водород. След .филтруване на катализатора, разтворът се изпарява, остатъкът се стрива с диизопропилов етер и се отнучва. Добив: 0.7 g ^Н-NMR-данни:
1,2 (d, ЗН); 1,3 (t, ЗН); 1,3-3,8 (т, 16Н); 4,2 (q, 2Н); 4,1-4,6 (т, 4Н); 4,7 (d, 1Н); 7,1-7,4 (т, 5Н).
Пример 34,
N - (lS-k арбетокси-З-хидрокси-З-фенилпропил) -S- аланил-2$ ,3 aS ,6 aRоктахидроциклопента[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина
Това съединение се получава аналогично на метода, описан в пример 336).
1H-NMR -данни:
1,2 (d + t, ЗН); 1,1-3,9 (т, 14Н); 4,2 (q, 2Н); 4,0-4,7 (т, 4Н); 4,8 (d, 1Н); 7,1-7,4 (т, 5Н).
Пример 35 до 48
Споменатите в тези примери съединения се получават аналогично на методите, описани в следващия пример. N-(lS-kap6okcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,7aR-okmaxugpoиндол-2- карбоксилна киселина.
Разтвор на 1 g хидрохлорид на N-(lS-kap6emokcu-3φeнuлnponuл)-S-aлaнuл-2S,ЗaR,7aR-okmaxugpouнgoл-2-kapбokcилнa киселина в 10 ml вода се смесва с 2 еквивалента калиев хидроксид и с 10 %-ен излишък на 4 N калиев хидроксид. След 8 часово бъркане при 20 до 25 °C реакционният разтвор се довежда с 2 N солна киселина go pH 4 и се концентрира във вакуум. Остатъкът се разтваря в етилацетат; отделената сол се филтрува. Етилацетатният разтвор се концентрира, остатъкът се стрива с диизопропилов етер и се отнучва. Д обив: 0,6 g.
^-NMR-gaHHu:
1,2 (d, ЗН); 1,2-3,8 (т, 18Н); 4,0-4,6 (т, 4Н); 7,2 (s, 5Н). Пример 35,
N-( IS-к арбокси-3-фенилпропил)-8- аланил- 2S ,3aR ,7 aSоктахидроиндол-2- карбоксилна киселина.
^H-NMR-gaHHu:
1,2 (d, ЗН); 1,2-3,8 (т, 18Н); 4,0-4,6 (т, 4Н); 7,2 (s, 5Н). Пример 36, N-(lS-kap6okcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,7aRоктахидроиндол-2- карбоксилна киселина.
^-NMR-gaHHu:
1,2 (d, ЗН); 1,2-3,8 (т, 18Н); 4,0-4,6 (т, 4Н); 7,2 (s, 5Н).
Пример 37,
N- (lS-k арбокси-3-фенилпропил)-8-аланил-28,3aR ,6 aSоктахидроцикло-пента[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина.
-NMR-данни:
1,2 (d, ЗН); 1,1-3,7 (m, 16H); 4,0-4,6 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
Пример 38,
N- (lS-k арбокси-3-фенилпропил) -S- аланил-28,3 aS ,6 aRокшахидроцикло-пента[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина.
!h-nmr -данни:
1,2 (d, ЗН); 1,1-3,8 (m, 16H); 4,0-4,6 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
Пример 39, N-(lS-kap6okcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,8aS-gekaxugpou,ukAOхепта[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина.
^H-NMR-gaHHu:
1,2 (d, 3H); 0,9-3,6 (m, 20H); 4,0-4,6 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
Прил1ер 40, N-(lS-kap6okcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,8aR-gekaxugpouukA0xenma[b]nupoA-2- карбоксилна киселина.
'H-NMR -данни:
1,2 (d, ЗН); 0,8-3,6 (m, 20H); 4,0-4,6 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).
Пример 41» N-(lS-kap6okcu-3-kemo-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,7aSоктахидроиндол-2-карбоксилна киселина.
^H-NMR-данни:
1,2 (d, ЗН); 0,9-3,6 (т, 16Н); 3,9-4,7 (т, 4Н); 7,1-8,2 (т, 5Н). Пример 42.
N-(lS-kap6okcu-3-kemo-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,7aRоктахидроиндол-2- карбоксилна киселина.
iH-NMR -данни:
1,2 (d, ЗН); 0,9-3,6 (т, 16Н); 3,9-4,7 (т, 4Н); 7,2-8,1 (т, 5Н). Пример 43.
N-(lS-kap6okcu-3-kemo-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,6aSоктахидроциклопента[Ь]пирол-2- карбоксилна киселина.
-NMR-данни:
1,2 (d, ЗН); 1,1-3,7 (m, 14H); 3,9-4,6 (m, 4H); 7,2-8,1 (m, 5H). Пример 44.
N-(lS-kap6okcu-3-kemo-3^eHUAiiponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,6aRоктахидроц,иклопента[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина.
JH-NMR -данни:
1,2 (d, ЗН); 1,1-3,7 (m, 14H); 3,9-4,6 (m, 4H); 7,2-8,1 (m, 5H). Пример 45,
N- (lS-k арбокси-3-кето-З-фенилпропил) -S- аланил-28,3 aR ,8 aSдекахидроциклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина.
^H-NMR-gaHHu:
1,2 (d, 3H); 1,1-3,7 (m, 18H); 3,9-4,6 (m, 4H); 7,3-8,2 (m, 5H). Пример 46, N-(lS-kap6okcu-3-kemo-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,8aRдекахидрои,иклохепта[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина.
^-NMR-gaHHu:
1,2 (d, 3H); 1,1-3,7 (m, 18H); 3,9-4,6 (m, 4H); 7,3-8,2 (m, 5H). Пример 47,
N-( IS-k арбокси-3-хидрокси-З-фенилпропил) -S- аланил-2$,3 aR ,7aSоктахидроиндол-2-карбоксилна киселина.
^H-NMR-данни:
1,2 (d, ЗН); 1,1-3,7 (m, 16H); 3,8-4,6 (m, 4H); 4,7 (m, 1H); 7,1-7,4 (m, 5H).
Пример 48 , N-(lS-kap6okcu-3-xugpokcu-3^eHUAiiponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,6aRokmaxu g p оциклопешпа[ b ] nu рол-2 - карбоксилна киселина.
^H-NMR-g анни:
1,2 (d, ЗН); 1,1-3,7 (т, 14Н); 3,9-4,5 (т, 4Н); 4,7 (d, 1Н); 7,1-7,4 (т, 5Н).
Пример 49.
2р,Зар,7аа-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
290 g от полученото съгласно пример 50 ациламинопроизводно се загряват, както е дадено в пример 51, с 2N солна киселина. Концентрира се във вакуум, разтваря се в 1 литър изопропанол и се редуцира с около 35 g NaBH4, който се прибавя на порции в продължение на 30 минути. Реакционната температура би трябвало да възлиза на 40-50 °C. Оставя се да реагира около 4 часа, концентрира се във вакуум, подкислява се с разредена солна киселина до pH 6,5, насища се с твърд натриев хлорид и аминокиселините се екстрахират многократно с п-бутанол. След концентриране на органичната фаза остатъкът се подлага на фракционна кристализация от хлороформ/диизопропилов етер, както е описано в пример 51.
Добиви: 40-60 g 2р,3ар,7асс-продукт g смесена фракция 100-130 g транс-продукт
По подобен начин се получават 2р,Зар,7аа-2-азабицикло-(5.3.0)декан-3-карбоксилна киселина и 2р,Зар,7аа-2-азабицикло-(6.3.0)ундекан3-карбоксилна киселина.
Пример 50,
2р,Зар,7ар-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
a) N-anemuA-3ap,7ар-октахидроиндол
Към разтвор на 77 g индол в 700 ml ледена оцетна киселина се добавят 3,5 g платинов оксид, хидрира се най-напред 16 часа при 20 до 25 С при 100 атмосфери и след това при 20 до 25 °C при нормално налягане, докато не спре поглъщането на водород. Катализаторът се отнучва, а разтворителят се дестилира във вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и се алкализира с наситен разтвор на калиев карбонат. След насищане с натриев хлорид, водната фаза се екстрахира четири пъти с метиленхлорид, органичната фаза се суши и изпарява.
Остатъкът се разтваря в 250 ml пиридин, смесва се с 93 ml ацетанхидрид, след което сместа се оставя да реагира при 20 до 25 °C в продължение на 12 часа. След дестилиране на пиридина, остатъкът се смесва с вода и се алкализира с концентриран воден разтвор на натриев хидроксид. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид, получената органична фаза се измива с 2N солна киселина и накрая с вода. След изсушаване и концентриране, остатъкът се дестилира. Добив: 85 g; Точка на топене: 91 до 95 0 С/0,2 mm Hg.
б) И-ацетил-2-метокси-ЗаЗ,7аЗ-октахидроиндол g М-ацетил-Зар,7ар-октахидроиндол се окислява анодно в метанол при добавяне на тетргметиламониев тетрафлуороборат съгласно предписанието в Liebigs Ann. Chem. 1978, S. 1719. Разтворителят се дестилира и остатъкът се филтрува през 500 g силикагел посредством етилацетат. От етилацетатния разтвор се получават след изпаряване 53,6 g от горе споменатото съединение. Rf-стойност (тънкослойна хроматография): 0.33 (силикагел, етилацетат).
в) нитрил на М-ацетил-2ф,ЗаЗ,7ар-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на 49,8 g К-ацетил-2-метокси-Зар,7авоктахидроиндол в 250 ml метиленхлорид се добавят на капки при 40 °C 25 g триметилсилилцианид в 50 ml метиленхлорид. След това се добавят на капки 35,9 g етерат на бортрифлуорид така, че температурата на реакционната смес да не превиши - 20 °C. След 2 часа реакционно време при -20 °C, температурата се повишава бавно до 0 °C, бърка се през нощта при 0°С и след това още 1 час при 20 до 25 °C. Добавя се вода и се бърка 10 минути. Водната фаза се екстрахира три пъти с метиленхлорид. Обединените органични екстракти се сушат, концентрират и остатъкът се стрива с диизопропилов етер. Добив: 47 g; Точка на топене: 128 °C до 130 °C.
г) 2β,Зар,7ар-октахидроиндол-2-карбоксилна киселина g нитрил на N-auemuA-2p,3ap,7ap-okmaxugpouHgoA-2карбонова киселина се загряват до кипене в 30 - ml конц. бромоводород в продължение на 2 часа. След дестилиране на бромоводорода, остатъкът се разбърква с малко ацетон и отнучва.
Водният разтвор на продукта се регулира go pH 6,0 с помощта на слабо алкален йонообменител. След филтрация, разтворът се изпарява и остатъкът се филтрува през силикагел със смес от метиленхлорид, метанол, ледена оцетна киселина и вода в съотношение 20:10:0,5:0,5. Елуатът се концентрира и остатъкът се стрива с диизопропилов етер. Добив: 7,6 g.
1Н -NMR-спектър *:
1,0-2,5 (т, 11Н); 3,4-3,9 (т, 1Н); 4,0-4,5 (т, 1Н); 7,5-8,3 (sшироко, заменим с D2O)
Ако се процедира?както е описано в пример 50, се получават съединенията, изброени в пример 51.
Пример 51, 23,Зар,6ар-октахидроциклопента[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина
а) М-ацетил-цис-октахидроциклопенп1а[Ь]пирол ^H-NMR-gaHHu:
1,0-2,3 (т, 9Н); 2,0 (d, ЗН); 3,3 до 4,2 (т, ЗН)
б) М-ацетил-2-метокси-цис-октахидроциклопешпа[Ь]пирол ^H-NMR-gaHHu:
0,9-2,6 (т, 9Н); 2,1 (s, ЗН); 3,3 (s, ЗН); 3,8-4,3 (т, 1Н); 4,7-5,5 (т, 1Н).
в) Н-ацетил-2-циано-цис-октахидроциклопента[Ь]пирол ^-NMR-gaHHu:
1,0-3,0 (m, 9H); 2,1 (d, ЗН); 3,5-4,1 (m, 1H); 4,4-4,7 (m, 1H).
а) 23,ЗаЗ,6аЗ-октахидроциклопешпа[Ь]пирол-2-карбоксилна киселина ^-NMR-gaHHu:
1,0-2,3 (m, 9H);3,5-3,9 (m, 1H); 4,0-4,6 (m, 1H); 7,7-8,4 (s-широко, заменим c D2O) * ^H-NMR-gaHHume тук се определятДакто в останалите примери в CDCl^ и се дават в ррт .

Claims (13)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула
    Н
    За (СН2)П
    CO-CH-NH-CH-CH2-C-X
    R1 CO2R2 ζ в която водородните атоми при мостовите С-атоми За и (6+п)а са транс-к онфигурирани един спрямо друг, и където η = 0, 1 или 2,
    Rj = метил,
    R2 = водород, (СуС4) алкил или бензил,
    Y = водород или хидрокси
    Z = водород или
    Y и Z заедно = кислород и
    X = фенил, както и техните физиологично приемливи соли.
  2. 2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в което С-атомът в позиция 2 на бицикличната пръстенова система, както и С-атомите от страничната верига, маркирани със звезда, имат З-конфигурация, както и техните физиологично приемливи соли.
  3. 3. Съединение с формула I съгласно претенция 1 или 2, в което R2 = водород или етил, както и негови физиологично приемливи соли.
  4. 4. N-(lS-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aR,7aS-okmaхидроиндол-2-карбоксилна киселина, както и нейни физиологично приемливи соли.
  5. 5. N-(lS-kap6emokcu-3^eHUAnponuA)-S-aAaHUA-2S,3aS,7aR-okmaхидроиндол-2-карбоксилна киселина, както и нейните физиологично приемливи соли.
  6. 6. Метод за получаване на съединения с формула I съгласно една от претенциите 1 до 5, характеризиращ се с това
    а) че съединение с формула
    HO^C-CH-NH-CH-CH2-C-X
    Rx CO2R2 ζ
    II където Rp R2, X, Y u Z имат същите значения,както във формула I, взаимодейства със съединение с формула
    Н
    За
    III в която Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където η = 0, 1 или 2 и
    W = хидрогенолитично или киселинно отцепващ се радикал, и след това радикалът W и евентуално радикалът R2 се отцепва като образува свободни карбоксилни групи, или
    б) че за получаване на съединенията с формула I, в която Y и Z заедно означават кислород,
    6j) съединение с формула
    IV в която Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където п и Rj имат значенията, дадени за формула I, a W има значението, дадено за формула III, реагира със съединение с формула ✓
    R2O2C-CH=СН-СО-Х V където R2 и X имат значенията, дадени за формула I, а радикалът W и евентуално радикалът R9 се отцепват при образуване на свободни карбоксилни група, или б2) съединение със споменатата в б^) формула IV взаимодейства със съединение с обща формула VI
    OHC-CO2R2 Х-СО-СН3
    VI VII където R2 има значението, дадено за формула I, и със съединение с обща формула VII, където X има значението, дадено за формула I, u накрая радикалът W и евентуално радикалът R2 се отцепват при образуване на свободни карбоксилни групи, или
    в) че за получаване на съединения с формула I, в която Y и Z означават водород в^) съединение с формула IV, споменато в б^), реагира със съединение с формула
    О=С
    VIII където R2 и X имат значенията, дадени за ι формула I, получените шифови бази се редуцират и накрая радикалът W и евентуално радикалът R2 се отцепва при образуване на свободни карбоксилни групи, или в2) съединение с формула I, където Y и Z означават заедно кислород,се редуцира каталитично с водород, или
    г) че за получаване на съединения с формула I, в която Y = хидрокси, a Z = водород, съединение с формула I, в която Y и Z заедно са кислород, се редуцира каталитично с водород или с друг редуктор като напр. натриев борхидрид и съединенията, получени по методите (а до г), се превръщат евентуално в техните физиологично поносими соли.
  7. 7. Използване на съединение съгласно една от претенциите 1 до 5 като лекарствено средство.
  8. 8. Използване на съединение съгласно претенция 7 като лекарствено средство прилечение на високо кръвно налягане.
  9. 9. Използване на съединение съгласно претенция 7 или 8 в комбинация с диуретик.
  10. 10. Съединение с формула ПГ
    Η
    Η
    ПГ където Η-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където η = 0, 1 или 2 и
    W’ = водород, (С^-С^алкил или (Су-С^д) аралкил.
  11. 11. Метод за получаване на съединения с формули ПГ съгласно претенция 10, характеризиращ се с това
    а) че съединение с формула
    Н
    IX където Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където х е числото 0, 1 или 2, се ацилира, след това се окислява анодно с алифатен алкохол в присъствие на електролитна сол до съединение с формула
    Н \ _ За_____ (6+п)а 2 \ /А
    NZ 4OR3 ацил
    X където η има горе споменатото значение, ацил означава алифатен или ароматен ацилов радикал, a R3 - (Сф-С4)алкил и това съединение взаимодейства с триметилсилилцианид в апротен органичен разтворител в присъствие на киселина на Люис до съединение с формула
    XI където Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и където п има гореспоменатото значение, и се хидролизира чрез въздействие с киселини или основи до съединение с формула ПГ с W’=6ogopog, като последното евентуално се естерифицира, или
    б) че съединение с формула
    За (6+п)а
    Η NOH
    XII където Н-атомите при С-атомите За и (6+п)а са в трансконфигурация един спрямо друг и п има горе споменатото значение, чрез прегрупиране на Бекман се превръща в съединение с формула XIII, където п има горе споменатото значение,
    Η
    Η Η
    XIII и това съединение се халогенира до съединение с формула
    Н
    XIV където η има горе споменатото значение и hal е халогенен атом, и това съединение се редуцира каталитично в полярен протен разтворител чрез прибавяне на акцептор на киселина до съединение с формула
    Н
    Н Н
    XV където п и hal имат горе споменатите значения, и това съединение се превръща в алкохолен разтворител под действието на основа до съединение с формула ПГ с W’ = водород, което евентуално се естерифицира, или
    в) че съединение с формула
    XVI където η има значенията, дадени горе, се редуцира с натриев формиат и мравчена киселина до съединение с формула XIII, спомената в б)?и взаимодейства по-нататък, както е описано в б), или
    г) че съединения с формула XXIа или б, където п има по горните значения
    WOH
    XXI а соон н
    ΧΧΙ6 евентуално след превръщането им в техните С^-С^алкилови естери или С7-С10-аралкилови естери, се превръщат чрез каталитично хидриране в присъствието на катализатори преходни метали, или чрез редукция с боран-аминокомплекси или комплексни борхидриди в съединения с формула ПГ, в която W1 означава водород, алкил е 1 до 18 С-атома или аралкил с 7 до 10 Сатома, евентуално получени естери с формула ПГ се осапунват и същите, ако W’ е водород, евентуално се естерифицират до съединения с формула ПГ, в която W' е алкил с 1 до 18 С-атомаили аралкил със 7 до 10 С-атома.
  12. 12. фармацевтично средство,,характеризиращо се с това, че съдърлз съединение съгласно една от претенциите 1 до 5.
  13. 13. Средство съгласно претенция 12, характеризиращо се с това, че съдържа допълнително един диуретик.
BG098551A 1981-12-29 1994-02-24 Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържат и тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхно то получаване BG60936B2 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19813151690 DE3151690A1 (de) 1981-12-29 1981-12-29 "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung"
DE19823210701 DE3210701A1 (de) 1982-03-24 1982-03-24 2-azabicycloalkan-3-carbonsaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60936B2 true BG60936B2 (bg) 1996-06-28

Family

ID=25798350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098551A BG60936B2 (bg) 1981-12-29 1994-02-24 Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържат и тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхно то получаване

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5008400A (bg)
EP (1) EP0084164B1 (bg)
JP (3) JPS58118569A (bg)
KR (1) KR890003424B1 (bg)
AR (1) AR247571A1 (bg)
AU (1) AU559140B2 (bg)
BG (1) BG60936B2 (bg)
CA (1) CA1341296C (bg)
CS (1) CS409591A3 (bg)
DE (2) DE3275293D1 (bg)
DK (2) DK170444B1 (bg)
DZ (1) DZ490A1 (bg)
ES (2) ES8308850A1 (bg)
FI (1) FI80017C (bg)
GR (1) GR78413B (bg)
HK (1) HK74989A (bg)
HU (1) HU194167B (bg)
IE (1) IE55867B1 (bg)
IL (1) IL67572A (bg)
LU (1) LU88263I2 (bg)
MA (1) MA19672A1 (bg)
NL (1) NL930048I2 (bg)
NO (1) NO156786C (bg)
NZ (1) NZ202903A (bg)
PH (2) PH18918A (bg)
PT (1) PT76052B (bg)
SG (1) SG1389G (bg)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GR78413B (bg) * 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
DK156484A (da) * 1983-03-16 1984-09-17 Usv Pharma Corp Aminosyrederivater
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3410732A1 (de) * 1984-03-23 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Methode zur behandlung des glaukoms
DE3413710A1 (de) * 1984-04-12 1985-10-24 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz
US5684016A (en) * 1984-04-12 1997-11-04 Hoechst Aktiengesellschaft Method of treating cardiac insufficiency
AU581919B2 (en) * 1984-07-30 1989-03-09 Schering Corporation Process for the preparation of cis, endooctahydrocyclopenta (b) pyrrole-2-carboxylate
GB8422165D0 (en) * 1984-09-01 1984-10-03 Wellcome Found Compounds
US5231084A (en) * 1986-03-27 1993-07-27 Hoechst Aktiengesellschaft Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons
FR2605630B1 (fr) * 1986-10-22 1989-06-30 Roussel Uclaf Procede de preparation de derives de l'octahydroindole et intermediaires de preparation
DE3641451A1 (de) * 1986-12-04 1988-06-16 Hoechst Ag Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung
DE3722007A1 (de) * 1987-07-03 1989-01-12 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung
TW197945B (bg) * 1990-11-27 1993-01-11 Hoechst Ag
DE4109134A1 (de) * 1991-03-20 1992-09-24 Knoll Ag Erzeugnisse, enthaltend verapamil und trandolapril
LT3872B (en) 1993-12-06 1996-04-25 Hoechst Ag Novel peptides and pharmaceutical compositions containing them
US5602167A (en) * 1995-05-17 1997-02-11 Ortho Pharmaceutical Corporation 4-arylcyclohepta[c] pyrrole analgesics
PT796855E (pt) 1996-03-20 2002-07-31 Hoechst Ag Inibicao da reabsorcao nos ossos e antagonistas de vitronectina
FR2746394B1 (fr) 1996-03-20 1998-05-29 Roussel Uclaf Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE19653647A1 (de) 1996-12-20 1998-06-25 Hoechst Ag Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung
DE19703430A1 (de) * 1997-01-30 1998-08-06 Bayerische Motoren Werke Ag Knieschutzsystem für den Beifahrer in Personenkraftwagen
DE19741235A1 (de) 1997-09-18 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19741873A1 (de) * 1997-09-23 1999-03-25 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19751251A1 (de) 1997-11-19 1999-05-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate
DE19821483A1 (de) 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
DE19900205A1 (de) * 1999-01-07 2000-07-13 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von (2S,4R,9S)-Octahydro-1H-indol-2-carbonsäure und Zwischenprodukte dafür
CA2363658C (en) * 2001-11-21 2005-12-13 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of ramipril
WO2003074048A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-12 Warner-Lambert Company Llc Method of treating osteoarthritis
CN1681495B (zh) 2002-08-19 2010-05-12 辉瑞产品公司 用于治疗过度增生性疾病的组合物
US6812355B2 (en) 2002-10-22 2004-11-02 Sekhsaria Chemicals Limited Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
WO2004076417A1 (en) * 2003-02-27 2004-09-10 Hetero Drugs Limited Novel crystalline forms of trandolapril
EP1338591B1 (fr) * 2003-02-28 2005-10-26 Les Laboratoires Servier Nouveau procédé de synthèse de l'acide (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindole-2-carboxylique et de ses esters, et application à la synthèse du perindopril
SI1403277T1 (sl) * 2003-02-28 2005-12-31 Servier Lab NOV POSTOPEK ZA SINTEZO DERIVATOV (2S, 3aS, 7aS)-1-((S)-ALANIL)-OKTAHIDRO-1H-INDOL-2-KARBOKSILNE KISLINE IN UPORABA PRI SINTEZI PERINDOPRILA
SI1403275T1 (sl) * 2003-02-28 2006-02-28 Servier Lab Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
DK1321471T3 (da) * 2003-03-12 2005-08-29 Servier Lab Ny syntesefremgangsmåde til perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf
DK1319668T3 (da) * 2003-03-12 2005-02-14 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af (2S, 3aS, 7aS)-1-((S)-alanyl)-octahydro-1H-indol-2-carboxylsyrederivater og anvendelse heraf ved syntese af perindopril
PT1323729E (pt) * 2003-03-12 2005-02-28 Servier Lab Novo processo de sintese do acido (2s,3as, 7as)-per-hidroindole-2-carboxilico e os seus esteres e aplicacao a sintese do perindopril
CL2004000544A1 (es) * 2003-03-18 2005-01-28 Pharmacia Corp Sa Organizada B Uso de una combinacion farmaceutica, de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de endopeptidasa neutral, util para el tratamiento y prevencion de una condicion patologica relacionada con hipertension, disfuncion renal, insulinopati
US20050032784A1 (en) * 2003-04-01 2005-02-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Combination drug therapy for treating hypertension
DK1354874T3 (da) * 2003-04-15 2005-03-14 Servier Lab Fremgangsmåde til syntese af (2S,3aS,7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf og anvendelse heraf ved syntese af perindopril
MXPA05011168A (es) * 2003-04-15 2005-12-14 Warner Lambert Co Derivados de prolina biciclicos [b]-condensados y sus usos para tratar afecciones artriticas.
SI1354875T1 (en) * 2003-05-19 2005-02-28 Les Laboratoires Servier Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof; and use in the synthesis of perindopril
ES2240921T3 (es) * 2003-06-13 2005-10-16 Les Laboratoires Servier Procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus esteres y su utilizacion en la sintesis de perindopril.
US20050037063A1 (en) * 2003-07-21 2005-02-17 Bolton Anthony E. Combined therapies
EP1687271A1 (en) * 2003-11-25 2006-08-09 Texcontor Etablissement A method for the preparation of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole-2-carboxylic acid as key intermediate in the preparation of trandolapril by reacting a cyclohexyl aziridine with a dialkyl malonate
WO2005051909A1 (de) * 2003-11-28 2005-06-09 Azad Pharmaceuticals Ingredients Ag Verfahren zur herstellung von {n-[1-(s)-carbalkoxy-3-phenylpropyl]-s-alanyl-2s, 3ar, 7as-octahydroindol-2-carbonsäure}verbindungen
GB2413128A (en) * 2004-04-13 2005-10-19 Neopharma Ltd Process for the preparation of perindopril
WO2006014916A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of trandolapril
US20060079698A1 (en) * 2004-10-07 2006-04-13 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of intermediates of trandolapril and use thereof for the preparation of trandolapril
AU2005327440A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Lupin Limited Improved process for preparation of highly pure trandolapril
DE602005004897D1 (de) * 2005-05-06 2008-04-03 Sochinaz Sa Verfahren zur Herstellung von i(2S, 3aR, 7aS)-octahydroindole-2-Carbonsäure und Umwandlung zum Trandolapril
KR20080046630A (ko) * 2005-07-05 2008-05-27 씨아이피엘에이 엘티디. Ａｃｅ 저해제 트란돌라프릴의 제조방법
WO2007026372A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Wockhardt Limited Novel crystalline polymorph of trandolapril and a process for preparation thereof
WO2007026371A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-08 Wockhardt Limited Process for preparing trandolapril and intermediates thereof
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7943655B2 (en) * 2006-04-05 2011-05-17 Universitat Zurich Polymorphic and pseudopolymorphic forms of trandolaprilat, pharmaceutical compositions and methods for production and use
JP5498168B2 (ja) 2006-12-01 2014-05-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体
CN101302185B (zh) * 2007-05-08 2010-09-01 上海医药工业研究院 群多普利拉的制备方法
CN101302218B (zh) * 2007-05-08 2011-02-23 上海医药工业研究院 群多普利双酮的制备方法
CA2768239A1 (en) * 2009-07-16 2011-01-20 Abbott Laboratories Processes for the synthesis of (2s, 3ar, 7as)-octahydro-1h-indole carboxylic acid as an intermediate for trandolapril
CN104045593B (zh) * 2013-03-12 2016-11-02 上海交通大学 一种群多普利中间体的制备方法
EP2986599A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN103288710A (zh) * 2013-05-20 2013-09-11 大连海荣科技开发有限公司 群多普利中间体（2S，3aR，7aS）-八氢-1H-吲哚-2-羧酸的制备方法
CN104086623B (zh) * 2014-07-02 2017-05-24 牡丹江友搏药业有限责任公司 一种新的具有降压和细胞保护作用的化合物
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
BR112021013807A2 (pt) 2019-01-18 2021-11-30 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR31741E (fr) * 1926-03-29 1927-06-10 Essuie-glace
JPS5572169A (en) * 1978-11-27 1980-05-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd Isoquinoline derivative and its preparation
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4616029A (en) * 1979-12-07 1986-10-07 Adir Perhydromdole-2-carboxylic acids as antihypertensives
FR2503155A2 (fr) * 1980-10-02 1982-10-08 Science Union & Cie Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
ZA811493B (en) * 1980-04-02 1982-03-31 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
IE52663B1 (en) * 1980-04-02 1988-01-20 Warner Lambert Co Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
US4344449A (en) * 1980-05-16 1982-08-17 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Fast-acting valve and uses thereof
DE3177311D1 (de) * 1980-08-30 1994-06-09 Hoechst Ag Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung.
IL63813A0 (en) * 1980-09-17 1981-12-31 Univ Miami Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
GB2086390B (en) * 1980-11-03 1984-06-06 Ciba Geigy Ag 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application
US4820729A (en) * 1981-03-30 1989-04-11 Rorer Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
DE3226768A1 (de) * 1981-11-05 1983-05-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
GR78413B (bg) * 1981-12-29 1984-09-27 Hoechst Ag
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211397A1 (de) * 1982-03-27 1983-11-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4490386A (en) * 1982-09-23 1984-12-25 Warner-Lambert Company Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
DE3242151A1 (de) * 1982-11-13 1984-05-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3246503A1 (de) * 1982-12-16 1984-06-20 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung
US4468396A (en) * 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antihypertensive benzothiadiazines
DE3300316A1 (de) * 1983-01-07 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3300774A1 (de) * 1983-01-12 1984-07-12 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
DE3303112A1 (de) * 1983-01-31 1984-08-09 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern
DE3322530A1 (de) * 1983-06-23 1985-01-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren
DE3324263A1 (de) * 1983-07-06 1985-01-17 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung
US4559340A (en) * 1983-11-25 1985-12-17 Schering Corporation Antihypertensive agents
DE3345355A1 (de) * 1983-12-15 1985-06-27 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester

Also Published As

Publication number Publication date
MA19672A1 (fr) 1983-07-01
AU9193182A (en) 1983-07-07
SG1389G (en) 1989-06-02
EP0084164B1 (de) 1987-01-28
NL930048I1 (nl) 1993-09-01
JPH064586B2 (ja) 1994-01-19
FI80017C (fi) 1990-04-10
FI824474L (fi) 1983-06-30
DE3275293D1 (en) 1987-03-05
IL67572A (en) 1992-08-18
DK171232B1 (da) 1996-08-05
CS409591A3 (en) 1992-04-15
LU88263I2 (bg) 1994-02-03
EP0084164A3 (en) 1983-10-12
FI80017B (fi) 1989-12-29
ES521740A0 (es) 1984-01-16
JPH01301659A (ja) 1989-12-05
KR840002810A (ko) 1984-07-21
NZ202903A (en) 1988-01-08
KR890003424B1 (ko) 1989-09-20
US5101039A (en) 1992-03-31
NO156786C (no) 1987-11-25
US5008400A (en) 1991-04-16
AU559140B2 (en) 1987-02-26
GR78413B (bg) 1984-09-27
NO156786B (no) 1987-08-17
JPH01301695A (ja) 1989-12-05
PH19771A (en) 1986-06-27
IE823065L (en) 1983-06-29
CA1341296C (en) 2001-09-25
JPH0587504B2 (bg) 1993-12-16
DK119992D0 (da) 1992-09-28
IL67572A0 (en) 1983-05-15
ES8402271A1 (es) 1984-01-16
PT76052A (de) 1983-01-01
DK170444B1 (da) 1995-09-04
DZ490A1 (fr) 2004-09-13
DE3280014D1 (en) 1989-12-14
HU194167B (en) 1988-01-28
ES518574A0 (es) 1983-10-01
AR247571A1 (es) 1995-01-31
HK74989A (en) 1989-09-22
ES8308850A1 (es) 1983-10-01
EP0084164A2 (de) 1983-07-27
DK119992A (da) 1992-09-28
DK576782A (da) 1983-06-30
PT76052B (de) 1985-11-28
US4933361A (en) 1990-06-12
IE55867B1 (en) 1991-02-14
FI824474A0 (fi) 1982-12-27
PH18918A (en) 1985-11-06
NL930048I2 (nl) 1994-01-03
NO824394L (no) 1983-06-30
JPS58118569A (ja) 1983-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60936B2 (bg) Нови производни на бициклични аминокиселини,методи за тяхното получаване,средства,които ги съдържат и тяхното приложение,както и нови бициклични аминокиселини като междинни продукти и методи за тяхно то получаване
KR900001191B1 (ko) 3-아미노-[1]벤즈아제핀-2-온-1-알카노산의 제조방법
US4562202A (en) N-Acyl hexahydroindole-2-carboxylic acids and anti-hypertensive use thereof
US4727160A (en) Method for making 2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids
US4591598A (en) Derivatives of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid, and hypotensive use thereof
KR880002707B1 (ko) 우레아 유도체의 제조방법
US4714708A (en) Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension
HU193876B (en) Process for preparing cycloalkane /c/ pyrrol-1-carboxypeptides and pharmaceutics comprising the same
US4620012A (en) Spirocyclic aminoacid derivatives, processes for their preparation, agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
GB2048863A (en) Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acids
DK171642B1 (da) Anvendelse af trisubstituerede prolinderivater til fremstilling af tilsvarende carboxylsyrer og deres derivater
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
IE68851B1 (en) Quinoxalinone derivatives
EP0093805A1 (en) Octahydro-2-(omega-mercaptoalkanoyl)3-oxo-1H-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4405787A (en) 3-Carboxy-2-azabicyclo[2.2.1]heptane derivatives
FI80675B (fi) Azabicykloalkankarboxylsyraderivat och foerfarande foer deras framstaellning.
HU194278B (en) Process for production of medical compounds containing as active substance bicyclic dipeptides and of the active substance
EP0170775B1 (de) Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung
US4599357A (en) 1-mercaptoalkanoylindoline-2-carboxylic acids
IE56170B1 (en) Derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
NZ214877A (en) Cepyrrol-2-ylcarboxylic acid derivatives