FI80017C

FI80017C - Foerfarande foer framstaellning av azabicykloalkankarboxylsyraderivat.

Info

Publication number: FI80017C
Application number: FI824474A
Authority: FI
Inventors: Volker Teetz; Hansjoerg Urbach; Rolf Geiger; Holger Gaul
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1981-12-29
Filing date: 1982-12-27
Publication date: 1990-04-10
Also published as: US5008400A; NL930048I1; JPH0587504B2; DK119992A; EP0084164A3; PT76052B; IL67572A0; DK170444B1; DZ490A1; FI824474A0; JPH01301695A; CA1341296C; EP0084164B1; EP0084164A2; IE823065L; JPH01301659A; PT76052A; KR890003424B1; PH19771A; ES8402271A1

Description

1 80017

Menetelmä atsabisykloalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien atsabisyk-5 loalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava I

H

3 a 10

C0oH

H 2

Y

CO-CH-NH-CH-CH--C-X I I 2 I

15 R1 C02R2 Z

jossa vetyatomit sillanpää-C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-konfiguraation tapauksessa karboksiryhmä C-atomilla 2 20 on ekso-asemassa kakslrenkaiseen rengasjärjestelmään nähden, n on 0, 1 tai 2,

Ri on Cj.g-alkyyli, R2 on vety tai Cx_6-alkyyli, 25 Y on vety tai hydroksi, Z on vety, tai Y ja Z ovat yhdessä happi, ja X on fenyyli, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Suoloina tulevat erityisesti kysymykseen aikaii-30 ja maa-alkalisuolat, suolat fysiologisesti hyväksyttävien amiinien kanssa ja suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen, kuten esim. HCl:n, HBr:n, H2S04:n, maleiinihapon ja fumaarihapon kanssa.

Alkyyli voi olla tässä suoraketjuinen tai haarau- 35 tunut.

2 80017

Julkaisussa EP-A-37231 kuvataan cis,endo-oktahyd-roindoli-2-karboksyylihappojohdannaisia ja niiden käyttöä verenpainetta alentavina aineina. Tämän keksinnön mukaisesti taas saadaan uusia bisyklisten aminohappojen johdan-5 naisia, joilla on kaava I ja jotka omaavat cis,ekso- tai trans-konf iguraation.

H-atomien trans-konfiguraation tapauksessa C-3a:ssa ja C-(6+n)a:ssa tulee kysymykseen kaksoisrenkaan kaksi mahdollista konfiguraatiota ja tällöin 2β, 3aa, (6+n)ap-10 konfiguraatio (kaavaryhmä Ib) sekä 2β, 3aa, (6+n)aa-kon-figuraatio (kaavaryhmä Ie), kun taas H-atomien cis-konfi-guraation tapauksessa karboksiryhmän täytyy olla suuntautunut ekso-asemaan (» β-asemaan).

Karboksiryhmän ekso-asema (= β-asema) C-2:ssa mää-15 ritellään niin, että karboksiryhmä suuntautuu ko. H-atomien suuntaan, ts. on kääntynyt kaksoisrenkaan koveralle puolelle, esimerkiksi vastaten kaavaryhmää Ia (a:n ja β:η määrittelemiseksi, ks. Fieser ja Fieser, Steroide, 1961, s. 2).

20

• H I

3a ^^I3a l Jli+n)!X2 (6+n) aJ2 (6+n)a2 (α,ί^·Λο . ,CH2<n'^»-^Vco

25 H I C°2 „ I C02K f i “H

(la) (Ib) <Ic>

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kiraalisia C-atomeja asemissa C-2, C-3a, C-(6 + n)a sekä tähdellä mer-30 kityissä sivuketjun C-atomeissa. Sekä R- että myös S-kon-figuraatiot kaikilla keskuksilla ovat keksinnön kohteena. Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat siten esiintyä optisina isomeereinä, diastereomeereinä, rasemaatteina tai näiden seoksina. Edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, 35 joissa C-atomi 2 on kaksirenkaisessa rengassysteemissä ja sivuketjun tähdellä merkityillä C-atomeilla on S-konfigu- 3 80017 raatio.

Edullisia kaavan 1 mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa Rx on C2.3-alkyyli ja R2 on vety tai Cx_4-alkyyli.

Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan I mukai-5 set yhdisteet, joissa R1 on metyyli sekä sellaiset, joissa R2 on vety tai etyyli.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 10 a) yhdiste, jolla on kaava (II)

Y

H02 C-<j:H-NH-<j:H-CH2 -C-X (II)

Rx C02 R2 1 15

jossa R1 , R2, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava III

20 H

3 a w<6-A2C02M ,m’ h i 25 „ jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin, cis-kon-figuraation tapauksessa ryhmä -C02W on ekso-asemassa kak-30 sirenkaiseen rengassysteemiin nähden, ja jossa n on 0, 1 tai 2, ja W on hydrogenolyyttisesti tai happamesti lohkeava ryhmä, ja sen jälkeen lohkaistaan ryhmä W ja mahdollisesti ryhmä R2 pois, jolloin muodostuu vapaita karboksi-ryhmiä, tai 35 b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, 4 80017 joissa Y ja Z yhdessä ovat happi,

bx ) saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV

H

5 3 a 2 (IV) ICH ) '<6+n><

' 2;n ^ C00W

i 2 H CO-CH-NH2 10 R1

jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-kon-figuraation tapauksessa ryhmä -C02 W on ekso-asemassa kak-15 sirenkaiseen rengassysteemiin nähden, ja jossa n ja R1 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja W tarkoittaa samaa kuin kaavassa III, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava V

20 R202C-CH=CH-CO-X (V) jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja sen jälkeen ryhmä W ja mahdollisesti myös ryhmä R2 lohkaistaan pois, jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai 25 b2 ) saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa bx )

mainittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VI, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII

30 OHC-C02R2 (VI) x-co-ch3 (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja sen jälkeen 35 ryhmä W ja mahdollisesti ryhmä R2 lohkaistaan pois, joi- s 80017 loin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y ja Z kumpikin ovat vety, cx ) saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa b2 ) 5 mainittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava Vili ^C02R2 0=C^ (VIII)

10 ch2 -ch2 -X

jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saadut Schiff-emäkset pelkistetään ja sen jälkeen ryhmä W ja mahdollisesti ryhmä R2 lohkaistaan pois, jolloin muodostuu 15 vapaita karboksiryhmiä, tai c2 ) yhdiste, jolla on kaava I, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä, tai d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa Y on hydroksi ja Z on vety, yhdiste, jolla on kaava 20 I, jossa Y ja Z yhdessä ovat happi, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä tai pelkistysaineella, kuten natriumboori-hydridillä.

Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Rx on metyyli, sekä sellaiset, jois-25 sa R2 on vety tai etyyli.

Kaavan I mukaisista yhdisteistä on nostettava esiin N-( lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo, N-( lS-karboksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aR, 7aR-30 oktahydroindoli-2-karboksyylihappo, N-( lS-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S, 3aR, 6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyy1ihappo, N-(lS-karboksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S-3aR, 7aS-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo ja 35 N-(lS-karboksi-3-f enyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aS, 7aR- 6 80017 oktahydroindoli-2-karboksyylihappo, mutta erityisesti N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyy1ihappo, N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 5 7aS-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo ja N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aS, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo.

Menetelmän kohdassa a) kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa 10 peptidikemian tunnettujen amidinmuodostusmenetelmien mukaisesti, jolloin ryhmä W lohkaistaan katalyyttisesti hyd-raamalla tai hapolla käsittelemällä ja mahdollisesti myös ryhmä R2 ylimääräisellä happo- tai emäskäsittelyllä, jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä.

15 Kohdassa b: ) kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa tapahtuu tunnetulla tavalla Michael-reaktiossa (Organikum 6. painos, s. 492, (1967) ja kohdassa b2 ) saman kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio kaavan VII mukaisen yhdisteen kanssa tunnetulla 20 tavalla Mannich-reaktiossa (Bull. Soc. Chim. Ranska 1973, s. 625).

Kohdassa c2 ) Schiff-emästen pelkistäminen voi tapahtua katalyyttisesti, elektrolyyttisesti tai pelkisti-millä, kuten esimerkiksi natriumboorihydridillä tai nat-25 riumsyaaniboorihydridillä.

Tästä hakemuksesta jakamalla erotetussa patenttihakemuksessa 883456 kuvataan kaavojen III" ja III' mukaisia yhdisteitä, joissa n on kokonaisluku 0:sta 10teen, W on vety, alkyyli, jossa on 1-18 C-atomia, tai 7-10 C-atomia 30 sisältävä aralkyyli ja R3 , R4 ja R5

Rr-

ÖD

R4R3 7 80017 ovat vety tai R3 ja R, tai R4 ja R5 tarkoittavat yhdessä kemiallista sidosta.

Edullisia kaavan III” mukaisista yhdisteistä ovat yhdisteet, joilla on kaava III': /4» (GtrOoJ? <CH2)i>H/^C0,W' 10 jossa C-2:lla, C-3a:lla ja C-(6+n)a:lla on samat konfigu-raatiot kuin kaavassa III, n on 0, 1 tai 2 ja W tarkoittaa samaa kuin W kaavassa III ja on lisäksi vety. Nämä yh-15 disteet toimivat lähtöaineina kaavan I mukaisten yhdisteiden synteesissä ja niitä voidaan valmistaa seuraavien menettelytapojen mukaisesti.

Eräässä synteesimuunnoksessa lähdetään yhdisteestä, jolla kaava IX:

20 H

/\3a_3 ](6+n) aj <IX> 2

25 H H

jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa ja jossa n on 0, 1 tai 2.

Kaavan IX mukaisia yhdisteitä, jossa n = 0, tunne-30 taan julkaisusta Booth et ai., J. Chem. Soc. 1959, s.

1050, sellaisia yhdisteitä, joissa n = 1, julkaisusta King et ai., J. Chem. Soc. 1953, s. 250, 253 ja sellaisia yhdisteitä, joissa n = 2, julkaisusta Ayerst et ai., J. Chem. Soc. 1960, s. 3445.

35 Nämä kaavan IX mukaiset yhdisteet asyloidaan tun- s 80017 netulla tavalla, jolloin alifaattinen tai aromaattinen asyyliryhmä, edullisesti asetyyli- tai bentsoyyliryhmä sitoutuu typpiatomiin ja saadut N-asyloidut yhdisteet hapetetaan anodisesti (analogia: Liebigs Ann. Chem. 1978, 5 s. 1719) alifaattisessa alkoholissa, edullisesti alkano-lissa, jossa on 1-4 C-atomia, erityisesti metanolissa, johtosuolan läsnäollessa edullisesti lämpötilassa 0°-+40°C, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava X, jossa n on 0, 1 tai 2 ja R3 on C3 -C4 -alkyyli.

10 f! _ 1 (6+n)aj2 (X)

15 I J

asyyli

H

Saatu yleisen kaavan X mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan trimetyylisilyylisyanidin kanssa julkaisun Tetrahedron Letters 1981, s. 141 mukaisesti aproottisessa 20 orgaanisessa liuottimessa, kuten esimerkiksi hiilivedyssä, halogeenihiilivedyssä, eetterissä tai THF:ssa lämpötilassa väliltä -60°C - +20°C, edullisesti -40°C - 0°C Lewis-hapon kuten esimerkiksi ZnCl2 :n, SnCl2:n, SnCl4 :n, TiCl4:n, BF3-eteraatin, edullisesti BF3-eteraatin läsnäollessa ja saatu 25 yhdiste,

H

I (6+n)a 2 30 CN (XI) H dbyyli jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin 35 cis-konfiguraation tapauksessa ryhmä -CN on ekso-asemassa 9 80017 kaksirenkaiseen rengassysteemiin nähden ja jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, puhdistamisen ja sivutuotteiden erottamisen jälkeen uudelleenkiteyttämällä tai pylväskro-matografiällä happojen tai emästen vaikutuksella tunnetul-5 la tavalla hydrolysoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava III', jossa W on vety, ja viimemainittu mahdollisesti es-teröidään. Nitriiliryhmän happamessa hydrolyysissä käytetään happona erityisesti HCl:ää tai HBrrää. Esteröinti suoritetaan tässä samoin kuin jatkossa aminohappokemiassa 10 tavallisilla menettelytavoilla.

Yleisen kaavan lii' mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös siten, että yhdiste, jolla on kaava XII:

H

is r^-, (6+n)a (XII)

H NOH

20 jossa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat cis- tai trans-konfiguraatiossa ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, muutetaan Beckmann-toisiintumisella julkaisun Helv. Chim. Acta 46, 1190 (1963) mukaisesti yhdisteeksi, jolla on kaava XIII, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä, 25

O

30 H H

ja tämä halogenoidaan yhdisteeksi, jolla on kaava XIV: 35 10 8001 7

H

.. Jla.l 5 |\lal (XIV) I 0

H

EI

10 jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja Hai on halogeeni-atomi, edullisesti kloori tai bromi. Halogenoimisaineena tulevat kysymykseen epäorgaaniset happohalogenidit kuten PC15 , S02C12, POClj , S0C12 , PBr3 tai halogeenit, kuten bromi. Edullista on käyttää PC15:ttä tai P0C13:a yhdessä 15 S02Cl2:n kanssa. Väliasteena muodostuu ensin imidihaloge-nidi, joka mainittujen halogenoimisaineiden kanssa ja sen jälkeen hydrolyysillä emäksisissä olosuhteissa edullisesti vesipitoisella alkalikarbonaatilla edelleen reagoi kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi.

20 Kaavan XIV mukaiset yhdisteet pelkistetään tämän jälkeen katalyyttisesti polaarisessa proottisessa liuot-timessa kuten esimerkiksi alkoholissa, edullisesti etanolissa, tai karboksyylihapossa, kuten esimerkiksi etikkaha-possa, happoakseptoria kuten esimerkiksi natriumasetaattia 25 tai trietyyliamiinia lisäten yhdisteeksi, jolla on kaava XV: ^ ^—Hai

H H

jossa n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä. Katalyytti-35 nä tulevat kysymykseen esimerkiksi Raney-nikkeli tai pal- 1X 8001 7 ladium tai platina-eläinhiili.

Kaavan XV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa myös suoraan halogenoimalla kaavan XIII mukaisia yhdisteitä lisäten pieniä määriä edellä mainittuja halogenoimisai-5 neita.

Kaavan XV mukaiset yhdisteet muutetaan tunnetun Favorskii-reaktion mukaisesti emäksen läsnäollessa yhdisteeksi, jolla on kaava III', jossa W on vety, ja tämä mahdollisesti esteröidään. Edellä mainittu Favorskii-reak-10 tio suoritetaan alkoholiliuottimessa kuten metanolissa, etanolissa tai tert-butanolissa tai vedessä tai näiden seoksissa lämpötilassa 20-140°C, edullisesti lämpötilassa 60-100°C. Emäksinä käytetään tarkoituksenmukaisesti alkali- tai maa-alkalihydroksideja, kuten natrium-, kalium-15 tai bariumhydroksidia tai alkalialkoholaatteja kuten esimerkiksi natriummetylaattia tai kalium-tert-butanolaattia.

Edelleen voidaan kaavan III' mukaisia yhdisteitä, joissa C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat cis-konfiguraatiossa, valmistaa yhdisteestä, jolla on kaa-20 va XVI, jossa n on 0, 1 tai 2, ( T| <XVI> pelkistämällä tämä julkaisun Ann. Chim. 62, 200 (1972) mukaisesti platinaoksidi/etikkahapon avulla edellä mainitun 30 kaavan XIII mukaiseksi yhdisteeksi ja tämä edellä selostetun menettelytavan mukaisesti saatetaan edelleen reagoimaan. Kaavan XVI mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja julkaisusta J. Org. Chem. 29, 2780 (1964).

Kaavan III' mukaiset yhdisteet, joissa C-atomeihin 35 3a ja (6+n)a liittyneet H-atomit ovat trans-konfiguraa- 12 8001 7 tiossa, voidaan valmistaa myös yhdisteestä, jolla on edellä mainittu kaava XVI, pelkistämällä tämä julkaisun Bull. Soc. Chim. Belg. 85, 11 (1976) mukaisesti natriumformi-aatti/muurahaishapolla yhdisteeksi, jolla on kaava XIII 5 ja tämä saatetaan edelleen reagoimaan edellä kuvattujen menettelytapojen mukaisesti.

2-atsabisykloalkaani-3-karboksyylihappoja, joilla on transkonfiguraatio ja joilla on kaava III', jossa n on kokonaisluku väliltä 0-10 ja W on vety, sekä niiden al-10 kyyli- ja aralkyyliestereitä voidaan valmistaa enamiineis-ta, joilla on kaava XVII, jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja X* on dialkyyliamino, jossa on 2-10 C-atomia, tai ryhmä, jolla on kaava XVIIa, jossa m ja o ovat kokonaisluku 1-3 (m+o) £ 3, ja A on CH2, NH, 0 tai S (Organi-15 kum, 6. painos, s. 370, 1967).

Il (XVII)

CH

20 Vcv,/ 2' N (XVIIa) 25 2' ° N-asyloitujen β-halogeeni-a-amino-propionihappoestereiden kanssa, joilla on kaava XVIII (vapaa aminoyhdiste ks. Helv. Chim. Acta 40, 1541 (1957), jossa X2 on halogeeni, 30 edullisesti kloori tai bromi, Y1 on alkanoyyli, jossa on 1-5 C-atomia, 7-9 C-atomia sisältävä aroyyli tai muu, pep-tidikemiassa tavallinen, happamasti lohkeava suojaryhmä ja R4 ' on alkyyli, jossa on 1-5 C-atomia tai aralkyyli, jossa on 7-9 C-atomia 35 x> 13 8001 7 ^-ch2 (XVIII) Y1 -HN^^ ^^^COOR4 ' 5 tai akryylihappoestereiden kanssa, joilla on kaava XIX (Chem. Ber. 91 2427 (1958)), jossa Y1 ja R4 1 tarkoittavat samaa kuin edellä 10 -COOR4 ' CH2 = (XIX) NH-Y1 muutetaan yhdisteiksi, joilla on kaava XX, jossa R4 ' ja 15 Y1 tarkoittavat samaa kuin edellä, /v ,^oor4 · ^ ^ CH2 ” C,I2 " CH ^ 20 C NH-Y1 <ΧΧ* CCHHn 0 nämä vahvojen happojen avulla asyyliamidia ja esteriä samalla lohkaisten syklisoidaan kaavan XXla mukaisiksi yh-25 disteiksi, jotka voivat esiintyä myös tautomeerisessä muodossa, jolla on kaava XXIb, joista n tarkoittaa samaa kuin edellä 30 ClN^H (XXla) 35 QCIcooh (XXIb)

H

14 8001 7 kaavan XXIa tai XXIb mukaiset yhdisteet, mahdollisesti sen jälkeen kun ne on muutettu Cx -Cx 8 -alkyyli- tai C7-C10-aralkyyliestereikseen, muutetaan katalyyttisesti hydraa-malla siirtymämetallikatalyyttien läsnäollessa tai pelkis-5 tämällä boraani-amiinikomplekseilla tai kompleksisilla boorihydrideillä yhdisteiksi, joilla on trans-konfiguraa-tio ja joilla on kaava lii', jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on vety, alkyyli, jossa on 1-18 C-atomia, tai 7-10 C-atomia sisältävä aralkyyli, mahdollisesti saippuoi-10 daan kaavan III' mukainen esteri ja tämä, jos W on vety, mahdollisesti esteröidään yhdisteeksi, jolla on kaava III', jossa n tarkoittaa samaa kuin edellä ja W on 1-18 C-atomia sisältävä alkyyli tai 7-10 C-atomia sisältävä aralkyyli.

15 Julkaisussa Am. Soc. 81 (1956) 2596 selostetaan 3- bromipropyyliamiinin reaktio sykloheksanonin enamiinin kanssa.

Edelleen esitetään, että alkyloinnin sujumiselle oli tarpeen vapaa NH2-ryhmä. Sen tähden on tavattoman yl-20 lättävää, että myös halogeenipropionihappojohdannaisia, joissa on asyloitu aminoryhmä, jollaisia edellä kuvatut kaavan XVIII mukaiset yhdisteet ovat, voidaan käyttää ena-miinien alkylointiin. Tällöin käytetään edullisesti sykloheksanonin, sykloheptanonin enamiineja. Amiinikomponent-25 tina tulevat kysymykseen esimerkiksi dietyyliamiini, pyr-rolidiini, piperidiini tai morfoliini. Kuitenkin myös muut sekundääriset amiinit ovat sopivia. Edullisia ovat pyrro-lidinosykloalkyleenit.

Formyyli, asetyyli, propionyyli tai bentsoyyli tai 30 muut happamesti lohkeavat suojaryhmät kuten esim. tert-butyylioksikarbonyyli ovat erityisen sopivia β-bromi- tai kloori-ct-amino-karboksyylihappoestereiden, joilla on kaava XVIII, ryhmiä Y1. Edullisesti käytetään Cx_3-alkyyli- tai bentsyyliestereitä.

35 Emäksisissä koeolosuhteissa β-halogeeni-a-aminopro- is 8001 7 pionihappoestereistä välituotteina syntyvät kaavan XIX mukaiset akryylihappojohdannaiset ovat samoin sopivia läh-töyhdisteeksi. Niitä valmistetaan esimerkiksi käsittelemällä halogeeniaminopropionihappojohdannaisia tai analogi-5 siä O-tosyyliseriinijohdannaisia emäksillä. Edullisesti käytetään tertiäärisiä orgaanisia emäksiä kuten esim. tri-etyyliamiinia. Eduksi on työskennellä lisäämällä pieniä määriä polymeroitumisen estoaineita, kuten esim. hydroki-nonia orgaanisissa liuottimissa. Kaavan XIX mukaisia ak-10 ryylihappojohdannaisia voidaan käyttää halogeenipropioni-happojohdannaisten asemesta samanlaisissa reaktio-olosuhteissa.

Liuottimiksi enamiinisynteesiä varten eivät sovi alkyloituvat orgaaniset liuottimet kuten esimerkiksi di-15 metyyliasetamidi, DMSO, THF tai tolueeni. Erityisen sopiva on dimetyyliformamidi.

On suositeltavaa käyttää kaavan XVII mukaisia ena-miineja ylimäärin ja siten välttää N-asyyliakryyliesteri epäpuhtautena lopputuotteessa.

20 Syklisointia varten välttämätön N-asyyliryhmän hyd- rolyysi saadaan yleensä aikaan yhdessä esteriryhmän loh-keamisen kanssa vahvoilla vesipitoisilla mineraalihapoilla kuten rikkihapolla tai edullisesti kloorivetyhapolla. Kaavan XVII mukaisten N-tert-butyylioksikarbonyylijohdannais-25 ten tapauksessa on käytettäessä dioksaani/HCl:ää tai vedetöntä trifluorietikkahappoa esimerkiksi mahdollista säilyttää esterifunktio, eristää dehydrokarboksyylihappojen XXIa tai XXIb mukaiset esterit. Nämä voidaan hydraamalla metallikatalysaattoreiden läsnäollessa tai reaktiolla bo-30 raaniamiinikompleksien tai kompleksisten boorihydridien kanssa muuttaa kaavan III' mukaisiksi 2-atsabisyklokarbok-syylihappoestereiksi, joilla on transkonfiguraatio. Katalyyttiseen hydraukseen soveltuvat jalometalli- tai nikke-likatalyytit. Katalyyttisessä hydrauksessa syntyvä isomee-35 risuhde riippuu reaktio-olosuhteista ja käytetystä kata- 16 8001 7 lyyttityypistä. Pelkistysajan lyhentäminen korkeammalla vedyn paineella on mahdollista, kuitenkin lämpötila pitäisi pitää alhaisena. Liuottimiksi katalyyttistä hydraus-ta varten sopivat esimerkiksi etanoli, metanoli, etikkaes-5 teri, dioksaani, jääetikka tai näiden liuottimien seokset.

Yhdisteitä, joilla on kaava 111'b, jossa n on kokonaisluku väliltä 0-10 ja W on vety,

C00H (III’b) H

on saatavissa myös pelkistämällä yhdisteitä, joilla on 15 kaavat XXIa tai XXIb, joissa n tarkoittaa samaa kuin edellä, boraani-amiinikomplekseilla tai kompleksisilla boori-hydrideillä alemmissa alkoholeissa.

Pelkistimenä edullinen on natriumboorihydridi alkoholeissa, erityisesti metanolissa, etanolissa tai isopro-20 panolissa. Samoin käyttökelpoisia ovat amiini-boraanikomp-leksit jääetikassa.

Kaavan 111'b mukaisten puhtaiden trans-yhdisteiden eristäminen voi tapahtua esimerkiksi kromatografisin menetelmin tai kiteyttämismenetelmin.

25 Kaavan 111'b mukainen puhdas trans-yhdiste erote taan edullisesti jakokiteyttämällä amiiniboraanikompleksi-tai boranaattipelkistyksen diastereomeeriseoksesta.

Kaavan Hl' mukaiset yhdisteet voidaan tietyissä tapauksissa muuttaa menetelmin, jollaisia on kuvattu esim. 30 teoksessa Houben-Weyl, nide VIII (1952), -Cx8-alkyyli-tai C7-C10-aralkyyliestereiksi.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistukseen lähtöaineina käytetyt yhdisteet, joilla on kaava II, jossa Y ja Z ovat vety, R7 on metyyli ja R2 on metyyli tai etyyli ja 35 X on fenyyli, ovat tunnettuja (EP-patenttihakemus nro 17 8001 7

37 231). Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa eri menettelytavoilla. Eräässä synteesimuunnoksessa lähdetään edellä mainitun kaavan VII mukaisesta ketonista, joka tunnettujen menettelytapojen mukaan Mannlch-reaktiossa 5 yhdisteen kanssa, jolla on edellä mainittu kaava VI, yhdessä aminohappoestereiden kanssa, joilla on kaava XXII

H, N - CH - CO,W WO, C-CH-NH-CH-CH,-CO-X

T I I 2

Rx Rx C02 R2 10 (XXII) (XXIII) jossa Rx ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, muutetaan yhdisteeksi, jolla on kaava XXIII, jossa Rx , R2 , X ja W tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä rajoituksella, että 15 siinä tapauksessa, että W on hydrogenolyyttisesti lohkeava ryhmä, erityisesti bentsyyli, ei R2 saa olla W. Jos ryhmä W lohkaistaan hydrogenolyyttisesti esimerkiksi palladiumin avulla, saadaan yhdisteitä, joilla on kaava II, jossa Y ja Z ovat vety. Jos ryhmä W lohkaistaan hapoilla, kuten 20 esimerkiksi trifluorietikkahapolla tai kloorivetyhapolla inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten esimerkiksi di-oksaanissa saadaan yhdisteitä, joilla on kaava II, jossa Y ja Z ovat yhdessä happi.

Kaavan XXIII mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös 25 edellä mainitun kaavan V mukaisen yhdisteen Michael-addi-tiolla yhdisteen kanssa, jolla on edellä mainittu kaava XXII, tunnettujen menettelytapojen mukaisesti. Edullisesti tämä menetelmä sopii sellaisten kaavan XXIII yhdisteiden valmistukseen, joissa Rx on metyyli, R2 on etyyli ja X on 30 aryyli.

Kaavan XXIII mukaiset yhdisteet saadaan diastereo-meeriseoksina. Edullisia kaavan XXIII mukaisia diastereo-meerejä ovat sellaiset, joissa tähdellä merkityillä kiraa-lisilla C-atomeilla on kulloinkin S-konfiguraatio. Nämä 35 voidaan erottaa uudelleen kiteyttämällä tai kromatografi- ie 8001 7 sesti, esimerkiksi piihappogeelillä. Tämän jälkeen tapahtuvassa ryhmän W lohkaisussa säilyvät kiraalisten C-ato-mien konfiguraatiot.

Kaavan l mukaisten yhdisteiden valmistukseen lähtö-5 aineina käytettyjä yhdisteitä, joilla on edellä mainittu kaava IV, saadaan tunnettujen menettelytapojen mukaisesti edellä mainituista kaavan III mukaisista yhdisteistä reaktiolla N-suojatun 2-aminokarboksyylihapon kanssa, jolla on kaava XXIV

10 V - HN - CH - C02H (XXIV) jossa V on suojaryhmä ja Rj tarkoittaa samaa kuin edellä. 15 Suojaryhmänä V, joka reaktion päätyttyä jälleen lohkaistaan pois, tulevat kysymykseen esimerkiksi ryhmät bentsyy-lioksikarbonyyli tai tert-butoksikarbonyyli.

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio kaavan III mukaisen yhdisteen kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen val-20 mistamiseksi tapahtuu peptidikemiassa tunnetun kondensaa-tioreaktion mukaisesti, jolloin kondensoimisaineena lisätään esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 1-hyd-roksibentsotriatsolia. Tämän jälkeen tapahtuvassa ryhmän W hydrogenolyyttisessä lohkaisussa käytetään katalyyttinä 25 edullisesti palladiumia, kun taas ryhmän W happamessa lohkaisussa happoina edullisesti käytetään trifluorietikka-happoa tai kloorivetyhappoa.

Edellä selostetuissa reaktioissa kaavojen III', IV ja I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi säilyvät kul-30 loinkin välituotteiden konfiguraatiot sillanpää-C-atomeil-la 3a ja (6+n)a. C-atomeihin 3a ja (6+n)a liittyneiden H-atomien trans-konfiguraation tapauksessa saadaan ko. yhdisteet osittain puhtaina diastereomeereinä, osaksi dia-stereomeerien seoksina, joilla, kuten edellä esitettiin 35 on 2β-, 3aa-, (6+n)ap- tai 2β- , 3ββ-,(6+η)3α -konfiguraa- 19 8001 7 tio. Nämä isomeerit voidaan helposti erottaa uudelleenki-teyttämällä tai kromatografisesti. Jos kaavojen III', IV tai I mukaisten yhdisteiden valmistukseen käytetään vastaavia lähtöaineita, joilla on C-3a:han ja C-(6+n)a:han 5 liittyneiden H-atomien cis-konfiguraatio, saadaan miltei yksinomaan ekso (eli β)-isomeerejä, jotka uudelleenkiteyt-tämällä tai kromatografisesti voidaan vapauttaa pienistä isomeeriosista.

Edellä selostettujen menetelmätapojen mukaisesti 10 saadut kaavan III' mukaiset yhdisteet saadaan raseemisina seoksina ja niitä voidaan sellaisinaan käyttää muissa edellä selostetuissa synteeseissä. Niitä voidaan kuitenkin myös rasemaattien erottamisen jälkeen tavallisin menetelmin, esimerkiksi suolanmuodostuksen kautta optisesti ak-15 tiivisten emästen tai happojen kanssa, optisiksi antipo-deiksi, käyttää puhtaina enantiomeereinä.

Jos kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan rasemaat-teina, voidaan myös nämä tavallisten menetelmien mukaisesti, kuten esimerkiksi suolanmuodostuksen kautta optisesti 20 aktiivisten emästen tai happojen kanssa lohkaista enantio-meereikseen.

Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet esiintyvät sisäisinä suoloina. Amfoteerisinä yhdisteinä ne voivat muodostaa suoloja happojen tai emäs-25 ten kanssa. Näitä suoloja valmistetaan tavallisesti reaktiolla ekvivalentin kanssa happoa tai emästä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on pitkäänkestävä, voimakas verenpainetta alentava vaikutus. Ne ovat angiotensiinia muuttavan entsyymin voimakkai-30 ta estoaineita (ACE-estoaineita). Niitä voidaan käyttää eri alkuperää olevan korkean verenpaineen torjuntaan. Myös niiden yhdistäminen muiden verenpainetta alentavien, verisuonia laajentavien tai diureettisesti vaikuttavien yhdisteiden kanssa on mahdollista. Tyypillisiä tämän vaikutus-35 luokan edustajia on selostettu esim. julkaisussa Erhardt- 20 8 0 0 1 7

Ruschig, Arzneimittel, 2. painos, Weinheim, 1972. Käyttö voi tapahtua laskimonsisäisesti, ihonalaisesti tai suun kautta.

Annostus suun kautta annettaessa on 1-100 mg, edul-5 lisesti 1-40 mg yksittäisannosta kohti normaalipainoisella täyskasvuisella potilaalla. Sitä voidaan vaikeissa tapauksissa myös lisätä, koska tähän asti ei ole havaittu myrkyllisiä ominaisuuksia. Myös annoksen vähentäminen on mahdollista ja näin tehdään ennenkaikkea silloin, kun saman-10 aikaisesti annetaan virtsaneritystä edistäviä aineita.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa suun kautta tai ruoansulatuskanavan ulkopuoli-sesti vastaavana farmaseuttisena valmisteena. Suun kautta annettavaa käyttömuotoa varten aktiiviset yhdisteet sekoi-15 tetaan tätä varten tavallisten lisäaineiden kuten kantoai-neiden, stabiloimisaineiden tai inerttien laimennusainei-den kanssa ja saatetaan tavallisin menetelmin sopiviksi antomuodoiksi.

Ihonalaista tai laskimonsisäistä antamista varten 20 saatetaan aktiiviset yhdisteet tai niiden fysiologisesti vaarattomat suolat, haluttaessa tätä varten tavallisten aineiden kuten liuotusaineiden, emulgaattorien tai muiden apuaineiden kanssa liuokseen, suspensioihin tai emulsioihin.

25 Kaavan I mukaisten yhdisteiden erinomaisen voimakas vaikutus ilmenee seuraavissa taulukoissa esitetyistä farmakologista tuloksista: 21 8001 7

Pohjukaissuolen sisäinen antaminen nukutetulle rotalle, 310 ng angiotensiini Iillä herätetyn rasitusreak-tion 50-%:nen estäminen 30 minuuttia annoksen ...EDS0 antamisen jälkeen.

5

Taulukko I

(Kaavan I atomeihin C-3-"a ja C-(6+n)a liittyneillä H-ato-meilla on cis-konfiguraatio).

10 n X Y Z r2 R^ ED50 Ug/kg) O ξ-y H H C2H5 CH3 4 0 0 H H 11 CU-» 700

O

15 1 H H C2H5 CH3 50 1 O H H H CH3 600 20 2 H H C2H5 CH3 230 2 ζ/y H H H CH3 84 0 25 1 - O - C2H5 CH3 390 3^ Symbolit n, X, Y, Z, R3 ja R2 viittaavat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.

22 8001 7

Taulukko II

C-3a:han ja C-(6+n)a:han liittyneillä H-atomeilla on transkonfiguraatio; X = fenyyli, Rx = metyyli 5

n Y 2 r Kaksoisrenkaan ED ( /R

2 konfiguraatio 50 0 H H H 2S, 3aR, 6aS 700 0 H H C2H5 2S, 3aR, 6aS 40 10 1 H H H 2S, 3aR, 7aS 800 1 H H C2H5 2S, 3aR, 7aS 55 1 H H H 2S, 3aS, 7aR 850 1 H H C2H5 2S, 3aS, 7aR 65 2 H H H 2S, 3aR, 8aS 1080 15 2 H H C2H5 2S, 3aR, 8aS 110 1 - O - 2S, 3aR, 7aS 180

Symbolit n, X, Y, Z, Rj ja R2 viittaavat kaavan I mukaisiin yhdisteisiin.

20

Farmakologiset vertailukoetulokset Koe 1

Yhtä keksinnön mukaisesti saatua kaavan I mukaista yhdistettä (yhdiste 3) verrattiin kahteen tunnettuun yh-25 disteeseen, nimittäin US-patenttijulkaisun 4 344 949 esimerkin 2 mukaiseen yhdisteeseen (yhdiste 1) ja EP-hakemus-julkaisun 37 231 (A2) esimerkin 16 mukaiseen yhdisteeseen (yhdiste 2).

30 (S) (S, (S) /ΓΛ (1> co-ch-nh-ch-ch2-ch2-</ y 35 ch3 cooc2h5 23 8001 7 (Si (S)

Γ Τ V- COOH

5 SsT\ (s) (s) jT\ (2) nco-ch-nh-ch-ch2-ch2-^ y 11 p ί s endo" ^ ^ * CIS, enao CH.^ C00C2H5 (R) (S) Q>-0H (3) (S) (S) j-, (s) \ // Λ i I 2 2\=/ "trans” CH3 COOC2H5 15

Angiotensiini I:n avulla laukaistun verenpainetta kohottavan vasteen estyminen mitattiin nukutetuilla rotilla.

Urospuolisia Sprague-Dawley-rottia (300 - 400 g) 20 pidettiin paastolla 12 tuntia ennen kokeen alkua. Nukutus tapahtui natriumpentobarbitonilla (Narcoren", 160 mg/ml) i.p.-ruiskeena 70 mg/kg. Henkitorvi avattiin ja kanyloi-tiin ja rotta asetettiin pienille eläimille tarkoitettuun hengityskojeeseen (Braun, Melsungen) käyttämällä tässä 25 huoneilmaa. Oikeanpuoleinen päävaltimo ja vasemmanpuoleinen kaulalaskimo kanyloitiin sopivilla PE-putkilla verenpaineen mittausta (P 23 Db, Statham, Hellige equipment) ja lääkkeen injektiota varten.

Kirurgisten menettelyjen jälkeen rotat käsiteltiin 30 pentoliniumilla (5 mg/kg i.m.) ja antropiinisulfaatilla (20 pg/kg s.c.) verenpaineen ja sydämen lyöntinopeuden stabiloimiseksi ja sydämen harvalyöntiheijasteen estämiseksi .

Verenpainetta kohottavan vasteen perusviivan ai-35 kaansaamiseksi 310 ng/kg synteettistä ihmisen angiotensii- 24 8001 7 ni I:tä (Bachem) injektoitiin kaksi kertaa 10 minuutin välein kaulalaskimoon. 10 minuuttia myöhemmin annosteltiin yhdisteet sopivina annosmäärinä. Edelleen 10 minuutin kuluttua i.v.-annostuksesta tai 20 minuutin kuluttua i.d.-5 annostuksesta angiotensiini I:n vaste virittyi. Menettely toistettiin 10 minuutin välein niin kauan, kunnes estyminen oli täysin kehittynyt.

Ennakkotutkimuksissa konverttausentsyymi-inhibiit-toreiden eri annosten vasteiden ei todettu olevan kumula-10 tiivisia koesuorituksen aikana. Tarkan tiedon saamiseksi yhtä annosmäärää testattiin ainoastaan yhdellä eläimellä.

Prosentuaalinen estyminen määritettiin vertaamalla verenpainetta kohottavaa vastetta angiotensiini I:een ennen koetta ja edellä määrättyinä aikoina. Saatiin seuraa-15 vat tulokset:

Yhdiste Annos Angiotensiini I:n verenpainet- n:o (mg/kg) kohottavan vasteen estyminen (%) 20 - 1 1,0 79 0,1 8 2 1,0 100 0,1 73 25 0,03 45 3 1,0 100 0,1 92 0,03 72 30

Tuloksista käy ilmi, että angiotensiiniä muuttavan entsyymin (ACE) annoksen ollessa 0,03 mg/kg, yhdisteen 3 estävä aktiivisuus on noin 60 % suurempi kuin yhdisteen 2 aktiivisuus. Kaavan I mukainen yhdiste 3 on siis tehok-35 kaampi kuin tunnetut vertailuyhdisteet 1 ja 2.

25 8001 7

Koe 2

Kahta keksinnön mukaisesti saatua kaavan I mukaista yhdistettä, ts. yhdisteitä 4 ja 5 verrattiin EP-hakemus-julkaisun 37 231 esimerkistä 16 tunnettuun yhdisteeseen 2.

cU.

h \ // >\ 10 co-ch-nh-ch-ch9-ch9-( > 11 cis , endo" | l \—/ CH3 C02C2H5

H

15 I ! 1 (4) H \ (S) (S) CO-CH-NH-CH-CH2-CH2-<> CCH274NH2 C02C2H5 20 cooh (5) \ <s> <s> yr\ n x CO-CH-NH·-CH-CH^-CH-X 7 j . 1 w C02C2H5

Mitattiin angiotensiini I:n avulla laukaistun ve-30 renpainetta kohottavan vasteen estyminen nukutetuilla rotilla (Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 34 (II), n:o 10b (1984), 1411, 1412, luku 2.2). Saatiin seuraavat tulokset (n = 2): 35 26 8001 7

Yhdiste Annos Estyminen (%) n:o (mg/kg i.d.) 20 min. 40 min. 60 min. jälkeen 5 2 0,1 68 71 70 1 92 83 84 4 1 65 85 95 5 1 25 90 95 10

Kuten kokeissa 1 ja 2 saadut tulokset osoittavat, ovat kaikki testatut yhdisteet hyvin aktiivisia ACE-inhi-biittoreita. Uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden alhainen vaikutusteho alussa on suotuisa ominaisuus; hitaasti 15 kohoava aktiivisuus vaikuttaa vähemmän drastisesti kohonneen verenpaineen mekanismiin. Liian nopea muutos tai liian nopea verenpaineen alentaminen ei pitkäaikaishoidossa ole tarpeellista, pikemminkin raskauttavaa. Hoidon onnistumisen kannalta vaikutuksen voimakkuus on vähemmän 20 tärkeää.

Keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit:

Esimerkki 1 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri 25 (= diastereomeeri A 11) ja N-(l S-karbetoksi-3-fenyylipro- pyyli)-S-alanyyli-2R,3aS,7aS-oktahydroindoli-2-karboksyy-lihappobentsyyliesteri (=dlastereomeeri B 11)_ 2,5 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-ala-niinia, 1,22 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 2,5 g (d,l)-2p, 30 3ap, 7 a β-oktahydroindol i - 2-karboksyyl ihappobentsyyl ies ter i - hydrokloridia, 1,25 ml N-etyylimorfoliinia ja 2 g disyklo-heksyylikarbodi-imidiä lisätään 0°C:ssa 20 ml:aan dimetyy-liformamidia.

Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa, lämmitetään seos hi-35 taasti huoneen lämpötilaan ja sekoitetaan yli yön 20- 27 8001 7 25°C:ssa.

Reaktioseokseen lisätään 25 ml etikkaesteriä, saostunut virtsa-aine imusuodatetaan. Liuoksen haihduttamisen jälkeen saatu jäännös otetaan talteen 50 ml:aan eetteriä, 5 eetteripitoinen liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumvetykarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan edellä mainittujen diastereomeerien A 11 ja B 11 seos, joka erotetaan piihappogeelillä sykloheksaa-ni/etikkaesteri (4:1)-seoksella.

10 Rf-arvo diastereomeerille A 11: 0,36 Rf-arvo diastereomeerille B 11: 0,34

Seuraavat esimerkkien 2-6 yhdisteet saadaan yhdenmukaisella menettelytavalla, joka selostettiin esimerkissä 1: 15 Esimerkki 2 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesteri (= diastereomeeri A 12) _ 1H-NMR-arvOt: 20 1,25 (d+t, 6H); 1,35 (s,9H); 1.3 - 3,6 (m, 18H); 4.2 (q, 2H); 4.4 (m, 1H); 25 7,3 (s, 5H).

Esimerkki 3 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappobent- syyliesteri (« diastereomeeri A 13)_ 30 1 H-NMR-arvot: 1,1 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 1.3 - 2,4 (m, 10H); 2.3 - 3,4 (m, 6H); 35 4,1 (q, 2H); 28 8001 7 4,55 (d, 1H); 5.2 (s, 2H); 7.2 (s, 5H); 7,4 (s, 5H).

5 Esimerkki 4 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 8aR)-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo- bentsyyliesteri (= diastereomeeri A 14)_ 1 H-NMR-arvot: 10 1,2 (d + t, 6H); 1.3 -2,4 (m, 14H); 2.3 - 3,4 (m, 6H); 4.2 (q, 2H); 4.6 (m, 1H); 15 5,2 (s, 2H); 7,25 (s, 5H); 7.4 (s, 5H).

Esimerkki 5 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-S-alanyyli-2S, 3aR, 20 6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo- tert-butyyliesteri (= diastereomeeri A 15)_ 1H-NMR-arvot: 1.1 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 25 1,3 - 2,4 (m, 10H); 1.4 (s, 9H); 2,3 - 3,4 (m, 6H); 4.2 (q, 2H); 4.6 (m, 1H); 30 7,2 (s, 5H).

Esimerkki 6 N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 8aR-dekahydrosyklohepta [b] pyrroli-2-karboksyylihappo-tert- butyyliesteri (=diastereomeeri A 16)______ 35 1H-NMR-arvot: 29 8001 7 1.1 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 1.4 (s, 9H); 1.4 - 2,5 (m, 14H); 5 2,3 - 3,4 (m, 6H); 4.1 (q, 2H); 4,7 (m, 1H); 7.3 (s, 5H).

Esimerkki 7 10 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydrolndoll-2-karboksyyllhappohydrokloridl Menetelmä A: 0,7 g diastereomeeriä A 11 esimerkistä 1 hydrataan 25 ml:ssa etanolia 100 ml:11a palladium/eläinhiiltä (10 15 %) 20-25°C:ssa normaalipaineessa. Katalyytin erottamisen jälkeen lisätään liuokseen 0,5 N etanoiipitoista kloorivetyä kunnes saadaan hapan reaktio. Liuotin haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterillä. Saadaan 400 mg otsikon mukaista yhdistettä, jonka sp. on 20 198-200°C.

Vapaan emäksen 1 H-NMR-arvot: 1.0 - 3,0 (m, 19H); 3.0 - 3,3 (t, 1H); 3.3 - 3,9 (m, 3H); 25 3,9 - 4,4 (q, 2H); 4.4 - 4,7 ( leveä s, 4H); 7.2 (s, 5H).

Menetelmä B

Liuos, jossa on 0,8 g diastereomeeriä A 12 esimer-30 kistä 2 5 mltssa metyleenikloridia, kyllästetään kuivalla kloorivetykaasulla ja annetaan seistä 16 tuntia 20-25°:ssa. Liuos haihdutetaan tyhjössä; jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterillä ja imusuodatetaan.

Saanto: 550 mg.

35 Esimerkki 8 30 8001 7 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappohydro- kloridi_ Tämä yhdiste saadaan esimerkin 3 diastereomeeristä 5 A 13 esimerkin 7 menetelmän A kanssa yhdenmukaisella menettelytavalla .

1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 10 1,2 - 3,8 (m, 16H); 4,15 (q, 2H); 4.2 - 4,6 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

Esimerkki 9 15 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 8aR-dekahydrosylohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihappohydro- klorldl_ Tämä yhdiste saadaan esimerkin 4 diastereomeeristä A 14 yhdenmukaisesti esimerkissä 7 kuvatun menetelmän A 20 kanssa.

1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 1.2 - 3,8 (m, 20H); 25 4,2 (q, 2H); 4,0 - 4,7 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

Esimerkkien 8 tai 9 yhdisteitä voidaan valmistaa myös diastereomeereistä A 15 tai A 16 esimerkissä 7 kuva-30 tun menetelmän B mukaisesti.

Esimerkki 10 N-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo_

Liuokseen, jossa on 1 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyy-35 lipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aR, 7aR-oktahydroindoli-2-kar- 31 80017 boksyylihappohydrokloridia 10 ml:ssa vettä, lisätään kaksi ekvivalenttia kaliumhydroksidia ja 10-%:nen ylimäärä 4 N kaliumhydroksidia. 8-tuntisen sekoittamisen jälkeen 20-25°C:ssa reaktioliuos asetetaan 2 N kloorivetyhapolla pH-5 arvoon 4,0 ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös otetaan talteen etikkaesteriin; erottunut suola suodatetaan pois. Etikkaesteri-liuos haihdutetaan, jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterillä ja imusuodatetaan.

Saanto: 0,6 g 10 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.2 - 3,8 (m, 18H): 4.0 - 4,6 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

15 Esimerkki 11 N-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroii-2-karboksyy1ihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 8 yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä 10 kuvatun menetelmän kanssa. 20 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.2 - 3,8 (m, 16H); 4,05 - 4,7 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

25 Esimerkki 12 N-(l-S-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR,8aR-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo Tämä yhdiste valmistetaan esimerkin 9 yhdisteestä yhdenmukaisesti esimerkissä 10 kuvatun menetelmän kanssa. 30 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.3 - 3,9 (m, 20H); 4.0 - 4,7 (m, 4H); 7,2 (s, 5H).

35 Esimerkki 13 32 8001 7 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-2β,3ββ,7a8-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert-butyy- liesteri_ 2,5 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-5 S-alaniinia lisätään yhdessä 1,2 g:n kanssa 1-hydroksi-bentsotriatsolia, 2,5 g:n kanssa 2β,3ββ,7a8~oktahydroin-doli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesterihydrokloridia (d,l), 1,25 ml:n kanssa N-etyylimorfoliinia ja 2 g:n kanssa disykloheksyylikarbodi-imidiä 20 ml:aan dimetyyliform-10 amidia. Sekoitetaan 1 tunti 0°C:ssa ja sen jälkeen 12 tuntia 20-25°C:ssa.

Reaktioliuos laimennetaan 25 ml:11a etikkaesteriä, erottunut virtsa-aine imusuodatetaan. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä saatu jäännös otetaan talteen eetteriin, 15 eetteripitoinen liuos pestään kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 3 g otsikon mukaista yhdistettä diastereo-meeriseoksena.

1H-NMR-arvot: 20 1,2 (s, 9H); 0,9 - 2,6 (m, 18H); 3,5 - 5,1 (m, 6H); 7,2 - 8,2 (m, 5H).

Diastereomeeriseos voidaan erottaa optisesti puh-25 taiksi yhdisteiksi piihappogeelillä käyttäen sykloheksaa-ni/etikkaesteriä eluoimisaineena.

Esimerkit 14-18

Seuraavat esimerkkien 14-18 yhdisteet voidaan valmistaa esimerkin 13 kanssa yhdenmukaisella menettelytaval-30 la käyttäen vastaavia kaksirenkaisia karboksyylihappoeste-riyhdisteitä.

Esimerkki 14 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-2β,3ββ,6aβ-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-35 happo-tert-butyyliesteri_ 33 8 0 0 1 7 1 H-NMR-arvot: 1.2 (s, 9H); 0,9 - 2,5 (m, 16H); 3,5 - 5,1 (m, 6H); 5 7,2 - 8,2 (m, 5H).

Esimerkki 15 N- (l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR,8aR-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyyli- happo-tert-butyyllesteri_ 10 1 H-NMR-arvot: 1.4 (s, 9H); 1,0 - 2,8 (m, 20H); 3.5 - 5,1 (m, 6H); 7.2 - 8,2 (m, 5H).

15 Esimerkki 16 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-2β,3θβ,7aβ-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyyli-esterl 1H-NMR-arvot: 20 1,2 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 1.4 - 2,4 (m, 10H); 2.4 - 3,9 (m, 6H); 4.2 (q, 2H); 25 4,3 - 4,8 (m, 1H); 5.2 (s, 2H); 7.2 (s, 5H); 7.4 - 8,0 (m, 5H).

Esimerkki 17 30 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli- 2β,3ββ,6aβ-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli- happobentsyyliesteri_ 1H-NMR-arvot: 1,25 (d+t, 6H); 35 1,4 - 2,4 (m, 8H); 34 8001 7 2,4 - 3,8 (m, 6H); 4.2 (q, 2H); 4.3 - 4,8 (m, 1H); 5.2 (s, 2H); 5 7,2 (s, 5H); 7.4 - 8,0 (m, 5H).

Esimerkki 18 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-2β,3ap,8ap-dekahydrosyklo-hepta[b]pyrroli-2-karboksyy1i- 10 happobentsyyliesteri_ 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 1.4 - 2,5 (m, 12H); 15 2,4 - 3,8 (m, 6H); 4.2 (q, 2H); 4.3 - 4,8 (m, 1H); 5.2 (s, 2H); 7.2 (s, 5H); 20 7,4 - 8,0 (m, 5H).

Esimerkki 19 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-2β, 3ap, 7ap-okt:ahydroindoli-2-karboksyylihappo-t:rif luori- asetaattl_ 25 2,6 g esimerkin 13 diastereomeeriseosta sekoitetaan 15 ml:ssa trifluorietikkahappoa 2 tuntia 20-25°C:ssa. Liuos haihdutetaan tyhjössä, jäännös hierretään di-isopro-pyylieetterillä Ja imusuodatetaan.

Saanto: 0,8 g.

30 1 H-NMR-arvot: 1.2 (d+t, 6H); 1.3 - 3,6 (m, 16H); 4,2 (q, 2H); 4,1 - 4,6 (m, 4H); 35 7,3 - 8,l(m, 5H).

35 8001 7

Esimerkki 20 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-2β,3ββ,6aβ-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli- happotrifluoriasetaatti_ 5 Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimer kissä 19 kuvatun menettelytavan kanssa.

1 H-NMR-arvot: 1.2 (d+t, 6H); 1.3 - 3,6 (m, 14H); 10 4,15 (q, 2H); 4.0 - 4,6 (m, 4H); 7.3 - 8,0 (m, 5H).

Esimerkki 21 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-alanyyli-15 2β,3ββ,8aβ-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyyli- happo_ 1 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli)-S-3ΐ3ηγγ11-2β, 3ββ, 8aβ-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-kar-boksyylihappo-tert-butyyliesteriä liuotetaan 10 ml:aan 20 metyleenikloridia, kyllästetään kloorivetykaasulla ja annetaan seistä 16 tuntia 20-25°C:ssa. Haihdutetaan tyhjössä ja jäännöstä hierretään di-isopropyylieetterillä ja imu-suodatetaan .

Saanto: 0,4 g 25 1 H-NMR-arvot: 1.3 (d+t, 6H); 1.3 - 3,8 (m, 18H); 4,2 (q, 2H); 4.0 - 4,7 (m, 4H); 30 7,2 - 8,1 (m, 5H).

Edellä esitetyissä esimerkeissä 19-21 kuvatut kar-boksyylihapot voidaan valmistaa myös vastaavista bentsyy-liestereistä katalyyttisellä hydrogenolyysillä (lO-%:nen palladium/hiili, etanoli, 20-25eC).

35 Esimerkki 22 „ 8001 7 36 N- (l-S-karboksi-3-fenyyli-3-oksopropyyli )-S-alanyyli-2p, 3aP,7ap-oktahydroindoli-2-karboksyyllhappo_ Tämän yhdisteen valmistamiseksi saatetaan 1 g N-(l- S-karbetoksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli )-S-alanyyli-2p,3ap, 5 7ap-oktahydroindoli-2-karboksyylihappoa yhdenmukaisesti esimerkissä 9 selostetun menettelytavan kanssa reagoimaan kaliumhydroksidin kanssa.

1 H-NMR-arvot: 1,2 (d, 3H); 10 1,3 - 3,6 (m, 16H); 4.1 - 4,7 (m, 4H); 7.2 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 23 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-hydroksipropyyli)-S-alan-15 yyli-2p,3aP,7ap-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo 1 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-okso-propyyli)-S-alanyyli-2p,3ap,7ap-oktahydroindoli-2-karboksyylihappoa liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä etanolia ja hydrataan 50 mg:11a palladium/hiiltä 20-25°C:ssa normaalipaineessa 1 20 mooliekvivalentilla vetyä. Katalyytin suodattamisen jälkeen liuos haihdutetaan, jäännöstä hierretään di-isopro-pyylieetterillä ja imusuodatetaan.

Saanto: 0,7 g.

1H-NMR-arvot: 25 1,2 (d, 3H): 1.3 (t, 3H); 1.3 - 3,8 (m, 16H); 4,2 (q, 2H): 4.1 - 4,6 (m, 4H); 30 4,7 (d, 1H); 7.1 - 7,4 (m, 5H).

Esimerkki 24 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-hydroksipropyyli)-S-alanyy-li-2p, 3ap, 6ap-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-35 happo_ 37 8001 7 Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 19 kuvatusta yhdisteestä esimerkissä 23 selostetun menettelytavan mukaisesti .

1 H-NMR-arvot: 5 1,2 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 1.4 - 3,9 (m, 14H); 4,2 (q, 2H); 4.1 - 4,7 (m, 4H); 10 4,7 (d, 1H); 7.0 - 7,4 (m, 5H).

Esimerkki 25 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyyli-3-hydroksipropyyli)-S-alanyy-11-2β, 3ββ, 8ap-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyyli- 15 happo_ Tämä yhdiste valmistetaan esimerkissä 21 kuvatusta yhdisteestä esimerkissä 23 kuvatun menettelytavan mukaisesti . 1 H-NMR-arvot: 125 (d+t, 6H); 20 1,3 - 4,0 (m, 18H); 4.2 (q, 2H); 4.1 - 4,6 (m, 4H); 4,8 (d, 1H); 7,0 - 7,5 (m, 5H).

25 Esimerkki 26 S-alanyyli-2S,3aR,7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo- bentsyyliesteri_ a) N-tert-butoksikarbonyyli-S-alanyyli-2S, 3aR, 7aR-oktahyd- roindoli-2-karboksyyllhappobentsyyliesteri_ 30 Liuokseen, jossa on 19 g Boc-Ala-OH 100 ml:ssa DMF:ää, lisätään 13 ml N-etyylimorfoliinia, 13,5 g 1-hydr-oksibentsotriatsolia ja 29,6 g 2β,33β,7ββ-ο^3ΐ^ΰΓθίηάο11- 2-karboksyylihappobentsyyliesterihydrokloridia. Seos jäähdytetään jäähauteessa ja lisätään 21 g disykloheksyylikar-35 bodi-imidiä. Sekoitetaan 15 tuntia 20-25eC:ssa. Saostunut 38 8001 7 virtsaaine imusuodatetaan, suodos haihdutetaan tyhjössä ja otetaan talteen etikkaesteriin. Orgaanista faasia uutetaan vesipitoisella kaliumvetysulfaatilla, kaliumvetykar-bonaatilla ja natriumkloridilla; kullakin kolme kertaa, 5 kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan pii-happogeelillä käyttäen etikkaesteri/sykloheksaania (1:3). Ensimmäinen jae sisältää halutun tuotteen. Saanto: 21 g.

1H-NMR-arvot: 1,3 (d, 3H); 10 1,45 (s, 9H); 1.1 - 2,4 (m, 12H); 3.2 - 3,9 (m, 2H); 5.3 (s, 2H); 7.4 (s, 5H).

15 b) S-alanyyli-2S,3aR,7aR-oktahydroindoli-2-karboksyyli- happobentsyyllesteri_ 20,5 g N-tert-butoksikarbonyyli-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteriä liuotetaan 50 ml:aan trifluorietikkahappoa. 10 minuutin 20 reaktioajan kuluttua liuos haihdutetaan tyhjössä, jäännöstä digeroidaan useampaan kertaan di-isopropyylieetterillä ja kuivataan tyhjössä.

Saanto: 14 g.

Esimerkit 27 ja 28: 25 Nämä yhdisteet valmistetaan yhdenmukaisesti esimer kissä 26 kohdissa a) ja b) kuvattujen menettelytapojen kanssa.

Esimerkki 27

Bentsyyli-S-alanyyli-2S,3aR,6aR-oktahydrosyklopenta[b]- 30 pyrroli-2-karboksyylihappobentsyyllesteri_ 1H-NMR-arvot: 1,3 (d, 3H); 1.1 - 2,4 (m, 10H); 3.2 - 3,9 (m, 2H); 35 5,2 (s, 2H); 39 8 0 0 1 7 7,4 (s, 5H).

Esimerkki 28 S-alanyyli-2S,3aR,8aR-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2- karboksyylihappo-bentsyyliesteri_ 5 1H-NMR-arvot: 1,3 (d, 3H); 1.1 - 2,4 (m, 14H); 3.2 - 3,9 (m, 2H); 5.2 (s, 2H); 10 7,4 (s, 5H).

Esimerkki 29 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo_ a) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S, 15 3aR,7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesteri 10 mmoolia S-alanyyli-2S,3aR,7aR-oktahydroindoli- 2-karboksyylihappobentsyyliesteriä liuotetaan 30 ml:aan vedetöntä etanolia. Liuos asetetaan etanolipitoisella kaliumhydroksidilla pH-arvoon 7,0 ja lisätään 1 g hienon-20 nettuja molekyyliseuloja (4 A) ja sen jälkeen 10 mmoolia 2-keto-4-fenyylivoihappoetyyliesteriä. Hitaasti tiputtaen lisätään liuos, jossa on 1 g natriumsyaaniboorihydridiä 10 ml:ssa vedetöntä etanolia. 20 tunnin reaktioajan jälkeen 20-25°C:ssa reaktioliuos suodatetaan ja liuotin tis-25 lataan pois. Jäännös otetaan talteen etikkaesteri/veteen. Etikkaesterifaasin haihduttamisen jälkeen jäännös kroma-tografoidaan piihappogeelillä käyttäen etikkaesteri/syk-loheksaania (1:4). 1H-NMR-arvot ovat yhtäpitäviä esimerkissä 1 saadun yhdisteen arvojen kanssa.

30 b) Edellä saatu yhdiste saatetaan kuten esimerkissä 7, menetelmässä A kuvattiin, reagoimaan edelleen halutuksi yhdisteeksi.

Esimerkki 30 N-(l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-35 2β,3ββ,6ap-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli 40 8 0 0 1 7 happobentsyyliesteri_ 10 mmoolia S-alanyyli-2S,3aR,6aR-oktahydrosyklopen-ta[b]pyrroli-2-karboksyylihappobentsyyliesteriä liuotetaan yhdessä 10 nunoolin kanssa 3-bentsoyyliakryylihappoetyyli-5 esteriä ja 10 nunoolin kanssa trietyyliamiinia 100 ml:aan vedetöntä etanolia ja seosta sekoitetaan 24 tuntia 20-25°C:ssa. Neutraloidaan 1 N kloorivetyhapolla, haihdutetaan kuiviin ja jäännös otetaan talteen etikkaesteri/vedellä. Etikkaesterifaasi kuivataan, haihdutetaan ja kroma-10 tografoidaan piihappogeelillä.

Esimerkki 31 N-( l-S-karbetoksi-3-okso-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2p-3a{J,8ap-dekahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo- bentsyyliesteri_ 15 10 mmoolia asetofenonia, 10 mmoolia glyoksyylihap- poetyyliesteriä ja 10 mmoolia S-alanyyli-2S,3aR,8aR-deka-hydr osy kl ohep t a [ b ] pyrrol i - 2 -karboksyy 1 ihappobent syy 1 ieste-riä kuumennetaan 30 ml:ssa jääetikkaa 36 tuntia 45“C:ssa. Haihduttamisen jälkeen tyhjössä liuos tehdään emäksiseksi 20 vesipitoisella natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etikka-esterillä. Etikkaesterifaasi haihdutetaan ja kromatogra-foidaan piihappogeelillä.

Esimerkki 32 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 25 7aS-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo_ a) DL-2p,3ap,7ap-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bent- syyllesterihydroklorldl_

Liuokseen, joka on valmistettu -5 - 0°C:ssa ja joka sisältää 1,4 ml tionyylikloridia 14 ml:ssa bentsyylialko-30 holia, lisätään -10 - 0°C:ssa 1,4 g DL-2p,3ap,7ap-oktahyd-roindoli-2-karboksyylihappoa. Sekoitetaan 1 tuntia 0eC:ssa ja annetaan seistä yli yön 20-25°C:ssa. Bentsyylialkoholi tislataan pois suurtyhjössä 50°C:ssa ja jäännöstä digeroi-daan di-isopropyylieetterillä. Saadaan 2,5 g värittömiä 35 kiteitä, joiden sp. on 154°C.

41 8001 7 b) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-8-3ΐ3ηγγ11-2β, 3ag,7ap-oktahydroindoli-2-karboksyylihappobentsyyliesterl Suspensioon, jossa on 2,16 g N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alaniinia 8,6 ml:ssa vedetöntä dimetyy-5 liformamidia, lisätään 1,06 g 1-hydroksi-bentsotriatsolia 2.2 g DL-2p,3ap,7ap-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-bentsyyliesterihydrokloridia sekä 1,08 ml N-etyylimorfo-liinia ja 0°C:ssa 1,7 g disykloheksyylikarbodi-imidiä.

3,5-tuntisen sekoittamisen jälkeen 20-25°C:ssa reaktioseos 10 laimennetaan 20 ml:11a etikkaesteriä ja erottunut disyk-loheksyylivirtsa-aine suodatetaan pois. Tyhjössä haihduttamisen jälkeen jäännös otetaan talteen eetteriin, pestään kahdesti kyllästetyllä vesipitoisella natriumbikarbonaatilla, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Kro-15 matografian jälkeen piihappogeelillä käyttäen etikkaeste-ri/sykloheksaania eluoimisaineena saadaan kaksi vaaleankeltaista öljyä suhteessa 1:1, jotka kumpikin sisältävät halutun yhdisteen isomeerin. Isomeerin, jolla on 2R,3aR, 7aS-konfiguraatio, 20 1 H-NMR-arvot: 7.35 (s, 5H); 7.2 (s, 5H); 5,18 (s, 2H); 4,55 (d, 1H); 25 4,1 (q, 2H); 3.4 - 2,3 (m, 6H); 2.4 - 1,3 (m, 12H) ; 1.3 (t, 3H); 1.1 (d, 3H).

30 Isomeerin, jolla on 2S,3aS,7aR-konfiguraatio, 1H-NMR-arvot: 7.35 (s, 5H); 7.2 (s, 5H); 5,16 (s, 2H); 35 4,9 - 4,2 (m, 1H); 42 8001 7 4.2 (q, 2H); 3,9 - 2,4 (m, 6H); 2,4 - 1,4 (m, 12H); 1,25 (d+t, 6H).

5 c) N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aS-oktahydroindoli-2-karboksyyllhappo__ 1,7 g kohdassa b) saatua isomeeriä, jolla on 2S,3aS,7aR-konfiguraatio, hydrataan 60 ml:ssa vedetöntä eetteriä lisäten 200 mg palladium/hiiltä (10-%:sta) 20-10 25°C:ssa normaalipaineessa 2 tunnin ajan: Katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan. Saadaan 1,2 g otsikon mukaista yhdistettä värittömänä vaahtona.

1 H-NMR-arvot: 7.2 (s, 5H); 15 4,4 (m, 4H); 4.2 (q, 2H); 3,6 - 1,3 (m, 18H); 1,28 (d+t, 6H).

Edellä mainitun yhdisteen hydrokloridi saadaan vä-20 rittömänä amorfisena jauheena.

Esimerkit 33-37 Näissä esimerkeissä mainitut yhdisteet valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 32 kuvattujen menettelytapojen kanssa.

25 Esimerkki 33 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aS, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo_ Tämä yhdiste saadaan kiteisestä 2β,3βα,7aa-oktahyd-roindoli-2-karboksyylihapon l:l-seoksesta, joka saatetaan 30 esimerkin 32 menettelytavan mukaisesti edelleen reagoimaan. Ennen esimerkin 32 c mukaista hydrausta isomeerit erotetaan pylväskromatografiällä piihappogeelillä.

1H-NMR-arvot: 7.2 (s, 5H); 35 4,0 - 4,6 (m, 4H); 43 8001 7 4.15 (q, 2H); 3.8 - 1,2 (m, 18H); 1,3 (t, 3H); 1.2 (d, 3H).

5 Hydrokloridi saadaan värittömänä, amorfisena jau heena .

Esimerkki 34 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-2S,3aR,6aS-oktahydro- syklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo_ 10 1 H-NMR-arvot: 7,25 (s,5H); 4,35 (m, 4H); 4.2 (q, 2H); 3.9 - 1,4 (m, 16H); 15 1,35 (t, 3H); 1.15 (d, 3H).

Hydrokloridi saadaan värittömänä, amorfisena jauheena .

Esimerkki 35 20 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aS, 6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo 1H-NMR-arvot: 7.3 (s, 5H); 4.3 (m, 4H); 25 4,2 (q, 2H); 3,8 - 1,3 (m, 16H); 1.3 (t+d, 6H).

Hydrokloridi saadaan värittömänä, amorfisena jauheena .

30 Esimerkki 36 N-(l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 8 aS-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyy1ihappo 1 H-NMR-arvot: 7.15 (s, 5H); 35 4,4 (m, 4H); 44 8001 7 4.2 (q, 2H); 3.8 - 1,3 (m, 20H); 1, (t+d, 6H).

Esimerkki 37 5 N-( l-S-karbetoksi-3-fenyylipropyyli-S-alanyyli-2S, 3aS, 8aR- dekahydrosyklohepta[b]pyrroll-2-karboksyyllhappo 1H-NMR-arvot: 7.2 (s, 5H); 4,4 (m, 4H); 10 4,25 (q, 2H); 3.8 - 1,2 (m, 20H); 1.3 (t, 3H); 1,15 (d, 3H).

Seuraavlen esimerkkien 38-42 yhdisteet valmistetaan 15 Z-alaniinln avulla yhdenmukaisesti esimerkissä 26 a) kuvatun menettelytavan kanssa ja erotettiin, kuten siinä kuvattiin, isomeereistään, jonka jälkeen näin saatu yhdiste hydrataan palladium/bariumsulfaatilla 1 N etanolipitoises-sa kloorivedyssä, jolloin saadaan haluttu otsikon mukainen 20 yhdiste.

Esimerkki 38 N-(S-alanyyli )-2S, 3aS, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyyli- happo-tert-butyyliesterihydrokloridi_ 1H-NMR-arvot: 25 5,2 - 4,7 (m, 1H); 4,4-3,8 (m, 2H); 3.1 - 1,4 (m, 11H); 1,25 (d, J « 7Hz, 3H); 1.1 (s, 9H).

30 Esimerkki 39 N-(S-alanyyli )-2S, 3aR, 6aS-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli- 2-karboksyylihappo-tert-butyyliesterihydroklorldi 1 H-NMR-arvot: 5.3 - 4,7 (m, 1H); 35 4,4 - 3,8 (m, 2H); 45 8 0 0 1 7 3.1 - 1,4 (m, 9H); 1,25 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.2 (s, 9H).

Esimerkki 40 5 N- (S-alanyyli) -2S, 3aS, 6aR-oktahydrosyklopenta [b] pyrroli-2- karboksyylihappo-tert-butyyliesterihydrokloridi 1 H-NMR-arvot: 5.3 - 4,7 (m,1H); 4.4 - 3,8 (m, 2H); 10 3,1 - 1,4 (m, 9H); 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H); 1,2 (s, 9H).

Esimerkki 41 N-(S-alanyyli )-2S, 3aR, 8aS-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-15 2-karboksyylihappo-tert-butyyliesterihydrokloridi 1H-NMR-spektri: 5.1 - 4,6 (m, 1H); 4.5 - 3,7 (m, 2H); 3.1 - 1,4 (m, 13H); 20 1,3 (d, J = 7 Hz, 3H); 1.2 (s, 9H).

Esimerkki 42 N- (S-alanyyli) -2S, 3aS, 8aR-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesterihydrokloridi 25 1 H-NMR-arvot: 5.1 - 4,6 (m, 1H); 4.5 - 3,7 (m, 2H); 3.1 - 1,4 (m, 13H); 1.3 (d, J - 7Hz, 3H); 30 1,2 (s, 9H).

Esimerkki 43 N- (lS-karbetoksi-3-fenyylipropyyli) -S-alanyyli-2S, 3aR, 7aS- oktahydroindoli-2-karboksyylihappo_ Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimer-35 kissä 29 kohdassa a) kuvatun menettelytavan kanssa lähtien 46 8001 7 N- (S-alanyyli) -2S, 3aR, 7aS-oktahydroindoli-2-karboksyyli-happo-tert-butyyliesteristä. Tert-butyyliryhmän lohkaisu tapahtuu trifluorietikkahapolla.

Esimerkki 44 5 N-(lS-karbetoksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli- 2S,3aR,7aS-oktahydrolndoll-2-karboksyyllhappo_ Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 30 kuvatun menettelytavan kanssa lähtien N-(S-alanyyli ) -2S, 3aR, 7aS-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert-10 butyyliesteristä. Tert-butyyliryhmän lohkaisu tapahtuu trifluorietikkahapolla.

1H-NMR-arvot: 1.2 (d+t, 6H); 1.3 - 3,6 (m, 16H); 15 4,2 (q, 2H); 4.1 - 4,6 (m, 4H); 7.3 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 45 N-(lS-karbetoksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-20 2S,3aS,7aR-oktahydroindoll-2-karboksyyllhappo Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 30 kuvatun menettelytavan kanssa lähtien N-(S-ala-nyyli )-2S, 3aS, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo-tert-butyyliesteristä. Tert-butyyliryhmän lohkaisu tapahtuu 25 trifluorietikkahapolla.

1 H-NMR-arvot: 1.2 (d+t, 6H); 1.3 - 3,6 (m, 16H); 4.2 (q, 2H); 30 4,1 - 4,6 (m, 4H); 7.3 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 46 N-(lS-karbetoksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR,6aS-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-35 happo_ 47 8001 7 Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 30 kuvatun menettelytavan kanssa lähtien N-(S-ala-nyyli)-2S,3aR,6aS-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karbok-syylihappo-tert-butyyliesteristä; tert-butyyli-ryhmän 5 lohkaisu tapahtuu trifluorietikkahapolla.

1H-NMR-arvot: 1,1 (d, 3H); 1.35 (t, 3H); 1.0 - 3,7 (m, 14H); 10 4,2 (q, 2H); 4.0 - 4,7 (m, 4H); 7,3 - 8,0 (m, 5H).

Esimerkki 47 N-(lS-karbetoksi-3-keto-3-fenyyli-propyyli)-S-alanyyli-15 2S,3aS,6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli- happo_ Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 31 kuvatun menettelytavan kanssa, mitä seuraa tert-butyyliryhmän lohkaisu trifluorietikkahapolla.

20 1 H-NMR-arvot: 1.1 (d, 3H); 1.35 (t, 3H); 1,0 - 3,8 (m, 14H); 4.2 (q, 2H); 25 4,0 - 4,7 (m, 4H); 7.2 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 48 N-(lS-karbetoksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR,8aR-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyyli- 30 happo_ Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 31 kuvatun reaktiotavan kanssa, mitä seuraa terti-äärisen butyyliryhmän lohkaisu trifluorietikkahapolla. 1 H-NMR-arvot: 35 1,2 (d, 3H); 48 8001 7 1,4 (t, 3H); 1,2 - 3,8 (m, 18H); 4.1 (q, 2H); 4.0 - 4,6 (m, 4H); 5 7,2 - 8,2 (m, 5H).

Esimerkki 49 N-(lS-karbetoksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aS,8aR-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyyli- happo_ 10 Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimer kissä 31 kuvatun menettelytavan kanssa, mitä seuraa tert-butyyliryhmän lohkaisu trifluorietikkahapolla.

1 H-NMR-arvot: 1.2 (d + t, 6H); 15 1,2 - 3,8 (m, 18H); 4.2 (q, 2H); 4.0 - 4,6 (m, 4H); 7.1 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 50 20 N-( lS-karbetoksi-3-hydroksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli- 2S,3aR,7aS-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo_ Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 23 kuvatun menettelytavan kanssa.

1 H-NMR-arvot: 25 1,2 (d, 3H); 1.3 (t, 3H); 1.3 - 3,8 (m, 16H); 4.2 (q, 2H); 4.0 - 4,6 (m, 4H); 30 4,7 (d, 1H); 7.1 - 7,4 (m, 5H).

Esimerkki 51 N- (lS-karbetoksi-3-hydroksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S,3aS,6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-35 happo_ 49 8 0 0 1 7 Tämä yhdiste valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 23 kuvatun menettelytavan kanssa.

1H-NMR-arvot: 1.2 (d + t, 3H); 5 1,2 - 3,9 (m, 14H); 4.2 (q, 2H); 4.0 - 4,7 (m, 4H); 4,8 (d, 1H); 7.1 - 7,4 (m, 5H).

10 Esimerkit 52-57 Näissä esimerkeissä mainitut yhdisteet valmistetaan yhdenmukaisesti esimerkissä 10 kuvatun menettelytavan kanssa.

Esimerkki 52 15 N-(lS-karboksi-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aS-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.2 - 3,8 (m, 18H); 20 4,0 - 4,6 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

Esimerkki 53 N-( lS-karboksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aS, 7aR-oktahydroindoli-2-karboksyyllhappo 25 1H-NMR-spektri: 1.2 (d, 3H); 1.2 - 3,8 (m, 18H); 4,0 - 4,6 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

30 Esimerkki 54 N- (lS-karboksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aR, 6aS-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo 1 H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 35 1,1 - 3,7 (m, 16H); 50 8001 7 4.0 - 4,6 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

Esimerkki 55 N-( lS-karboksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aS, 6aR-5 oktahydro-syklopenta[b]pyrroll-2-karboksyylihappo 1 H-NMR-spektri: 1.2 (d, 3H); 1.1 - 3,8 (m, 16); 4.0 - 4,6 (m, 4H); 10 7,2 (s, 5H).

Esimerkki 56 N- (lS-karboksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aR, 6aS-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo 1 H-NMR-arvot: 15 1,2 (d, 3H); 0,9 - 3,6 (m, 20H); 4.0 - 4,6 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

Esimerkki 57 20 N- (lS-karboksi-3-f enyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aS, 8aR- dekahydrosyklohepta[b 3 pyrroli-2-karboksyy1ihappo 1H-NMR-arvot; 1.2 (d, 3H); 0,8 - 3,6 (m, 20H); 25 4,0 - 4,6 (m, 4H); 7.2 (s, 5H).

Esimerkki 58 N-(lS-karboksi-3-keto-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aR, 7aS-oktahydrolndoli-2-karboksyylihappo 30 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 0,9 - 3,6 (m, 16H); 3,9 - 4,7 (m, 4H); 7.1 - 8,2 (m, 5H).

35 Esimerkki 59 si 8001 7 N-(lS-karboksi-3-keto-3-£enyylipropyyli)-S-alanyyli-2S,3aS,7aR-oktahydroindoli-2-karboksyylihappo 1 H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 5 0,9 - 3,6 (m, 16H); 3.9 - 4,7 (m, 4H); 7.2 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 60 N-(lS-karboksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S, 10 3aR, 6aS-oktahydrosyklopenta [ b] pyrroli-2-karboksyy 1 ihappo 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1.1 - 3,7 (m, 14H); 3.9 - 4,6 (m, 4H); 15 7,2 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 61 N-(lS-karboksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S, 3aS,6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroll-2-karboksyylihappo 1H-NMR-arvot: 20 1,2 (d, 3H); 1.1 - 3,7(m, 14H); 3.9 - 4,6 (m, 4H); 7.2 - 8,1 (m, 5H).

Esimerkki 62 25 N- (lS-karboksi-3-keto-3-fenyylipropyyli)-S-alanyyli-2S, 3aR, 8aS-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylihappo 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 1,1 - 3,7 (m, 18H); 30 3,9 - 4,6 (m, 4H); 7.3 - 8,2 (m, 5H).

Esimerkki 63 N-(lS-karboksi-3-keto-3-fenyyli)-alanyyli-2S,3aS,8aR-dekahydrosyklohepta[b]pyrroli-2-karboksyylIhappo 35 1 H-NMR-arvot: 52 8001 7 1.2 (d, 3H)? 1.1 - 3,7 (m, 18H); 3,9 - 4,6 (m, 4H); 7.3 - 8,2 (m, 5H).

5 Esimerkki 64 N- (lS-karboksi-3-hydroksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S,3aR,7aS-oktahydroindoll-2-karboksyylihappo 1H-NMR-spektri: 1.2 (d, 3H); 10 1,1 - 3,7 (m, 16H); 3.8 - 4,6 (m, 4H); 4.7 (m, 1H); 7.1 - 7,4 (m, 5H).

Esimerkki 65 15 N-( lS-karboksi-3-hydroksi-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli- 2S,3aS,6aR-oktahydrosyklopenta[b]pyrroli-2-karboksyyli-happo 1H-NMR-arvot: 1.2 (d, 3H); 20 1,1 - 3,7 (m, 14H); 3.9 - 4,5 (m, 4H); 4.7 (d, 1H); 7,1 - 7,4 (m, 5H).

Claims

53 8 0 0 1 7

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten atsa-bisykloalkaanikarboksyylihappojohdannaisten valmi st ami sek- 5 si, joilla on kaava I H 3 a 2

10 NCH2)/s(6+nJivk^ (1) N CO-H H ^ Y * * » CO-CH-NH-CH-CH--C-X | I 2 I Rx C°2R2 Z 15 jossa vetyatomit sillanpää-C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-konfiguraation tapauksessa karboksiryhmä C-atomilla 2 on ekso-asemassa kaksirenkaiseen rengasjärj es telinään näh-20 den, n on 0, 1 tai 2, Rj on Cj. 6-alkyyli, R2 on vety tai Cx.6-alkyyli, Y on vety tai hydroksi, 25. on vety, tai Y Ja Z ovat yhdessä happi, ja X on fenyyli, ja niiden fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II

30 Y HO, C-CH-NH-CH-CH,-C-X (II) IL· «i t02 R2 2 jossa Rx, R2, X, Y ja Z tarkoittavat samaa kuin kaavassa 35 I, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava „ 80017 54 III 2 (ιιι) η I Η 10 jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin, cis-kon-figuraation tapauksessa ryhmä -C02W on ekso-asemassa kak-sirenkaiseen rengassysteemiin nähden, ja jossa n on 0, 1 tai 2, ja W on hydrogenolyyttisesti tai happamesti lohkea-15 va ryhmä, ja sen jälkeen lohkaistaan ryhmä W ja mahdollisesti ryhmä R2 pois, jolloin muodostuu vapaita karboksi-ryhmiä, tai b) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y ja Z yhdessä ovat happi, 20 bx ) saatetaan yhdiste, jolla on kaava IV H

25. J6+n(IV) (CH2,n^N^ C0„W H CO-CH-NH2 R1 30 jossa H-atomit C-atomeilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis- tai trans-konfiguraatiossa, jolloin cis-kon-figuraation tapauksessa ryhmä -C02W on ekso-asemassa kak-sirenkaiseen rengassysteemiin nähden, ja jossa n ja Rt tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja W tarkoittaa samaa 35 kuin kaavassa III, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on „ 80017 j5 kaava V R202C-CH-CH-CO-X (V) 5 jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, ja sen jälkeen ryhmä N ja mahdollisesti myös ryhmä R2 lohkaistaan pois, jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai b2 ) saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa bx ) mainittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 10 kaava VI, jossa R2 tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII ohc-co2r2 (VI)

15 X-CO-CHj (VII) jossa X tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, ja sen jälkeen ryhmä W ja mahdollisesti ryhmä R2 lohkaistaan pois, jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai 20 c) kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Y ja Z kumpikin ovat vety, c2 ) saatetaan yhdiste, jolla on kohdassa b1 ) mainittu kaava IV, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VIII 25 co2r2

0-C ^ (VIII) ^ ch2 -ch2 -X 30 jossa R2 ja X tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, saadut Sohi f f-emäkset pelkistetään ja sen jälkeen ryhmä W ja mahdollisesti ryhmä R2 lohkaistaan pois, jolloin muodostuu vapaita karboksiryhmiä, tai c2 ) yhdiste, jolla on kaava I, jossa Y ja Z ovat 35 yhdessä happi, pelkistetään katalyyttisesti vedyllä, tai 56 8001 7 d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I, jossa Y on hydroksi ja Z on vety, yhdiste, jolla on kaava I, jossa Y ja Z yhdessä ovat happi, pelkistetään katalyyt-tisesti vedyllä tai pelkistysaineella, kuten natriumboori-5 hydridillä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vetyatomit sillanpää-C-ato-meilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden transkonfiguraa-tiossa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vetyatomit sillanpää-C-ato-meilla 3a ja (6+n)a ovat toisiinsa nähden cis-konfiguraa-tiossa ja karboksiryhmä C-atomilla 2 on ekso-asemassa kaksi renkaiseen rengassysteemiin nähden.

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että kaksirenkaisen ren-gassysteemin asemassa 2 olevalla C-atomilla sekä sivuketjun tähdellä merkityillä C-atomeilla on S-konfiguraatio.

5. Jonkin patenttivaatimuksista 1-4 mukainen me- 20 netelmä, tunnettu siitä, että Rx on Cx_3-alkyyli, Rj on vety tai Cx_4-alkyyli, ja X on fenyyli.

6. Jonkin patenttivaatimuksista 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R1 on metyyli ja X on fenyyli.

7. Jonkin patenttivaatimuksista 1-6 mukainen me netelmä, tunnettu siitä, että R2 on vety tai etyy li.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-S-karbetok- 30 si-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S,3aR, 7aR-oktahydroin-doli-2-karboksyylihappo.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-S-karbetok-si-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aR, 7aS-oktahydroin- 35 doli-2-karboksyylihappo. 57 8 0 0 1 7

10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-(1-S-karbetok-si-3-fenyylipropyyli )-S-alanyyli-2S, 3aS, 7aR-oktahydroin-doli-2-karboksyylihappo. 5 58 8001 7