JP7128969B2 - Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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Description

関連出願
本出願は、全体として参照により本明細書に組み込まれる２０１９年１月１８日に出願された米国特許出願第６２／７９４，２３４号明細書に対する優先権の利益を主張する。
「プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９」とも呼ばれるＰＣＳＫ９は、分泌性プロタンパク質転換酵素ファミリーのメンバーであり、コレステロール代謝において重要な役割を果たす。ＰＣＳＫ９は、ＬＤＬ受容体の分解をその触媒活性に非依存的に増強することを介して循環ＬＤＬコレステロールのレベルを増大させる。分泌されたＰＣＳＫ９は、細胞表面でＬＤＬ受容体（ＬＤＬＲ）の上皮増殖因子ドメインＡ（ＥＧＦＡ）に結合し、ＰＣＳＫ９／ＬＤＬ受容体複合体は、エンドソーム／リソソーム区画に内部移行される。後期エンドソーム／リソソームの酸性ｐＨでのＬＤＬ受容体に対するＰＣＳＫ９の結合親和性の増強は、ＬＤＬ受容体の再利用を減少させ、代わりにリソソーム分解のためにＬＤＬ受容体を標的化する。遺伝的相互作用の研究は、ＰＣＳＫ９の機能喪失変異が、低い血漿ＬＤＬ－Ｃレベル及び有害な心血管イベントの発生頻度の減少と関連することを実証した。
ＬＤＬ受容体上でのＰＣＳＫ９の作用を伴う別の生物学的経路は、敗血症性ショックの発生である。敗血症性ショックは、制御されない全身性の炎症反応及びそれに続く臓器不全を誘発する重篤な微生物感染（敗血症）の致命的な合併症である場合が多い。敗血症は、リポ多糖（ＬＰＳ；グラム陰性細菌）などの病原性の脂質部分を含有する細菌細胞壁により生じる。ＬＰＳは、哺乳動物自然免疫受容体［トール様受容体（ＴＬＲ）］のための強力なリガンドであり、したがって、敗血症性の炎症反応（敗血症性ショック、又は敗血症）において顕著に重要な地位を占める。
ＰＣＳＫ９は、肝臓のＬＤＬ受容体によるＬＰＳの取込みを減少させ、その結果、遊離ＬＰＳが病原体に対する身体の免疫応答を過剰に刺激して、敗血症を引き起こす。したがって、ＰＣＳＫ９の阻害は、全身性の病原体クリアランス及び敗血症に対する応答の解毒をもたらす肝臓ＬＤＬ受容体の保持に有益である。しかしながら、現在、抗生物質療法以外に敗血症又は敗血症性ショックに有効な治療は存在しない。
心血管疾患に関して、ＰＣＳＫ９を阻害するための選択肢はほとんど存在しない。スタチンは実際に、ＬＤＬＲ及びＰＣＳＫ９遺伝子の両方を上方制御する転写因子であるＳＲＥＢＰ－２の発現の増加を介してＨｅｐＧ２細胞及びヒト初代培養肝細胞においてＰＣＳＫ９を上方制御する。ＰＣＳＫ９のレベルの上昇は、細胞表面上のＬＤＬ受容体の存在量を減少させるため、スタチンの用量の増加では、比例的なＬＤＬ－コレステロール低下効果を達成できなかった。
細胞外ＰＣＳＫ９に選択的に結合し、且つそのＬＤＬ受容体との相互作用を妨げる２つのモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であるアリロクマブ及びエボロクマブは、近年、ＬＤＬ－Ｃレベルの低下に関してＦＤＡの承認を受けた。臨床試験において、アリロクマブは、プラセボと比較して約５０％のＬＤＬレベルの低下を示した。非特許文献１。エボロクマブを服用している患者は、約６０～７５％のＬＤＬレベルの低下を示した。これらの薬物の効力は、高コレステロール血症及び他の心血管疾患を有する患者のための有効な治療となるＰＣＳＫ９の阻害剤の潜在力を実証している。しかしながら、両方の抗体薬物は、静脈内投与を必要とし、体内でアレルギー反応又は他の有害な免疫応答を引き起こす可能性がある。
心血管疾患は、感染症のように一時的なものではなく、人の生存期間にわたって管理を必要とする場合が多い。したがって、投薬及び投与の容易さは、維持薬物治療を伴う患者コンプライアンスに対して重要な要因となる。有効性が高く且つ投与がより容易なＰＣＳＫ９阻害剤が必要とされており、これは小分子ＰＣＳＫ９阻害剤により達成され得る。
Ｅｌｂｉｔａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ ２０１６ ２６：１３７７－１３９２
本明細書では、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007128969000001
 （式中、
Ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｂは、Ｈ、アルキル、及びハロから選択されるか、又は
Ａ及びＢは、それらが結合される炭素原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＮＲ５又はＯであり；
Ｒ１及びＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；又は
ｎが０である場合、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ１’及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ２’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；且つ
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ２及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
且つ
ｎは、０又は１である）
が開示される。
特定の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に記載される化合物のいずれか（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、心血管疾患の治療又は予防において対象における使用に好適な医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載される病態又は疾患を治療するか又は予防する際に使用するためのものであり得る。
本明細書では、ＰＣＳＫ９の阻害の恩恵を受ける疾患及び病態を治療する方法が開示される。これらの疾患としては、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、異常リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、代謝症候群及び冠動脈疾患などの心血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される方法を使用して治療され得る他の疾患及び病態としては、敗血症及び敗血症性ショックが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では、補助療法単独の能力を超えて心血管治療効果を増強できる式（Ｉ）の化合物とモノクローナル抗体、スタチン及び他の心血管治療薬の組合せ療法が提供される。また、本明細書では、補助療法単独の能力を超えて敗血症及び敗血症性ショックの発生及び重症度を低減できる式（Ｉ）の化合物と抗生物質薬剤の組合せ療法が提供される。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物
Figure 0007128969000002
 （式中、
Ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｂは、Ｈ、アルキル、及びハロから選択されるか、又は
Ａ及びＢは、それらが結合される炭素原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＮＲ５又はＯであり；
Ｒ１及びＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；又は
ｎが０である場合、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ１’及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ２’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；且つ
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ２及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
且つ
ｎは、０又は１である）
が開示される。
本明細書では、式（Ｉ’）の化合物
Figure 0007128969000003
 （式中、
Ａは、Ｈ、ハロ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択され；
Ｂは、Ｈ、アルキル、及びハロから選択され；
Ｒ１及びＲ１’は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；又は
ｎが０である場合、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルキル環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ１’及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ２’は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか；又は
Ｒ２及びＲ２’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ３及びＲ４は、独立して、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；且つ
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ１及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ２及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｈｅｔは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり；且つ
ｎは、０又は１である）
が開示される。
下記及び本明細書の実施形態の全ては、式（Ｉ）及び式（Ｉ’）の両方の実施形態であることが理解される。
特定の実施形態では、Ａが、Ｈ、ヒドロキシ、チオアルキル、アルキル、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７から選択される、請求項１に記載の化合物。特定の実施形態では、ＡはＨであるが、他の実施形態では、Ａは、チオアルキルなどのアルキルである。特定の実施形態では、Ａは、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨＦ２、及び－ＯＣＨＦ２から選択される。いくつかの実施形態では、Ａは、アルコキシである。他の実施形態では、Ａは、シクロアルキルである。特定の実施形態では、Ｂは、Ｈである。
特定の実施形態では、Ａ及びＢは、それらが結合される炭素原子と合わせて、ピロリル又はチエニル環を形成し、これは、置換されないか又は１つ以上のアルキルで置換される。
特定の実施形態では、Ｘは、好ましくは、ＮＲ５である。他の実施形態では、Ｙは、好ましくは、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ１’はそれぞれＨである。しかしながら、ｎが０であるとき、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルキル環を形成できる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式又は二環式である。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ１’は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルケニル環を形成できる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、Ｓ，Ｓ－シクロペンチルなどのシクロペンチル環である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルで置換される。
特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから選択される。特定の実施形態では、Ｒ２は、Ｃ１～３アルキルである。Ｒ２は、アミノ、アミド、シアノ、ヒドロキシ、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２’は、Ｃ１～３アルキルであるが、他の実施形態では、Ｒ２’は、Ｈである。
特定の実施形態では、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１’及びＲ２は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ２’は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１～３アルキルであるが、他の実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。特定の実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。他の実施形態では、Ｒ１及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ５は、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。
特定の実施形態では、Ｙは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びチアゾリルなどであるが、これらに限定されない単環式ヘテロアリールである。他の実施形態では、Ｙは、ピリジニル、ピラジニル、及びピリミジニルなどであるが、これらに限定されない単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｙは、トリアゼニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルから選択される。単環式ヘテロアリールは、置換され得ないか、又はアルキル、チオアルキルアルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ニトロ、スルホンアミド、及びチオアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。別の実施形態では、Ｙは、置換され得ないか、又はアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、スルホンアミド、及びチオアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換され得る単環式ヘテロアリールである。
特定の実施形態では、単環式ヘテロアリールは、フェニル、ピリジニル、２－ヒドロキシピリジニル、ピペリジノニル、２－ヒドロキシ－１－メチルピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジノニル、ピリミドニル、２－ヒドロキシイソキノリニル、３－ヒドロキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピラゾリル、及びモルホリノニルから選択されるアリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される。特定の好ましい実施形態では、Ｙは、６員単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ２アルキル、及びテトラゾリルから選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される。特定の好ましい実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｘに対してＡのパラ位に配置される。
他の実施形態では、Ｙは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、トリアゾロピリジニル、チアゾロピリンジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、キノリニル、及びキノキサリニルなどであるが、これらに限定されない二環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリールは、置換され得ないか、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ニトロ、及びスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。特定の実施形態では、二環式ヘテロアリールは、置換されないか、又はチオアルキル、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、ハロ、及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では、Ｙは、式－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ１０のアミド置換基で置換され、
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択されるか；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合される窒素原子と合わせて、
４、５、６、又は７員複素環又はヘテロアリール環を形成し；且つ
Ｒ１０は、アルキルである。
特定の実施形態では、Ｙは、式－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９又は－ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０のスルホンアミド置換基で置換され；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及びヘテロアリールから選択されるか；又は
Ｒ８及びＲ９は、それらが結合される窒素原子と合わせて、
４、５、６、又は７員複素環を形成し；且つ
Ｒ１０は、アルキルである。
式（Ｉ）における可変要素Ｙの前述の全ての実施形態は、式（Ｉ’）における可変要素Ｈｅｔの実施形態でもあることが理解される。
特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリアゾリル、及びピラゾリルから選択される。Ｒ８及びＲ９の一方又は両方がアルキルである実施形態では、各アルキルは、独立して、置換されないか、又はメチル、メトキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、２－メチル－テトラゾリル、トリアゾリル、１－メチルトリアゾリル、４－メチルトリアゾリル、及び２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オニルから選択される１つ以上の置換基で置換される。特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合される窒素原子と合わせて、アジラジン、イソチアゾリジン－１，１－ジオキド、アゼチジン、チアゾール－４（５Ｈｎ）－オン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択される複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ８及びＲ９は、それらが結合される窒素原子と合わせて、２，８－ジアザスピロ［５，５］ウンデセン、テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール、チオモルホリン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン、テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－オン、テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール、ピリミジン、８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、１－オキサ－８λ２－アザスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジノン、テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン、ピペリジノン、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、ピラゾール、及びピリダジン－３（２Ｈ）－オンから選択される複素環を形成する。
いくつかの実施形態では、複素環は、置換されないか、又はアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換される。特定の実施形態では、複素環は、置換されないか、又はメチル、エトキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びオキセタニルから選択される１つ以上の置換基で置換される。
特定の実施形態では、本発明は、ヒト患者における使用に好適な医薬品であって、上に示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物などの本発明の化合物）のいずれか、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬品を提供する。特定の実施形態では、医薬品は、本明細書に記載される病態又は疾患を治療するか又は予防する際に使用するためのものであり得る。
開示される化合物のいずれかが、本明細書に開示されるいずれかの疾患又は病態の治療のための薬剤の製造に使用され得る。
定義
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示の当業者によって一般に理解される意味を有する。以下の参考文献は、本開示で使用される多くの用語の一般的な定義を当業者に提供するものである：Ｓｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２ｎｄ ｅｄ．１９９４）；Ｔｈｅ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｗａｌｋｅｒ ｅｄ．，１９８８）；Ｔｈｅ Ｇｌｏｓｓａｒｙ ｏｆ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｒ．Ｒｉｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ（１９９１）；及びＨａｌｅ ＆ Ｍａｒｈａｍ，Ｔｈｅ Ｈａｒｐｅｒ Ｃｏｌｌｉｎｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１）。本明細書で使用する場合、以下の用語は、別段の指定がない限り、下でそれらに帰属される意味を有する。
本開示において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する」及び「有する」などは、米国特許法においてそれらに帰属する意味を有することができ、「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「挙げられる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができ；「～から本質的になる」又は「本質的になる」は、同様に、米国特許法において帰属する意味を有し、その用語は非限定型であり、記述される基礎的又は新規特徴が記述されるそれを超える存在により変化しない限り、記述されるそれを超える存在を許容するが、先行技術の実施形態を除外する。
特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「又は」は、包括的であると理解されている。特に明記されない限り又は文脈から明らかでない限り、本明細書で使用する場合、用語「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、単数又は複数として理解される。
「アシル」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）－によって表される基を指す。
「アシルアミノ」という用語は、当該技術分野において認識され、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば、式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ－によって表され得る。
「アシルオキシ」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ－、好ましくは、アルキルＣ（Ｏ）Ｏ－によって表される基を指す。
「アルコキシ」という用語は、酸素が結合された、アルキル基、好ましくは、低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの二重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルケニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の二重結合に含まれるか又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が損なわれない限り、以下に記載されるように、アルキル基について想定される全てのものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想定される。
「アルキル」基又は「アルカン」は、完全に飽和される直鎖状又は分枝鎖状非芳香族炭化水素である。典型的に、直鎖状又は分枝鎖状アルキル基は、特に定義されない限り、１～約２０個の炭素原子、好ましくは、１～約１０個を有する。直鎖状及び分枝鎖状アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル及びオクチルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ６直鎖状又は分枝鎖状アルキル基は、「低級アルキル」基とも呼ばれる。
さらに、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲を通して使用される「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むことが意図され、後者は、炭化水素骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基は、特に規定されない場合、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、若しくはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、若しくはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香環部分を含み得る。炭化水素鎖上で置換される部分は、必要に応じて、それ自体置換され得ることが、当業者によって理解されるであろう。例えば、置換アルキルの置換基は、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル基、並びにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む）、－ＣＦ３、－ＣＮなどの置換及び非置換形態を含み得る。例示的な置換アルキルが、後述される。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、－ＣＦ３、－ＣＮなどでさらに置換され得る。
「Ｃｘ～ｙ」という用語は、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシなどの化学部分とともに使用されるとき、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する基を含むことを意味する。例えば、「Ｃｘ～ｙアルキル」という用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２－トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖中にｘ～ｙ個の炭素を含有する直鎖状アルキル及び分枝鎖状アルキル基を含む置換又は非置換飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルは、基が末端にある場合は水素を、内部にある場合は結合を示す。「Ｃ２～ｙアルケニル」及び「Ｃ２～ｙアルキニル」という用語は、上述されるアルキルに長さ及び可能な置換の点で類似しているが、それぞれ少なくとも１つの二重又は三重結合を含有する置換又は非置換不飽和脂肪族基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルアミノ」は、少なくとも１つのアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキルチオ」は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式アルキルＳ－によって表され得る。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を含有する脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むことが意図され、後者は、アルキニル基の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニル部分を指す。このような置換基は、１つ以上の三重結合に含まれるか又は含まれない１つ以上の炭素上に存在し得る。さらに、このような置換基は、安定性が損なわれない限り、上述されるように、アルキル基について想定される全てのものを含む。例えば、１つ以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想定される。
本明細書で使用する場合、用語「アミド」は、基
Figure 0007128969000004
 を指し、式中、各Ｒ１１は、独立して、水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は２つのＲ１１は、それらが結合されるＮ原子と合わせて、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野において認識され、非置換及び置換アミンの両方及びその塩、例えば、
Figure 0007128969000005
 によって表され得る部分を指し、式中、各Ｒ１１は、独立して、水素又はヒドロカルビル基を表すか、又は２つのＲ１１は、それらが結合されるＮ原子と合わせて、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。本明細書で使用する場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語は、環の各原子が炭素である、置換又は非置換単環芳香族基を含む。好ましくは、環は、５～７員環、より好ましくは、６員環である。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが挙げられる。
「カルバメート」という用語は、当該技術分野において認識され、基
Figure 0007128969000006
 を指し、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、又はＲ１１及びＲ１２は、介在原子と合わせて、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
本明細書で使用する場合、「炭素環」、及び「炭素環式」という用語は、環の各原子が炭素である、飽和又は不飽和環を指す。炭素環という用語は、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方を含む。非芳香族炭素環は、全ての炭素原子が飽和しているシクロアルカン環、及び少なくとも１つの二重結合を含有するシクロアルケン環の両方を含む。
用語「炭素環」は、５～７員の単環式環及び８～１２員の二環式環を含む。二環式炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。炭素環は、１、２又は３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合炭素環」という用語は、環のそれぞれが、他方の環と２つの隣接する原子を共有している二環式炭素環を指す。縮合炭素環の各環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。例示的な実施形態において、芳香環、例えば、フェニルは、飽和又は不飽和環、例えば、シクロヘキサン、シクロペンタン、又はシクロヘキセンに縮合され得る。飽和環、不飽和環及び芳香族二環式環の任意の組合せが、原子価が許容する場合、炭素環式の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５－シクロオクタジエン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ－３－エン、ナフタレン及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インデン及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ－３－エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を保有することが可能ないずれか１つ以上の位置において置換され得る。
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」は、単環式及び二環式環を含む。典型的に、単環式シクロアルキル基は、特に定義されない限り、３～約１０個の炭素原子、より典型的には、３～８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。シクロアルキルは、１、２又は３個以上の原子が２つの環の間で共有されている二環式分子を含む。「縮合シクロアルキル」という用語は、環のそれぞれが、他方の環と２つの隣接する原子を共有している二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環及び芳香環から選択され得る。「シクロアルケニル」基は、１つ以上の二重結合を含有する環状炭化水素である。
本明細書で使用する場合、「カルボシクリルアルキル」という用語は、炭素環基で置換されたアルキル基を指す。
「炭酸塩」という用語は、当該技術分野において認識され、基－ＯＣＯ２－Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
本明細書で使用する場合、「カルボキシ」という用語は、式－ＣＯ２Ｈによって表される基を指す。
本明細書で使用する場合、「エステル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビル基を表す）を指す。
本明細書で使用する場合、「エーテル」という用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に連結されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル－Ｏ－であり得る。エーテルは、対称又は非対称のいずれかであり得る。エーテルの例としては、限定はされないが、複素環－Ｏ－複素環及びアリール－Ｏ－複素環が挙げられる。エーテルは、「アルコキシアルキル」基を含み、これは、一般式アルキル－Ｏ－アルキルによって表され得る。
本明細書で使用する場合、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードを含む。
本明細書で使用する場合、「ヘタラルキル」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子の飽和又は不飽和鎖を指し、ここで、２個のヘテロ原子が隣接することはない。
「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、置換又は非置換の芳香族単環構造、好ましくは、５～７員環、より好ましくは、５～６員環を含み、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘタリール」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この環の少なくとも１つは複素芳香環であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、炭素又は水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
「ヘテロシクリル」、「複素環」、及び「複素環式」という用語は、置換又は非置換非芳香環構造、好ましくは、３～１０員環、より好ましくは、３～７員環を指し、これらの環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは、１～４個のヘテロ原子、より好ましくは、１個又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」という用語は、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環式環を有する多環式環系も含み、この環の少なくとも１つは、複素環式であり、例えば、他の環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルであり得る。ヘテロシクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、ラクタムなどが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「ヒドロカルビル」という用語は、＝Ｏ又は＝Ｓ置換基を有しない炭素原子を介して結合され、典型的に、少なくとも１つの炭素－水素結合及び主に炭素骨格を有するが、任意選択によりヘテロ原子を含み得る基を指す。したがって、メチル、エトキシエチル、２－ピリジル、及びトリフルオロメチルのような基が、本出願の趣旨ではヒドロカルビルであると見なされるが、アセチル（連結する炭素上に＝Ｏ置換基を有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して連結される）などの置換基は、ヒドロカルビルであると見なされない。ヒドロカルビル基としては、限定はされないが、アリール、ヘテロアリール、炭素環、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組合せが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
「低級」という用語は、化学部分、例えば、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシとともに使用されるとき、置換基中に１０個以下の非水素原子、好ましくは、６個以下が存在する基を含むことを意味する。「低級アルキル」は、例えば、１０個以下の炭素原子、好ましくは、６個以下を含有するアルキル基を指す。特定の実施形態において、本明細書において定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシ置換基は、それらが単独で現れるか、又はヒドロキシアルキル及びアラルキルの列挙の中などで他の置換基と組み合わせて現れるか（この場合、例えば、アルキル置換基中の炭素原子を計数するときに、アリール基内の原子は計数されない）にかかわらず、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシである。
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」という用語は、２つ以上の原子が２つの隣接する環に共通している、２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば、この環は、「縮合環」である。多環の環のそれぞれは、置換され得るか又は置換され得ない。特定の実施形態において、多環の各環は、環中に３～１０個の原子、好ましくは、５～７個を含有する。
「シリル」という用語は、３つのヒドロカルビル部分が結合されたケイ素部分を指す。
「置換された」という用語は、骨格の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有する部分を指す。「置換」又は「で置換された」は、このような置換が、置換された原子及び置換基の許容される原子価にしたがうものであり、置換が、例えば、転位、環化、脱離などにより自然に変換が起こらない安定した化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用する場合、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容される置換値を含むことが企図される。広い態様において、許容される置換基は、有機化合物の、非環式及び環式、分枝鎖状及び非分枝鎖状、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物に対して、１つ以上であってもよく、且つ同じか又は異なり得る。本発明の趣旨では、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／又はヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書に記載される有機化合物の任意の許容される置換基を有し得る。置換基としては、本明細書に記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、若しくはアシルなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、若しくはチオホルメートなど）、アルコキシ、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族若しくは複素芳香環部分が挙げられる。置換基は、必要に応じてそれ自体置換され得ることが、当業者によって理解されるであろう。「非置換」であると具体的に記載されない限り、本明細書における化学部分への言及は、置換された形態を含むものと理解される。例えば、「アリール」基又は部分への言及は、置換及び非置換形態の両方を暗示的に含む。
「サルフェート」という用語は、当該技術分野において認識され、基－ＯＳＯ３Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホンアミド」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式
Figure 0007128969000007
 によって表される基を指し、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、又はＲ１１及びＲ１２は、介在原子と合わせて、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「スルホキシド」という用語は、当該技術分野において認識され、基－Ｓ（Ｏ）－Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
「スルホネート」という用語は、当該技術分野において認識され、基ＳＯ３Ｈ、又はその薬学的に許容される塩を指す。
「スルホン」という用語は、当該技術分野において認識され、基－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
本明細書で使用する場合、「チオアルキル」という用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
本明細書で使用する場合、「チオエステル」という用語は、基－Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０又は－ＳＣ（Ｏ）Ｒ１０（式中、Ｒ１０は、ヒドロカルビルを表す）を指す。
本明細書で使用する場合、「チオエーテル」という用語は、酸素が硫黄で置換されたエーテルに相当する。
「尿素」という用語は、当該技術分野において認識され、一般式
Figure 0007128969000008
 によって表されてもよく、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素又はアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、又はＲ１１のいずれかの存在が、Ｒ１２及び介在原子と合わせて、環構造中に４～８個の原子を有する複素環を完成させる。
「保護基」という用語は、分子中の反応性官能基に結合されるとき、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、又は防止する原子群を指す。典型的に、保護基は、合成過程中に、必要に応じて、選択的に除去され得る。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ及びＨａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１－８，１９７１－１９９６，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹに見出され得る。代表的な窒素保護基としては、限定はされないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリル－エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、限定はされないが、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）又はアルキル化されるもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル、並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ又はＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えば、エチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体及びアリルエーテルが挙げられる。
本発明は、本明細書に記載されるとおりの全ての薬学的に許容される同位体標識化合物を含み、ここで、１つ以上の原子は、同じ原子番号を有するが、自然界で通常見出される原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、そのような同位体標識物質に富む（例えば、組成物中の化合物における同位体の分布が、同位体の天然又は典型的な分布と異なる化合物）。
本発明の化合物への含有に好適な同位体の例としては、２Ｈ及び３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎ及び１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
本明細書で開示されるとおりの特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物及び／又は基質組織分布試験に有用である。放射性同位体三重水素、すなわち３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち、１４Ｃは、それらの組み込みやすさ及び容易な検出手段を考慮してこの目的のために有用である。
重水素、すなわち、２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝的安定性、例えば、生体内半減期の増加又は必要投与量の減少に起因するいくつかの治療上の利点をもたらすことができるため、ある状況において好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、ラセミ体であり得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、１つの鏡像異性体に濃縮され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％のｅｅ、約４０％のｅｅ、約５０％のｅｅ、約６０％のｅｅ、約７０％のｅｅ、約８０％のｅｅ、約９０％のｅｅを超えるか、或いは約９５％以上のｅｅを有し得る。特定の実施形態では、本発明の化合物は、２つ以上の立体中心を有し得る。特定のこのような実施形態では、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーに濃縮され得る。例えば、本発明の化合物は、約３０％のｄｅ、約４０％のｄｅ、約５０％のｄｅ、約６０％のｄｅ、約７０％のｄｅ、約８０％のｄｅ、約９０％のｄｅを超えるか、或いは約９５％以上のｄｅを有し得る。
特定の実施形態では、治療用製剤は、主に、化合物の（例えば、式（Ｉ）の）１つの鏡像異性体を提供するように濃縮され得る。片方の鏡像異性体に富んだ混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１つの鏡像異性体、又はより好ましくは、少なくとも約７５、約９０、約９５、或いは約９９モルパーセントを含み得る。特定の実施形態では、１つの鏡像異性体に濃縮された化合物は、他の鏡像異性体を実質的に含まず、ここで、実質的に含まないとは、当該物質が、例えば、組成物又は化合物混合物中で、他の鏡像異性体の量と比較して、約１０％未満、又は約５％未満、又は約４％未満、又は約３％未満、又は約２％未満、又は約１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物又は化合物混合物が、約９８グラムの第１の鏡像異性体及び２グラムの第２の鏡像異性体を含有するならば、約９８モルパーセントの第１の鏡像異性体及び約２％のみの第２の鏡像異性体を含有すると記載されるであろう。
特定の実施形態では、治療用製剤は、主に、化合物の（例えば、式（Ｉ）の）１つのジアステレオマーを提供するように濃縮され得る。片方のジアステレオマーに富んだ混合物は、例えば、少なくとも約６０モルパーセントの１つのジアステレオマー、又はより好ましくは、少なくとも約７５、約９０、約９５、或いは約９９モルパーセントを含み得る。
投与が企図される「対象」という用語は、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性又は女性、例えば、小児対象（例えば、乳児、幼児、青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人又は老人））及び／又は他の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／若しくはイヌなどの商業に関連する哺乳動物；並びに／又はニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／若しくはシチメンチョウなどの商業に関連するトリを含むトリが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい対象は、ヒトである。
本明細書で使用する場合、障害又は病態を「予防する」治療薬は、統計的なサンプルにおいて、未治療の対照サンプルと比較して、治療済みサンプル中の障害又は病態の発生を低減するか、又は未治療対照サンプルと比較して、障害又は病態の１つ以上の症状の発症を遅延させるか又は重症度を低減する化合物を指す。
「治療する」という用語は、予防的及び／又は治療的治療を含む。「予防的又は治療的」治療という用語は、当該技術分野において認識され、開示される組成物の１つ以上の対象への投与を含む。それが、望ましくない病態（例えば、対象の疾患又は他の望ましくない状態）の臨床症状の前に投与される場合、その治療は予防的である（すなわち、それは、望ましくない病態の発生に対して対象を保護する）一方で、それが、望ましくない業態の顕性化の後に投与される場合、その治療は治療的である（すなわち、それは、既存の望ましくない病態又はその副作用を減少させるか、回復させるか、又は安定させることが意図される）。
「プロドラッグ」という用語は、生理的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物）に変換される化合物を包含することが意図される。プロドラッグを作製するための一般的な方法は、生理的条件下で加水分解されて、所望の分子を現す１つ以上の選択された部分を含むことである。他の実施形態では、プロドラッグは、対象の酵素活性によって変換される。例えば、エステル又は炭酸塩（例えば、アルコールのエステル若しくは炭酸塩又はカルボン酸）は、本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上に示される製剤中の式（Ｉ）の化合物の一部又は全ては、対応する好適なプロドラッグで置き換えられてもよく、例えば、親化合物中のヒドロキシルは、エステル又は炭酸塩又はカルボン酸として示される。
本明細書で使用する場合、「有効量」は、所望の生物学的効果を達成するのに十分な量を指す。本明細書で使用する場合、「治療有効量」は、所望の治療効果を達成するのに十分な量を指す。例えば、治療有効量は、癌の少なくとも１つの徴候又は症状を改善するのに十分な量を指してもよい。
治療の方法に対する「応答」は、とりわけ、陰性症状の減少又は改善、疾患の進行又はその症状の減少、有益な症状又は臨床成績の増加、副作用の軽減、疾患の安定化、疾患の部分的又は完全な回復を含んでもよい。
使用方法
ＰＣＳＫ９遺伝子は、常染色体優性高コレステロール血症を有する対象からのＤＮＡ上での遺伝学的マッピング技術を使用して同定された（Ａｂｉｆａｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．２００３ ３４：１５４－６）。コードされたタンパク質は、主として肝臓、腸、腎臓、及び神経系において発現されるセリンプロテアーゼである。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、遺伝子中の変異に対する研究は、その推定上の役割が、細胞表面でのＬＤＬ受容体をその触媒活性に非依存的に減少させる際のものであることを示した。（Ａｂｉｆａｄｅｌ，ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔ．２０１０ ２０：１５４７－７１）。ＰＣＳＫ９の受容体への結合は、それらのリソソーム分解をもたらす。この増強された分解は、循環低密度リポタンパク質ＬＤＬ（ＬＤＬ－ｃ）の量の増加をもたらす。ＰＣＳＫ９は、スタチン、ＳＲＥＢＰ－１ａ及びＳＲＥＢＰ－２、ＬＸＲアゴニスト、並びにインスリンによって上方制御されるが、食物性コレステロール、グルカゴン、エチニルエストラジオール、ケノデオキシコール酸及び胆汁酸活性化ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）によって下方制御される（Ｍａｘｗｅｌｌ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２００３ ４４：２１０９－１９；Ｐｅｒｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２００９ １５０：１１４０－６；Ｌａｎｇｈｉ ｅｔ ａｌ．ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２００８ ５８２：９４９－５５）。ＰＣＳＫ９のレベルの上昇は、細胞表面上のＬＤＬ受容体の存在量を減少させるため、スタチンの用量の増加では、比例的にＬＤＬ－コレステロールが低下する結果を達成できない。したがって、本明細書では、ＰＣＳＫ９を阻害することによりＬＤＬ－ｃを低下させることから恩恵を受ける広範囲の心血管疾患及び病態を治療するための方法が開示される。
特定の実施形態では、ＰＣＳＫ９を阻害する方法は、それを必要とする対象において行われ、それによりＰＣＳＫ９によって媒介される疾患又は障害を治療する。
また、本明細書では、ＰＣＳＫ９により媒介される疾患又は障害を治療するか又は予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が開示される。特定の実施形態において、本明細書では、ＰＣＳＫ９により媒介される疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が開示される。特定の実施形態において、本明細書では、ＰＣＳＫ９により媒介される疾患又は障害を予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が開示される。ＰＣＳＫ９の阻害を介する心血管イベントの予防は、例えば、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ２０１５ ２４３：５９３－５９７において記載されている。
例示的な心血管疾患及び病態としては、脂質異常症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高脂血症、低アルファリポタンパク血症、代謝症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、卒中、血管性認知症、慢性腎疾患、冠動脈心疾患、冠動脈疾患、網膜症、炎症、血栓症、末梢血管疾患又はうっ血性心不全が挙げられるが、これらに限定されない。
特定の実施形態では、例示的な心血管疾患及び病態としては、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、異常リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、代謝症候群及び冠動脈疾患が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、疾患は、家族性高コレステロール血症又は常染色体優性高コレステロール血症などの高コレステロール血症である。特定の実施形態では、疾患は、高脂血症である。特定の実施形態では、疾患は、冠動脈疾患である。
特定の実施形態では、開示される治療方法は、ＬＤＬ－コレステロール及びＶＬＤＬ－コレステロールなどの循環血清コレステロールの高いレベルを低減することができる。加えて、開示される方法は、循環血清トリグリセリド、循環血清リポタンパク質Ａ、循環血清ＬＤＬ及びアテローム生成リポタンパク質を減少させるのに有用である。特定の実施形態では、開示される化合物及び組成物で治療される疾患又は病態としては、アテローム性動脈硬化症及びアテローム性動脈硬化巣形成が挙げられる。ＰＣＳＫ９遺伝子において機能獲得変異を有する対象はまた、ＰＣＳＫ９の阻害を介して変異を抑制する開示される化合物及び組成物による治療で恩恵を受ける。
ＰＣＳＫ９の阻害はまた、対象において敗血症を治療する際に治療効果を示した。敗血症性ショックは、制御されない全身性の炎症反応及びそれに続く臓器不全を誘発する重篤な微生物感染（敗血症）の致命的な合併症である場合が多い。敗血症は、リポ多糖（ＬＰＳ；グラム陰性細菌）などの病原性の脂質部分を含有する細菌細胞壁により生じる。ＬＰＳは、哺乳動物自然免疫受容体［トール様受容体（ＴＬＲ）］のための強力なリガンドであり、したがって、敗血症性の炎症反応（敗血症性ショック、又は敗血症）において顕著に重要な地位を占める。ＰＣＳＫ９は、肝臓のＬＤＬ受容体によるＬＰＳの取込みを減少させ、その結果、遊離ＬＰＳが病原体に対する身体の免疫応答を過剰に刺激して、敗血症を引き起こす。ＰＣＳＫ９の阻害は、全身性の病原体クリアランス及び敗血症に対する応答の解毒をもたらす肝臓ＬＤＬ受容体の保持に有益である（例えば、Ｗａｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌａｔ．Ｍｅｄ．２０１４ ６：１－１０を参照のこと）。
本明細書では、敗血症又は敗血症性ショックを治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法が開示される。特定の実施形態では、開示される治療の方法は、ＬＰＳ取込みを増加させるのに有用である。特定の実施形態は、敗血症又は敗血症性ショックによって誘導される炎症反応を低減する方法を提供する。
組合せ治療
開示される化合物及び組成物は、高レベルのＬＤＬ及びトリグリセリドの治療に好適な他の薬剤などの他の治療剤と共同して投与され得る。特定の実施形態では、本発明の化合物とともに１つ以上の追加の治療剤を共同して投与することにより、相乗効果がもたらされる。特定の実施形態では、１つ以上の追加の治療剤を共同して投与することにより、相加的効果がもたらされる。
いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９により媒介される疾患又は障害を治療する方法は、１つ以上の他の治療剤と共同してＰＣＳＫ９阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＰＣＳＫ９阻害剤は、式（Ｉ）の化合物である。他の治療剤は、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、及びｍＡｂ３１６Ｐなどのモノクローナル抗体を含んでもよい。さらなる例示的な抗体は、国際公開第２０１５／１４００７９号パンフレット、国際公開第２０１５／１４２６６８号パンフレット、国際公開第２０１５／１２３４２３号パンフレット、国際公開第２０１５／０７３４９４号パンフレット、国際公開第２０１５／０５４６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／１９７７５２号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４１１１号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４１６８号パンフレット、国際公開第２０１４／０２８３５４号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９６９号パンフレット、国際公開第２０１３／０１６６４８号パンフレット、国際公開第２０１２／１０１２５１号パンフレット、国際公開第２０１２／１０１２５３号パンフレット、国際公開第２０１２／１０１２５２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９３８４号パンフレット、国際公開第２０１４／１５０９８３号パンフレット、国際公開第２０１４／１４４０８０号パンフレット、国際公開第２０１３／１６６４４８号パンフレット、国際公開第２０１２／１５４９９９号パンフレット、国際公開第２０１３／００８１８５号パンフレット、国際公開第２０１５／２００４３８号パンフレット、国際公開第２０１４／１０７７３９号パンフレット、国際公開第２０１３／１８８８５５号パンフレット、国際公開第２０１３／１６９８８６号パンフレット、国際公開第２０１３／１４８２８４号パンフレット、国際公開第２０１３／０９１１０３号パンフレット、国際公開第２０１３／０３９９５８号パンフレット、国際公開第２０１２／１７７７４１号パンフレット、国際公開第２０１２／１６８４９１号パンフレット、国際公開第２０１２／１７０６０７号パンフレット、国際公開第２０１２／１０９５３０号パンフレット、国際公開第２０１２／０８８３１３号パンフレット、国際公開第２０１２／０５４４３８号パンフレット、国際公開第２０１１／０７２２６３号パンフレット、国際公開第２０１１／０５３７５９号パンフレット、国際公開第２０１１／０５３７８３号パンフレット、及び国際公開第２０１１／０３７７９１号パンフレットにおいて記載されるものを含む。開示される化合物及び組成物と組み合わせて使用され得る他の治療剤は、ベルベリン及びケルセチンなどのそれらのコレステロール低下活性について知られる植物アルカロイド及びフラボノイドを含む。いくつかの実施形態では、エゼチミブ、及びポリコサノールなどのコレステロール低下小分子は、追加の治療剤として投与され得る。特定の実施形態では、ＢＭＳ－９６２４７６及びフィブロネクチン系骨格ドメインタンパク質などのポリペプチドは、開示される化合物及び組成物と組み合わせて投与され得る。さらなる例示的な化合物は、国際公開第２０１４／１５０３２６号パンフレット、国際公開第２０１４／１５０３９５号パンフレット、国際公開第２０１４／１３９００８号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０２１０号パンフレット、国際公開第２０１４／１２７３１６号パンフレット、国際公開第２０１４／００５２２４号パンフレット、国際公開第２０１３／１７７５３６号パンフレット、国際公開第２０１１／１５２５０８号パンフレット、国際公開第２０１１／１３０３５４号パンフレット、国際公開第２０１１／００６０００号パンフレット、及び国際公開第２０１５／０７７１５４号パンフレットにおいて記載されるものを含む。
特定の実施形態では、追加の治療剤は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンなどのスタチンであり得る。他の実施形態では、開示される化合物は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼと共同して投与され得る。
任意のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が、本発明の組合せの態様において使用され得る。３－ヒドロキシ－３－メチルグルタリル－コエンザイムＡ（ＨＭＧ－ＣｏＡ）のメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路における初期の律速段階である。この段階は、酵素ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチンは、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを阻害する。
ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼにより触媒されるヒドロキシメチルグルタリル－コエンザイムＡのメバロン酸への生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８１；７１：４５５－５０９及びそこで引用される参考文献）。様々なこれらの化合物が記載され、下で参照されるが、他のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は当業者に知られているであろう。米国特許第４，２３１，９３８号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、ロバスタチンなどのアスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ）属に属する微生物の培養後に単離される特定の化合物を開示する。また、米国特許第４，４４４，７８４号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、シンバスタチンなどの前述の化合物の合成誘導体を開示する。また、米国特許第４，７３９，０７３号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、フルバスタチンなどの特定の置換インドールを開示する。また、米国特許第４，３４６，２２７号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、プラバスタチンなどのＭＬ－２３６Ｂ誘導体を開示する。また、欧州特許出願公開第４９１２２６Ａ号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、セリバスタチンなどの特定のピリジルジヒドロキシヘプテン酸を開示する。加えて、米国特許第５，２７３，９９５号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、アトルバスタチンなどの特定の６－［２－（置換ピロール－１－イル）アルキル］ピラン－２－オン及びその任意の薬学的に許容される形態（すなわち、ＬＩＰＩＴＯＲ（登録商標））を開示する。追加のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は、ロスバスタチン及びピタバスタチンを含む。
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，２７３，９９５号明細書において開示されるアトルバスタチンカルシウム（すなわち、アトルバスタチンヘミカルシウム）は、現在、Ｌｉｐｉｔｏｒ（登録商標）として販売されている。
スタチンはまた、米国再発行特許第３７，３１４Ｅ号明細書において開示されるロスバスタチンのような化合物、欧州特許第３０４０６３Ｂ１号明細書及び米国特許第５，０１１，９３０号明細書に開示されるピチバスタチン（ｐｉｔｉｖａｓｔａｔｉｎ）、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，４４４，７８４号明細書において開示されるシンバスタチン；参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，３４６，２２７号明細書において開示されるプラバスタチン；参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，５０２，１９９号明細書において開示されるセリバスタチン；参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，９８３，１４０号明細書において開示されるメバスタチン；両方が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，４４８，７８４号明細書及び米国特許第４，４５０，１７１号明細書において開示されるベロスタチン；参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，７３９，０７３号明細書において開示されるフルバスタチン；参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８０４，７７０号明細書において開示されるコンパクチン；参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，２３１，９３８号明細書において開示されるロバスタチン；欧州特許出願公開第７３８５１０Ａ２号明細書において開示されるダルバスタチン；欧州特許出願公開第３６３９３４Ａ１号明細書において開示されるフルインドスタチン；及び参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，４５０，１７１号明細書において開示されるジヒドロコンパクチンを含む。
任意のＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤が、本発明の組合せの態様において使用され得る。ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤という用語は、酵素ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼにより触媒されるアセチル－コエンザイムＡ及びアセトアセチル－コエンザイムＡからヒドロキシメチルグルタリル－コエンザイムＡへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（Ｍｅｔｈ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９７５；３５：１５５－１６０：Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：１９－２６及びそこで引用される参考文献）。様々なこれらの化合物が記載され、下で参照されるが、他のＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤は当業者に知られているであろう。米国特許第５，１２０，７２９号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、特定のベータ－ラクタム誘導体を開示する。米国特許第５，０６４，８５６号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、微生物を培養することによって調製される特定のスピロ－ラクトン誘導体（ＭＦ５２５３）を開示する。米国特許第４，８４７，２７１号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、１１－（３－ヒドロキシメチル－４－オキソ－２－オキセタニル）－３，５，７－トリメチル－２，４－ウンデカ－ジエン酸誘導体などの特定のオキセタン化合物を開示する。
ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現を減少させる任意の化合物が、本発明の組合せの態様において使用され得る。これらの薬剤は、ＤＮＡの転写を遮断するＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ転写阻害剤又はＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼをタンパク質にコードするｍＲＮＡの翻訳を妨げるか又は減少させる翻訳阻害剤であり得る。そのような化合物は、転写又は翻訳に直接影響を与え得るか、又はコレステロール生合成カスケードの１つ以上の酵素によって前述の活性を有する化合物に生体内変換され得るか、又は前述の活性を有するイソプレン代謝物の蓄積を引き起こし得る。そのような化合物は、サイト－１プロテアーゼ（ＳＩ Ｐ）の活性を阻害するか又はオキシステロール受容体を作動させるか又はＳＣＡＰに拮抗することによって、ＳＲＥＢＰ（ステロール調節エレメント結合タンパク質）のレベルを低減することによってこの作用を引き起こし得る。そのような調節は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：９－１９）。いくつかの化合物が記載され、下で参照されるが、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現の他の阻害剤は当業者に知られているであろう。米国特許第５，０４１，４３２号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、特定の１５－置換ラノステロール誘導体を開示する。
ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの合成を抑制する他の酸素化ステロールは、Ｅ．Ｉ．Ｍｅｒｃｅｒ（Ｐｒｏｇ．Ｌｉｐ．Ｒｅｓ．１９９３；３２：３５７－４１６）によって論じられている。
ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する任意の化合物は、本発明の組合せ療法の態様において第２の化合物として機能し得る。ＣＥＴＰ阻害剤という用語は、ＨＤＬからＬＤＬ及びＶＬＤＬへの様々なコレステリルエステル及びトリグリセリドのコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）に媒介される輸送を阻害する化合物を指す。そのようなＣＥＴＰ阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、米国特許第６，１４０，３４３号明細書）。様々なＣＥＴＰ阻害剤が当業者に知られることになり、例えば、本発明の譲受人に譲渡された米国特許第６，１４０，３４３号明細書及び本発明の譲受人に譲渡された米国特許第６，１９７，７８６号明細書において開示されるものがある。ＣＥＴＰ阻害剤はまた、米国特許第６，７２３，７５２号明細書において記載され、（２Ｒ）－３－｛［３－（４－クロロ－３－エチル－フェノキシ）－フェニル］－［［３－（１，１，２，２－テトラフルオロ－エトキシ）－フェニル］－メチル］－アミノ｝－１，１，１－トリフルオロ－２－プロパノールを含むいくつかのＣＥＴＰ阻害剤を含む。さらに、本明細書に含まれるＣＥＴＰ阻害剤はまた、２００４年３月２３日に出願された米国特許出願第１０／８０７８３８号明細書において記載される。米国特許第５，５１２，５４８号明細書は、ＣＥＴＰ阻害剤としての活性を有する特定のポリペプチド誘導体を開示するが、特定のＣＥＴＰ阻害性ロセノノラクトン誘導体及びコレステリルエステルのリン酸塩含有類似体は、それぞれＪ．Ａｎｔｉｂｉｏｔ，４９（８）８１５－８１６（１９９６）、及びＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；６：１９５１－１９５４（１９９６）において開示される。
任意のＰＰＡＲ調節剤が、本発明の組合せの態様において使用され得る。ＰＰＡＲ調節剤という用語は、哺乳動物、特に、ヒトにおいてペルオキシソーム増殖因子活性化因子受容体（ＰＰＡＲ）活性を調節する化合物を指す。そのような調節は、文献において知られる標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される。そのような化合物は、ＰＰＡＲ受容体を調節することによって、脂肪酸酸化におけるものなどの脂質及びグルコース代謝に関与し、且つ高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）会合（例えば、アポリポタンパク質Ａ１遺伝子転写）にも関与する重要な遺伝子の転写を調節し、したがって、全体脂肪を減少させ且つＨＤＬコレステロールを増加させる。それらの活性のために、これらの化合物はまた、トリグリセリド、ＶＬＤＬコレステロール、ＬＤＬコレステロール及び哺乳動物、特に、ヒトにおけるアポリポタンパク質Ｂなどのそれらの関連する成分の血漿レベルを低減し、且つＨＤＬコレステロール及びアポリポタンパク質Ａ１を増加させる。したがって、これらの化合物は、アテローム性動脈硬化症並びに低アルファリポタンパク血症及び高トリグリセリド血症を含む心血管疾患の発達及び発生と関連すると観察される様々な脂質異常症の治療及び矯正に有用である。様々なこれらの化合物が記載され、下で参照されるが、他は当業者に知られているであろう。国際公開第０２／０６４５４９号パンフレット及び同第０２／０６４１３０号パンフレット及び２００３年１１月２４日に出願された米国特許出願第１０／７２０９４２号明細書及び２００４年３月１０日に出願された米国特許出願第６０／５５２１１４号明細書（これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる）は、ＰＰＡＲａ活性化因子である特定の化合物を開示する。
任意の他のＰＰＡＲ調節剤が、本発明の組合せの態様において使用され得る。特に、ＰＰＡＲｐ及び／又はＰＰＡＲｙの調節剤は、本発明の化合物との組み合わせにおいて有用であり得る。例のＰＰＡＲ阻害剤は、｛５－メトキシ－２－メチル－４－［４－（４－トリフルオロメチル－ベンジルオキシ）－ベンジルスルファニル］－フェノキシ｝－酢酸として米国特許出願公開第２００３／０２２５１５８号明細書において記載される。
任意のＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質及び／又はアポリポタンパク質Ｂ）分泌阻害剤は、本発明の組合せの態様において使用され得る。ＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤という用語は、トリグリセリド、コレステリルエステル、及びリン脂質の分泌を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｗｅｔｔｅｒａｕ，Ｊ．Ｒ．１９９２；Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８：９９９）。様々なＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤は、当業者に知られることになり、インプリタピド（Ｂａｙｅｒ）並びに国際公開第９６／４０６４０号パンフレット及び国際公開第９８／２３５９３号パンフレット（２つの例示的な公表）において開示されるものなどの追加の化合物を含む。
任意のスクアレンシンターゼ阻害剤が、本発明の組合せの態様において使用され得る。スクアレンシンターゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンシンターゼによって触媒される、スクアレンを形成するファルネシルピロリン酸の２分子の縮合を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９６９；１５：３９３－４５４及びＭｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９８５；１１０：３５９－３７３並びにそれらに含まれる参考文献）。様々なこれらの化合物が記載され、下で参照されるが、他のスクアレンシンターゼ阻害剤は当業者に知られているであろう。米国特許第５，０２６，５５４号明細書（この開示は、参照により組み込まれる）は、ザラゴジン酸を含む微生物ＭＦ５４６５（ＡＴＣＣ ７４０１１）の発酵産物を開示する。他の特許請求されたスクアレンシンターゼ阻害剤の概要は、編集されている（Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｔｈｅｎ Ｐａｔｅｎｔｓ（１９９３）８６１－４）。
任意のスクアレンエポキシダーゼシンターゼ阻害剤が、本発明の組合せの態様において使用され得る。スクアレンエポキシダーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンエポキシダーゼによって触媒される、スクアレン及び酸素分子のスクアレン－２，３－エポキシドへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８４；７９４：４６６－４７１）。様々なこれらの化合物が記載され、下で参照されるが、他のスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は当業者に知られているであろう。米国特許第５，０１１，８５９号明細書及び同第５，０６４，８６４号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、スクアレンの特定のフルオロ類似体を開示する。欧州特許出願公開第３９５，７６８Ａ号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、特定の置換アリルアミン誘導体を開示する。国際公開第９３１２０６９Ａ号パンフレット（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、特定のアミノアルコール誘導体を開示する。米国特許第５，０５１，５３４号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、特定のシクロプロピルオキシ－スクアレン誘導体を開示する。
任意のスクアレンシクラーゼ阻害剤が、本発明の組合せの態様における第２の成分として使用され得る。スクアレンシクラーゼ阻害剤という用語は、酵素スクアレンシクラーゼによって触媒される、スクアレン－２，３－エポキシドのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９８９；２４４：３４７－３５０）。加えて、下で記載され且つ参照される化合物は、スクアレンシクラーゼ阻害剤であるが、他のスクアレンシクラーゼ阻害剤もまた、当業者に知られているであろう。国際公開第０９４１０１５０号パンフレット（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、Ｎ－トリフルオロアセチル－１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２－アリル－５，５，８（ベータ）－トリメチル－６（ベータ）－イソキノリンアミンなどの特定の１，２，３，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－５，５，８（ベータ）－トリメチル－６－イソキノリンアミン誘導体を開示する。仏国特許第２６９７２５０号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、１－（１，５，９－トリメチルデシル）－ベータ，ベータ－ジメチル－４－ピペリジンエタノールなどの特定のベータ，ベータ－ジメチル－４－ピペリジンエタノール誘導体を開示する。
任意の組み合わされたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤が、本発明の組合せの態様における第２の成分として使用され得る。組み合わされたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤という用語は、スクアレン－２，３－エポキシド中間体を介してスクアレンのラノステロールへの生物変換を阻害する化合物を指す。いくつかのアッセイにおいて、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤とスクアレンシクラーゼ阻害剤を識別できないが；これらのアッセイは、当業者によって認識される。したがって、組み合わせられたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤による阻害は、スクアレンシクラーゼ又はスクアレンエポキシダーゼ阻害剤のための前述の標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される。様々なこれらの化合物が記載され、下で参照されるが、他のスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤は当業者に知られているであろう。米国特許第５，０８４，４６１号明細書及び同第５，２７８，１７１号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、特定のアザデカリン誘導体を開示する。欧州特許第４６８，４３４号明細書（この開示は参照により組み込まれる）は、２－（１－ピペリジル）ペンチルイソペンチルスルホキシド及び２－（１－ピペリジル）エチルエチルスルフィドなどの特定のピペリジルエーテル及びチオ－エーテル誘導体を開示する。国際公開第９４０１４０４号パンフレット（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、１－（１－オキソペンチル－５－フェニルチオ）－４－（２－ヒドロキシ－１－メチル）－エチル）ピペリジンなどの特定のアシル－ピペリジンを開示する。米国特許第５，１０２，９１５号明細書（この開示は参照により本明細書に組み込まれる）は、特定のシクロプロピルオキシ－スクアレン誘導体を開示する。
本発明の化合物はまた、血漿コレステロールレベルを低下させるように作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与され得る。これらの天然に存在する化合物は一般に、機能性食品と呼ばれ、例えば、ニンニク抽出物及びナイアシンを含む。ナイアシンの徐放性形態が利用可能であり、ナイアスパン として知られる。ナイアシンはまた、ロバスタチン、又は別のＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤などの他の治療剤と組み合わされ得る。このロバスタチンとの組合せ療法は、ＡＤＶＩＣＯＲ（商標）（Ｋｏｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）として知られる。
任意のコレステロール吸収阻害剤が、本発明の組合せの態様における追加の化合物として使用され得る。コレステロール吸収阻害という用語は、腸の内腔に含有されるコレステロールが腸細胞内に入り込むこと、並びに／又は腸細胞内からリンパ系及び／若しくは血流に移行することを阻害する化合物の能力を指す。そのようなコレステロール吸収阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．（１９９３）３４：３７７－３９５）。コレステロール吸収阻害剤は、当業者に知られており、例えば、国際公開第９４／００４８０号パンフレットにおいて記載される。コレステロール吸収阻害剤の例は、ＺＥＴＩＡ（商標）（エゼチミブ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ／Ｍｅｒｃｋ）である。
任意のＡＣＡＴ阻害剤が、本発明の組合せ療法の態様において使用され得る。ＡＣＡＴ阻害剤という用語は、酵素アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼによる食物性コレステロールの細胞内エステル化を阻害する化合物を指す。そのような阻害は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．，２４：１１２７（１９８３）において記載されるＨｅｉｄｅｒらの方法などの標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定され得る。様々なこれらの化合物が当業者に知られており、例えば、米国特許第５，５１０，３７９号明細書は、特定のカルボキシスルホン酸塩を開示する一方で、国際公開第９６／２６９４８号パンフレット及び国際公開第９６／１０５５９号パンフレットの両方は、ＡＣＡＴ阻害活性を有する尿素誘導体を開示する。ＡＣＡＴ阻害剤の例は、アバシミブ（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＳ－５０５（Ｓａｎｋｙｏ）及びエフルチミブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ及びＰｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ）などの化合物を含む。
リパーゼ阻害剤が、本発明の組合せ療法の態様において使用され得る。リパーゼ阻害剤は、食物性トリグリセリド又は血漿リン脂質の遊離脂肪酸及び対応するグリセリド（例えば、ＥＬ、ＨＬなど）への代謝性の切断を阻害する化合物である。通常の生理的条件下で、脂肪分解は、リパーゼ酵素の活性化セリン部分のアシル化を伴う二段階のプロセスを介して起こる。これは、脂肪酸－リパーゼヘミアセタール中間体の生成をもたらし、続いてこれが切断されて、ジグリセリドを放出する。さらなる脱アシル化の後、リパーゼ－脂肪酸中間体が切断されて、遊離リパーゼ、グリセリド及び脂肪酸がもたらされる。腸管において、結果として生じる遊離脂肪酸及びモノグリセリドは、胆汁酸－リン脂質ミセルに取り込まれ、続いてこれが小腸の刷子縁のレベルで吸収される。ミセルは最終的に、カイロミクロンとして末梢循環に入る。そのようなリパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ２８６：１９０－２３１）。
膵臓リパーゼは、１－及び３－炭素位でトリグリセリドからの脂肪酸の代謝性の切断を媒介する。摂取された脂肪の代謝の主要な部位は、膵臓リパーゼによって十二指腸及び近位空腸にあり、これは通常、上部小腸における脂肪の分解に必要な量よりも大幅に過剰に分泌される。膵臓リパーゼは、食物性トリグリセリドの吸収に必要となる主要な酵素であるため、阻害剤は、肥満及び他の関連する病態の治療において有用性を有する。そのような膵臓リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ２８６：１９０－２３１）。
胃リパーゼは、食物性脂肪の消化のおよそ１０～４０％に関与する免疫学的に異なるリパーゼである。胃リパーゼは、機械的な刺激、食物の摂取、脂肪分の多い食事の存在又は交感神経作動薬に反応して分泌される。摂取された脂肪の胃における脂肪分解は、腸管における膵臓リパーゼ活性を誘発するのに必要な脂肪酸の供給において生理学的に重要であり、且つ膵機能不全と関連する様々な生理的条件及び病理学的条件における脂肪吸収に重要でもある。例えば、Ｃ．Ｋ．Ａｂｒａｍｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，９２，１２５（１９８７）を参照されたい。そのような胃リパーゼ阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ２８６：１９０－２３１）。
様々な胃及び／又は膵臓リパーゼ阻害剤が、当業者に知られている。好ましいリパーゼ阻害剤は、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、バリラクトン、エステラチン、エベラクトンＡ、及びエベラクトンＢから選択される。化合物テトラヒドロリプスタチンが特に好ましい。リパーゼ阻害剤、Ｎ－３－トリフルオロメチルフェニル－Ｎ’－３－クロロ－４’－トリフルオロメチルフェニル尿素、及びそれに関連する様々な尿素誘導体は、米国特許第４，４０５，６４４号明細書において開示される。リパーゼ阻害剤、エステラシンは、米国特許第４，１８９，４３８号明細書及び同第４，２４２，４５３号明細書において開示される。リパーゼ阻害剤、シクロ－０，０’－［（１，６－ヘキサンジイル）－ビス－（イミノカルボニル）］ジオキシム、及びそれに関連する様々なビス（イミノカルボニル）ジオキシムは、Ｐｅｔｅｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｉｅｂｉｇ’ｓ Ａｎｎａｌｅｎ，５６２，２０５－２２９（１９４９）において記載されるとおりに調製され得る。
様々な膵臓リパーゼ阻害剤が、本明細書において下に記載される。膵臓リパーゼ阻害剤リプスタチン、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ，７Ｚ，１０Ｚ）－５－［（Ｓ）－２－ホルムアミド－４－メチル－バレリルオキシ］－２－ヘキシル－３－ヒドロキシ－７，１０－ヘキサデカン酸ラクトン、及びテトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－５－［（Ｓ）－２－ホルムアミド－４－メチル－バレリルオキシ］－２－ヘキシル－３－ヒドロキシ－ヘキサデカン１，３酸ラクトン、並びに多様に置換されたＮ－ホルミルロイシン誘導体及びその立体異性体は、米国特許第４，５９８，０８９号明細書において開示される。例えば、テトラヒドロリプスタチンは、例えば、米国特許第５，２７４，１４３号明細書；同第５，４２０，３０５号明細書；同第５，５４０，９１７号明細書；及び同第５，６４３，８７４号明細書において記載されるとおりに調製される。膵臓リパーゼ阻害剤、ＦＬ－３８６、１－［４－（２－メチルプロピル）シクロヘキシル］－２－［（フェニルスルホニル）オキシ］－エタノン及びそれに関連する多様に置換されたスルホン酸誘導体は、米国特許第４，４５２，８１３号明細書において開示される。膵臓リパーゼ阻害剤、ＷＡＹ－１２１８９８、４－フェノキシフェニル－４－メチルピペリジン－１－イル－カルボキシラート、並びにそれに関連する様々なカルバミン酸エステル及び薬学的に許容される塩は、米国特許第５，５１２，５６５号明細書；同第５，３９１，５７１号明細書及び同第５，６０２，１５１号明細書において開示される。膵臓リパーゼ阻害剤、バリラクトン、及び放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）株ＭＧ１４７－ＣＦ２の微生物培養によるその調製のためのプロセスは、Ｋｉｔａｈａｒａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４０（１１），１６４７－１６５０（１９８７）において開示される。膵臓リパーゼ阻害剤、エベラクトンＡ及びエベラクトンＢ、並びに放線菌（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）株ＭＧ７－Ｇ１の微生物培養によるその調製のためのプロセスは、Ｕｍｅｚａｗａ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３３，１５９４－１５９６（１９８０）において開示される。モノグリセリド形成の抑制におけるエベラクトンＡ及びＢの使用は、１９９６年６月４日に公開された特開平８－１４３４５７号公報において開示される。
高コレステロール血症を含む高脂血症のために市販され、且つアテローム性動脈硬化症を予防するか又は治療するのを助けることが意図される他の化合物は、Ｗｅｌｃｈｏｌ（登録商標）、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）及びＱｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）などの胆汁酸捕捉剤；並びにＡｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）及びＴｒｉｃｏｒ（登録商標）などのフィブリン酸誘導体を含む。
糖尿病とアテローム性動脈硬化症（例えば、代謝症候群）の間の関連を考慮すると、式Ｉの化合物は、抗糖尿病化合物とともに投与され得る。糖尿病は、糖尿病（特に、ＩＩ型）、インスリン抵抗性、耐糖能障害、代謝症候群など、又は神経障害、腎症、網膜症若しくは白内障などの糖尿病合併症のいずれかを有する患者に、糖尿病を治療するために使用され得る他の薬剤（例えば、インスリン）と組み合わせて治療有効量の本発明の化合物を投与することによって治療され得る。これは、本明細書に記載される抗糖尿病剤（及び特定の薬剤）のクラスを含む。
任意のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用され得る。グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤という用語は、酵素グリコーゲンホスホリラーゼによって触媒される、グリコーゲンのグルコース－１－ホスファートへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなグリコーゲンホスホリラーゼ阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｊ．ＭｅｄＣｈｅｍ．４１（１９９８）２９３４－２９３８）。様々なグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が、当業者に知られており、国際公開第９６／３９３８４号パンフレット及び国際公開第９６／３９３８５号パンフレットにおいて記載されるものを含む。
任意のアルドースレダクターゼ阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。アルドースレダクターゼ阻害剤という用語は、酵素アルドースレダクターゼによって触媒される、グルコースのソルビトールへの生物変換を阻害する化合物を指す。アルドースレダクターゼ阻害は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｊ．Ｍａｌｏｎｅ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，２９：８６１－８６４（１９８０）．“Ｒｅｄ Ｃｅｌｌ Ｓｏｒｂｉｔｏｌ，ａｎ Ｉｎｄｉｃａｔｏｒ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ”）。６－（５－クロロ－３－メチル－ベンゾフラン－２－スルホニル）－２Ｈ－ピリダジン－３－オンを含む、米国特許第６，５７９，８７９号明細書において記載されるものなどの様々なアルドースレダクターゼ阻害剤が、当業者に知られている。
任意のソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤という用語は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼによって触媒される、ソルビトールのフルクトースへの生物変換を阻害する化合物を指す。そのようなソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ａｎａｌｙｔ．Ｂｉｏｃｈｅｍ（２０００）２８０：３２９－３３１）。様々なソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害剤が知られており、例えば、米国特許第５，７２８，７０４号明細書及び同第５，８６６，５７８号明細書は、酵素ソルビトールデヒドロゲナーゼを阻害することによって糖尿病合併症を治療するか又は予防するための化合物及び方法を開示する。
任意のグルコシダーゼ阻害剤が、本発明の化合物と組み合わせて使用され得る。グルコシダーゼ阻害剤は、グリコシドヒドロラーゼ、例えば、アミラーゼ又はマルターゼによる複合糖質の生体利用可能な単純な糖、例えば、グルコースへの酵素的な加水分解を阻害する。特に、高レベルの炭水化物の摂取の後のグルコシダーゼの迅速な代謝作用は、食事性の血糖値上昇の状態を引き起こし、これは、脂肪の多い対象又は糖尿病対象において、インスリンの分泌の亢進、脂肪合成の増加及び脂肪分解の減少をもたらす。そのような血糖値上昇の後、存在するインスリンのレベルの増大に起因して、低血糖症状が起こる場合が多い。さらに、胃に残留している消化粥は胃液の産生を促進し、このことは、胃炎又は十二指腸潰瘍の発症を惹起するか又はそれに好都合であることが知られている。したがって、グルコシダーゼ阻害剤は、胃を介する炭水化物の通過を促進し、且つ腸管からのグルコースの吸収を阻害する際に有用性を有することが知られる。さらに、炭水化物が脂肪組織の脂質に変換され、その後、食事性脂肪の脂肪組織の沈着物への取込みが、それに合うように減少されるか又は遅らせられ、それによって生じる有害な異常を減少させるか又は予防するという付随する利益を有する。そのようなグルコシダーゼ阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９６９）８：４２１４）。
一般的に好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アミラーゼ阻害剤を含む。アミラーゼ阻害剤は、デンプン又はグリコーゲンのマルトースへの酵素的分解を阻害するグルコシダーゼ阻害剤である。そのようなアミラーゼ阻害活性は、標準的なアッセイに従って当業者によって容易に判定される（例えば、Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ（１９５５）１：１４９）。そのような酵素的分解の阻害は、グルコース及びマルトースを含む生体利用可能な糖の量、及びそれによって生じる付随する有害な状態を減少させる際に有益である。
様々なグルコシダーゼ阻害剤が、当業者に知られており、例は、下に提供される。好ましいグルコシダーゼ阻害剤は、アカルボース、アディポシン、ボグリボース、ミグリトール、エミグリテート、カミグリボース、テンダミステート、トレスタチン、プラディマイシン－Ｑ及びサルボスタチンから選択される。グルコシダーゼ阻害剤、アカルボース、及びそれに関連する様々なアミノ糖誘導体は、それぞれ米国特許第４，０６２，９５０号明細書及び同第４，１７４，４３９号明細書において開示される。グルコシダーゼ阻害剤、アディポシンは、米国特許第４，２５４，２５６号明細書において開示される。グルコシダーゼ阻害剤、ボグリボース、３，４－ジデオキシ－４－［［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ］－２－Ｃ－（ヒドロキシメチル）－Ｄ－エピ－イノシトール、及びそれに関連する様々なＮ置換擬似アミノ糖は、米国特許第４，７０１，５５９号明細書において開示される。グルコシダーゼ阻害剤ミグリトール、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）－２－（ヒドロキシメチル）－３，４，５－ピペリジントリオール、及びそれに関連する様々な３，４，５－トリヒドロキシピペリジンは、米国特許第４，６３９，４３６号明細書において開示される。グルコシダーゼ阻害剤エミグリテート、ｐ－［２－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］エトキシ］－安息香酸エチル、それに関連する様々な誘導体及びその薬学的に許容される酸付加塩は、米国特許第５，１９２，７７２号明細書において開示される。グルコシダーゼ阻害剤ＭＤＬ－２５６３７、２，６－ジデオキシ－７－０－｜３－Ｄ－グルコピラノシル－２，６－イミノ－Ｄ－グリセロ－Ｌ－グルコ－ヘプチトール、それに関連する様々なホモ二糖類及びその薬学的に許容される酸付加塩は、米国特許第４，６３４，７６５号明細書において開示される。グルコシダーゼ阻害剤カミグリボース、６－デオキシ－６－［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－３，４，５－トリヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］－ａ－Ｄ－グルコピラノシドメチルセスキ水和物、それに関連するデオキシ－ノジリマイシン誘導体、その様々な薬学的に許容される塩及びその調製のための合成方法は、米国特許第５，１５７，１１６号明細書及び同第５，５０４，０７８号明細書において開示される。グリコシダーゼ阻害剤サルボスタチン及びそれに関連する様々な疑似糖類は、米国特許第５，０９１，５２４号明細書において開示される。
様々なアミラーゼ阻害剤が、当業者に知られている。アミラーゼ阻害剤、テンダミスタット及びそれに関連する様々な環状ペプチドは、米国特許第４，４５１，４５５号明細書において開示される。アミラーゼ阻害剤ＡＩ－３６８８及びそれに関連する様々な環状ポリペプチドは、米国特許第４，６２３，７１４号明細書において開示される。トレスタチンＡ、トレスタチンＢ及びトレスタチンＣの混合物からなるアミラーゼ阻害剤トレスタチン並びにそれに関連する様々なトレハロース含有アミノ糖は、米国特許第４，２７３，７６５号明細書において開示される。
本発明の化合物と組み合わせて第２の薬剤として使用され得る追加の抗糖尿病化合物は、例えば、以下を含む：ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、インスリン分泌促進物質（例えば、スルホニル尿素及びグリニド）、グリタゾン、非グリタゾンＰＰＡＲｙアゴニスト、ＰＰＡＲｐアゴニスト、ＤＰＰ－ＩＶの阻害剤、ＰＤＥ５の阻害剤、ＧＳＫ－３の阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、ｆ－１，６－ＢＰａｓｅの阻害剤（Ｍｅｔａｂａｓｉｓ／Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬＰ－１／アナログ（ＡＣ ２９９３、エキセンディン－４としても知られる）、インスリン及びインスリン模倣物（Ｍｅｒｃｋ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ）。他の例は、ＰＫＣ－Ｐ阻害剤及びＡＧＥ分解剤を含むであろう。
本発明の化合物はまた、降圧薬などの心血管治療薬と組み合わせて使用され得る。任意の降圧薬が、そのような組合せにおいて第２の薬剤として使用されてもよく、例は、本明細書において提供される。そのような降圧活性は、標準的なアッセイ（例えば、血圧測定）に従って当業者によって容易に判定される。
アムロジピン及び関連するジヒドロピリジン化合物は、強力な抗虚血薬及び降圧薬として、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，５７２，９０９号明細書において開示される。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第４，８７９，３０３号明細書は、アムロジピンベンゼンスルホン酸塩（及びアムロジピンベシル酸塩とも呼ばれる）を開示する。アムロジピン及びアムロジピンベシル酸塩は、強力であり且つ持続性のカルシウムチャネル遮断薬である。そのため、アムロジピン、アムロジピンベシル酸塩、アムロジピンマレイン酸塩及びアムロジピンの他の薬学的に許容される酸付加塩は、降圧薬及び抗虚血薬として有用性を有する。アムロジピンベシル酸塩は現在、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）として販売されている。
本発明の範囲内にあるカルシウムチャネル遮断薬としては、米国特許第３，９６２，２３８号明細書又は米国再発行特許第３０，５７７号明細書において開示されるとおりに調製され得るベプリジル；米国特許第４，５６７，１７５号明細書において開示されるとおりに調製され得るクレンチアゼム；米国特許第３，５６２号明細書において開示されるとおりに調製され得るジルチアゼム、米国特許第３，２６２，９７７号明細書において開示されるとおりに調製され得るフェンジリン；米国特許第３，２６１，８５９号明細書において開示されるとおりに調製され得るガロパミル；米国特許第４，８０８，６０５号明細書において開示されるとおりに調製され得るミベフラジル；米国特許第３，１５２，１７３号明細書において開示されるとおりに調製され得るプレニラミン；米国特許第４，７８６，６３５号明細書において開示されるとおりに調製され得るセモチアジル；米国特許第３，３７１，０１４号明細書において開示されるとおりに調製され得るテロジリン；米国特許第３，２６１，８５９号明細書において開示されるとおりに調製され得るベラパミル；米国特許第４，５７２，９０９号明細書において開示されるとおりに調製され得るアラニピン；米国特許第４，２２０，６４９号明細書において開示されるとおりに調製され得るバルニジピン；欧州特許出願公開第１０６，２７５号明細書において開示されるとおりに調製され得るベニジピン；米国特許第４，６７２，０６８号明細書において開示されるとおりに調製され得るシルニジピン；米国特許第４，８８５，２８４号明細書において開示されるとおりに調製され得るエホニジピン；米国特許第４，９５２，５９２号明細書において開示されるとおりに調製され得るエルゴジピン；米国特許第４，２６４，６１１号明細書において開示されるとおりに調製され得るフェロジピン；米国特許第４，４６６，９７２号明細書において開示されるとおりに調製され得るイスラジピン；米国特許第４，８０１，５９９号明細書において開示されるとおりに調製され得るラシジピン；米国特許第４，７０５，７９７号明細書において開示されるとおりに調製され得るレルカニジピン；米国特許第４，８９２，８７５号明細書において開示されるとおりに調製され得るマニジピン；米国特許第３，９８５，７５８号明細書において開示されるとおりに調製され得るニカルジピン；米国特許第３，４８５，８４７号明細書において開示されるとおりに調製され得るニフェジピン；米国特許第４，３３８，３２２号明細書において開示されるとおりに調製され得るニルバジピン；米国特許第３，７９９，９３４号明細書において開示されるとおりに調製され得るニモジピン；米国特許第４，１５４，８３９号明細書において開示されるとおりに調製され得るニソルジピン；米国特許第３，７９９，９３４号明細書において開示されるとおりに調製され得るニトレンジピン；米国特許第２，８８２，２７１号明細書において開示されるとおりに調製され得るシンナリジン；米国特許第３，７７３，９３９号明細書において開示されるとおりに調製され得るフルナリジン；米国特許第３，２６７，１０４号明細書において開示されるとおりに調製され得るリドフラジン；米国特許第４，６６３，３２５号明細書において開示されるとおりに調製され得るロメリジン；洪国特許第１５１，８６５号明細書において開示されるとおりに調製され得るベンシクラン；独国特許第１，２６５，７５８号明細書において開示されるとおりに調製され得るエタフェノン；及び英国特許第１，０２５，５７８号明細書において開示されるとおりに調製され得るペルヘキシリンが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。現在市販されている降圧薬を含有する製品の例としては、Ｃａｒｄｉｚｅｍ（登録商標）、Ａｄａｌａｔ（登録商標）、Ｃａｌａｎ（登録商標）、Ｃａｒｄｅｎｅ（登録商標）、Ｃｏｖｅｒａ（登録商標）、Ｄｉｌａｃｏｒ（登録商標）、ＤｙｎａＣｉｒｃ（登録商標）、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ（登録商標）、Ｓｕｌａｒ（登録商標）、Ｔｉａｚａｃ（登録商標）、Ｖａｓｃｏｒ（登録商標）、Ｖｅｒｅｌａｎ（登録商標）、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標）、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）、及びＰｌｅｎｄｉｌ（登録商標）などのカルシウムチャネル遮断薬；Ａｃｃｕｐｒｉｌ（登録商標）、Ａｌｔａｃｅ（登録商標）、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ（登録商標）、Ｍａｖｉｋ（登録商標）、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ（登録商標）、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ（登録商標）、Ｕｎｉｖａｓｃ（登録商標）、Ｖａｓｏｔｅｃ（登録商標）及びＺｅｓｔｒｉｌ（登録商標）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤が挙げられる。
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）としては、米国特許第４，２４８，８８３号明細書において開示されるとおりに調製され得るアラセプリル；米国特許第４，４１０，５２０号明細書において開示されるとおりに調製され得るベナゼプリル；米国特許第４，０４６，８８９号明細書及び同第４，１０５，７７６号明細書において開示されるとおりに調製され得るカプトプリル；米国特許第４，４５２，７９０号明細書において開示されるとおりに調製され得るセロナプリル；米国特許第４，３８５，０５１号明細書において開示されるとおりに調製され得るデラプリル；米国特許第４，３７４，８２９号明細書において開示されるとおりに調製され得るエナラプリル；米国特許第４，３３７，２０１号明細書において開示されるとおりに調製され得るホシノプリル；米国特許第４，５０８，７２７号明細書において開示されるとおりに調製され得るイマダプリル；米国特許第４，５５５，５０２号明細書において開示されるとおりに調製され得るリシノプリル；白国特許第８９３，５５３号明細書において開示されるとおりに調製され得るモベルトプリル；米国特許第４，５０８，７２９号明細書において開示されるとおりに調製され得るペリンドプリル；米国特許第４，３４４，９４９号明細書において開示されるとおりに調製され得るキナプリル；米国特許第４，５８７，２５８号明細書において開示されるとおりに調製され得るラミプリル；米国特許第４，４７０，９７２号明細書において開示されるとおりに調製され得るスピラプリル；米国特許第４，６９９，９０５号明細書において開示されるとおりに調製され得るテモカプリル；並びに米国特許第４，９３３，３６１号明細書において開示されるとおりに調製され得るトランドラプリルが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にあるアンジオテンシン－ＩＩ受容体アンタゴニスト（Ａ－ＩＩアンタゴニスト）としては、米国特許第５，１９６，４４４号明細書において開示されるとおりに調製され得るカンデサルタン；米国特許第５，１８５，３５１号明細書において開示されるとおりに調製され得るエプロサルタン；米国特許第５，２７０，３１７号明細書において開示されるとおりに調製され得るイルベサルタン；米国特許第５，１３８，０６９号明細書において開示されるとおりに調製され得るロサルタン；及び米国特許第５，３９９，５７８号明細書において開示されるとおりに調製され得るバルサルタンが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にあるベータアドレナリン受容体遮断薬（ベータ又はβ－遮断薬）としては、米国特許第３，８５７，９５２号明細書において開示されるとおりに調製され得るアセブトロール；蘭国特許第６，６０５，６９２号明細書において開示されるとおりに調製され得るアルプレノロール；米国特許第４，２１７，３０５号明細書において開示されるとおりに調製され得るアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号明細書において開示されるとおりに調製され得るアロチノロール；米国特許第３，６６３，６０７号明細書又は同第３，８３６，６７１号明細書において開示されるとおりに調製され得るアテノロール；米国特許第３，８５３，９２３号明細書において開示されるとおりに調製され得るベフノロール；米国特許第４，２５２，９８４号明細書において開示されるとおりに調製され得るベタキソロール；米国特許第３，８５７，９８１号明細書において開示されるとおりに調製され得るベバントロール；米国特許第４，１７１，３７０号明細書において開示されるとおりに調製され得るビソプロロール；米国特許第４，３４０，５４１号明細書において開示されるとおりに調製され得るボピンドロール；米国特許第３，６６３，５７０号明細書において開示されるとおりに調製され得るブクモロール；米国特許第３，７２３，４７６号明細書において開示されるとおりに調製され得るブフェトロール；米国特許第３，９２９，８３６号明細書において開示されるとおりに調製され得るブフラロール；米国特許第３，９４０，４８９号明細書及び同第３，９６１，０７１号明細書において開示されるとおりに調製され得るブニトロロール；米国特許第３，３０９，４０６号明細書において開示されるとおりに調製され得るブプランドロール；仏国特許第１，３９０，０５６号明細書において開示されるとおりに調製され得るブチリジン塩酸塩；米国特許第４，２５２，８２５号明細書において開示されるとおりに調製され得るブトフィロロール；独国特許第２，２４０，５９９号明細書において開示されるとおりに調製され得るカラゾロール；米国特許第３，９１０，９２４号明細書において開示されるとおりに調製され得るカルテオロール；米国特許第４，５０３，０６７号明細書において開示されるとおりに調製され得るカルベジロール；米国特許第４，０３４，００９号明細書において開示されるとおりに調製され得るセリプロロール；米国特許第４，０５９，６２２号明細書において開示されるとおりに調製され得るセタモロール；独国特許第２，２１３，０４４号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロラノロール；Ｃｌｉｆｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８２，２５，６７０において開示されるとおりに調製され得るジレバロール；欧州特許出願公開第４１，４９１号明細書において開示されるとおりに調製され得るエパノロール；米国特許第４，０４５，４８２号明細書において開示されるとおりに調製され得るインデノロール；米国特許第４，０１２，４４４号明細書において開示されるとおりに調製され得るラベタロール；米国特許第４，４６３，１７６号明細書において開示されるとおりに調製され得るレボブノロール；Ｓｅｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９７１，５４，２４１において開示されるとおりに調製され得るメピンドロール；チェコスロバキア国特許出願第１２８，４７１号明細書において開示されるとおりに調製され得るメチプラノロール；米国特許第３，８７３，６００号明細書において開示されるとおりに調製され得るメトプロロール；米国特許第３，５０１，７６９１号明細書において開示されるとおりに調製され得るモプロロール；米国特許第３，９３５，２６７号明細書において開示されるとおりに調製され得るナドロール；米国特許第３，８１９，７０２号明細書において開示されるとおりに調製され得るナドキソロール；米国特許第４，６５４，３６２号明細書において開示されるとおりに調製され得るネビバロール；米国特許第４，３９４，３８２号明細書において開示されるとおりに調製され得るニプラジロール；英国特許第１，０７７，６０３号明細書において開示されるとおりに調製され得るオクスプレノロール；米国特許第３，５５１，４９３号明細書において開示されるとおりに調製され得るペルブトロール；瑞国特許第４６９，００２号明細書及び同第４７２，４０４号明細書において開示されるとおりに調製され得るピンドロール；米国特許第３，４０８，３８７号明細書において開示されるとおりに調製され得るプラクトロール；英国特許第９０９，３５７号明細書において開示されるとおりに調製され得るプロネタロール；米国特許第３，３３７，６２８号明細書及び同第３，５２０，９１９号明細書において開示されるとおりに調製され得るプロプラノロール；Ｕｌｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６６，９，８８において開示されるとおりに調製され得るソタロール；独国特許第２，７２８，６４１号明細書において開示されるとおりに調製され得るスフィナロール；米国特許第３，９３５，２５９号明細書及び同第４，０３８，３１３号明細書において開示されるとおりに調製され得るタリンドール；米国特許第３，９６０，８９１号明細書において開示されるとおりに調製され得るテルタトロール；米国特許第４，１２９，５６５号明細書において開示されるとおりに調製され得るチリソロール；米国特許第３，６５５，６６３号明細書において開示されるとおりに調製され得るチモロール；米国特許第３，４３２，５４５号明細書において開示されるとおりに調製され得るトリプロロール；並びに米国特許第４，０１８，８２４号明細書において開示されるとおりに調製され得るキシベノロールが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にあるアルファアドレナリン受容体遮断薬（アルファ又はａ－遮断薬）としては、米国特許第４，２１７，３０７号明細書において開示されるとおりに調製され得るアモスラロール；米国特許第３，９３２，４００号明細書において開示されるとおりに調製され得るアロチノロール；米国特許第４，２５２，７２１号明細書において開示されるとおりに調製され得るダピプラゾール；米国特許第４，１８８，３９０号明細書において開示されるとおりに調製され得るドキサゾシン；米国特許第３，３９９，１９２号明細書において開示されるとおりに調製され得るフェンスピリド；米国特許第３，５２７，７６１号明細書において開示されるとおりに調製され得るインドラミン；上で開示されるとおりに調製され得るラベトロール；米国特許第３，９９７，６６６号明細書において開示されるとおりに調製され得るナフトピジル；米国特許第３，２２８，９４３号明細書において開示されるとおりに調製され得るニセルゴリン；米国特許第３，５１１，８３６号明細書において開示されるとおりに調製され得るプラゾシン；米国特許第４，７０３，０６３号明細書において開示されるとおりに調製され得るタムスロシン；米国特許第２，１６１，９３８号明細書において開示されるとおりに調製され得るトラゾリン；米国特許第３，６６９，９６８号明細書において開示されるとおりに調製され得るトリマゾシン；及び当業者によく知られる方法に従って天然の供給源から単離され得るヨヒンビンが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用する場合、用語「血管拡張薬」は、大脳血管拡張薬、冠血管拡張薬及び末梢血管拡張薬を含むものとする。本発明の範囲内にある大脳血管拡張薬としては、上で開示されるとおりに調製され得るベンシクラン；上で開示されるとおりに調製され得るシンナリジン；Ｋｅｎｎｅｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９５５，７７，２５０において開示されるとおりに天然の供給源から単離され得るか又はＫｅｎｎｅｄｙ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９５６，２２２，１８５において開示されるとおりに合成され得るシチコリン；米国特許第３，６６３，５９７号明細書において開示されるとおりに調製され得るシクランデレート；独国特許第１，９１０，４８１号明細書において開示されるとおりに調製され得るシクロニカート；英国特許第８６２，２４８号明細書において開示されるとおりに調製され得るジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；Ｈｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９７９，１０１，１５４０において開示されるとおりに調製され得るエブルナモニン；米国特許第４，６７８，７８３号明細書において開示されるとおりに調製され得るファスジル；米国特許第３，８１８，０２１号明細書において開示されるとおりに調製され得るフェノキセジル；米国特許第３，７７３，９３９号明細書において開示されるとおりに調製され得るフルナリジン；米国特許第３，８５０，９４１号明細書において開示されるとおりに調製され得るイブジラスト；米国特許第３，５０９，１６４号明細書において開示されるとおりに調製され得るイフェンプロジル；米国特許第４，６６３，３２５号明細書において開示されるとおりに調製され得るロメリジン；米国特許第３，３３４，０９６号明細書において開示されるとおりに調製され得るナフロニル；Ｂｌｉｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４２，６４，１７２２において開示されるとおりに調製され得るニカメタート；上で開示されるとおりに調製され得るニセルゴリン；米国特許第３，７９９，９３４号明細書において開示されるとおりに調製され得るニモジピン；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ．Ｐｒｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｎｅｗｓ，１９５４，１７，３７１において概説されるとおりに調製され得るパパベリン；独国特許第８６０，２１７号明細書において開示されるとおりに調製され得るペンチフィリン；米国特許第３，５６３，９９７号明細書において開示されるとおりに調製され得るチノフェドリン；米国特許第３，７７０，７２４号明細書において開示されるとおりに調製され得るビンカミン；米国特許第４，０３５，７５０号明細書において開示されるとおりに調製され得るビンポセチン；及び米国特許第２，５００，４４４号明細書において開示されるとおりに調製され得るビキジルが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にある冠血管拡張薬としては、米国特許第３，０１０，９６５号明細書において開示されるとおりに調製され得るアモトリフェン；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５８，２４２６において開示されるとおりに調製され得るベンダゾール；米国特許第３，３５５，４６３号明細書において開示されるとおりに調製され得るヘミコハク酸ベンフロジル；米国特許第３，０１２，０４２号明細書において開示されるとおりに調製され得るベンズヨーダロン；英国特許第７４０，９３２号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロラシジン；米国特許第３，２８２，９３８号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロモナール；英国特許第１，１６０，９２５号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロベンフラール；当業者によく知られる方法に従ってプロパンジオールから調製され得る（例えば、Ａｎｎａｌｅｎ，１８７０，１５５，１６５を参照のこと）クロニトラート；米国特許第４，４５２，８１１号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロリクロメン；米国特許第３，５３２，６８５号明細書において開示されるとおりに調製され得るジラゼプ；英国特許第８０７，８２６号明細書において開示されるとおりに調製され得るジピリダモール；独国特許第２，５２１，１１３号明細書において開示されるとおりに調製され得るドロプレニラミン；英国特許第８０３，３７２号明細書及び同第８２４，５４７号明細書において開示されるとおりに調製され得るエフロキサート；当業者によく知られる方法に従ってエリスリトールのニトロ化によって調製され得る四硝酸エリスリチル；独国特許第１，２６５，７５８号明細書において開示されるとおりに調製され得るエタフェノン；米国特許第３，２６２，９７７号明細書において開示されるとおりに調製され得るフェンジリン；独国特許第２，０２０，４６４号明細書において開示されるとおりに調製され得るフロレジル；旧ソ連特許第１１５，９０５号明細書において開示されるとおりに調製され得るガングレフェン；米国特許第２，３５７，９８５号明細書において開示されるとおりに調製され得るヘキセストロール；米国特許第３，２６７，１０３号明細書において開示されるとおりに調製され得るヘキソベンジン；典国特許第１６８，３０８号明細書において開示されるとおりに調製され得るイトラミントシラート；Ｂａｘｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４９，Ｓ ３０において開示されるとおりに調製され得るケリン；米国特許第３，２６７，１０４号明細書において開示されるとおりに調製され得るリドフラジン；当業者によく知られる方法に従ってマンニトールのニトロ化によって調製され得る六硝酸マンニトール；米国特許第３，１１９，８２６号明細書において開示されるとおりに調製され得るメジバジン；ニトログリセリン；当業者によく知られる方法に従ってペンタエリスリトールのニトロ化によって調製され得る四硝酸ペンタエリスリトール；独国特許第６３８，４２２－３号明細書において開示されるとおりに調製され得るペントリニトロール；上で開示されるとおりに調製され得るペルヘキシリン；米国特許第３，３５０，４００号明細書において開示されるとおりに調製され得るピメフィリン；米国特許第３，１５２，１７３号明細書において開示されるとおりに調製され得るプレニラミン；仏国特許第１，１０３，１１３号明細書において開示されるとおりに調製され得る硝酸プロパチル；東独国特許第５５，９５６号明細書において開示されるとおりに調製され得るトラピジル；米国特許第２，７６９，０１５号明細書において開示されるとおりに調製され得るトリクロミル；米国特許第３，２６２，８５２号明細書において開示されるとおりに調製され得るトリメタジジン；当業者によく知られる方法に従ってトリエタノールアミンのニトロ化の後のリン酸による沈殿によって調製され得るリン酸トロールニトラート；米国特許第２，８１６，１１８号明細書及び同第２，９８０，６９９号明細書において開示されるとおりに調製され得るビスナジンが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にある末梢血管拡張薬としては、米国特許第２，９７０，０８２号明細書において開示されるとおりに調製され得るニコチン酸アルミニウム；Ｃｏｒｒｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４５，６７，１８９４において開示されるとおりに調製され得るバメタン；上で開示されるとおりに調製され得るベンシクラン；Ｗａｌｔｅｒ ｅｔ ａｌ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４１，６３，２７７１において開示されるとおりに調製され得るベタヒスチン；Ｈａｍｂｕｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．，１９５８，７６，２５２において開示されるとおりに調製され得るブラジキニン；米国特許第４，１４６，６４３号明細書において開示されるとおりに調製され得るブロビンカミン；米国特許第３，５４２，８７０号明細書において開示されるとおりに調製され得るブフェニオド；米国特許第３，８９５，０３０号明細書において開示されるとおりに調製され得るブフロメジル；米国特許第３，３３８，８９９号明細書において開示されるとおりに調製され得るブタラミン；仏国特許第１，４６０，５７１号明細書において開示されるとおりに調製され得るセチエジル；独国特許第１，９１０，４８１号明細書において開示されるとおりに調製され得るシクロニカート；白国特許第７３０，３４５号明細書において開示されるとおりに調製され得るシネパジド；上で開示されるとおりに調製され得るシンナリジン；上で開示されるとおりに調製され得るシクランデレート；上で開示されるとおりに調製され得るジクロロ酢酸ジイソプロピルアミン；英国特許第９８４，８１０号明細書において開示されるとおりに調製され得るエレドイシン；上で開示されるとおりに調製され得るフェノキセジル；上で開示されるとおりに調製され得るフルナリジン；米国特許第３，３８４，６４２号明細書において開示されるとおりに調製され得るヘプロニカート；上で開示されるとおりに調製され得るイフェンプロジル；米国特許第４，６９２，４６４号明細書において開示されるとおりに調製され得るイロプロスト；Ｂａｄｇｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９４７，６９，２９０７において開示されるとおりに調製され得るイノシトールニアシナート；米国特許第３，０５６，８３６号明細書において開示されるとおりに調製され得るイソクスプリン；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９６１，６，２１０において開示されるとおりに調製され得るカリジン；独国特許第１，１０２，９７３号明細書において開示されるとおりに調製され得るカリクレイン；独国特許第９０５，７３８号明細書において開示されるとおりに調製され得るモキシシリト；上で開示されるとおりに調製され得るナフロニル；上で開示されるとおりに調製され得るニカメタート；上で開示されるとおりに調製され得るニセルゴリン；瑞国特許第３６６，５２３号明細書において開示されるとおりに調製され得るニコフラノース；米国特許第２，６６１，３７２号明細書及び同第２，６６１，３７３号明細書において開示されるとおりに調製され得るニリドリン；上で開示されるとおりに調製され得るペンチフィリン；米国特許第３，４２２，１０７号明細書において開示されるとおりに調製され得るペントキシフィリン；米国特許第３，２９９，０６７号明細書において開示されるとおりに調製され得るピリベジル；Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，Ｔｗｅｌｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｂｕｄａｖｅｒｉ，Ｅｄ．，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，１９９６，ｐ．１３５３において参照される方法のいずれかによって調製され得るプロスタグランジンＥ－ｉ；独国特許第２，３３４，４０４号明細書において開示されるとおりに調製され得るスロクチジル；米国特許第２，１６１，９３８号明細書において開示されるとおりに調製され得るトラゾリン；並びに独国特許第１，１０２，７５０号明細書又はＫｏｒｂｏｎｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍ．Ｈｕｎｇ．，１９６８，３８，９８において開示されるとおりに調製され得るニコチン酸キサンチノールが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内の用語「利尿剤」は、利尿剤ベンゾチアジアジン誘導体、利尿剤有機水銀化合物、利尿剤プリン、利尿剤ステロイド、利尿剤スルホンアミド誘導体、利尿剤ウラシル並びに豪国特許第１６８，０６３号明細書において開示されるとおりに調製され得るアマノジン；白国特許第６３９，３８６号明細書において開示されるとおりに調製され得るアミロライド；Ｔｓｃｈｉｔｓｃｈｉｂａｂｉｎ，Ａｎｎａｌｅｎ，１９３０，４７９，３０３において開示されるとおりに調製され得るアルブチン；豪国特許第１６８，０６３号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロラザニル；米国特許第３，２５５，２４１号明細書において開示されるとおりに調製され得るエタクリン酸；米国特許第３，０７２，６５３号明細書において開示されるとおりに調製され得るエトゾリン；英国特許第８５６，４０９号明細書において開示されるとおりに調製され得るヒドラカルバジン；米国特許第３，１６０，６４１号明細書において開示されるとおりに調製され得るイソソルビド；マンニトール；Ｆｒｅｕｄｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｅｒ．，１９５７，９０，９５７において開示されるとおりに調製され得るメトカルコン；米国特許第４，０１８，８９０号明細書において開示されるとおりに調製され得るムゾリミン；上で開示されるとおりに調製され得るペルヘキシリン；米国特許第３，７５８，５０６号明細書において開示されるとおりに調製され得るチクリナフェン；米国特許第３，０８１，２３０号明細書において開示されるとおりに調製され得るトリアムテレン；及び尿素などの他の利尿剤を含むものとする。全てのこれらの米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にある利尿剤ベンゾチアジアジン誘導体としては、英国特許第９０２，６５８号明細書において開示されるとおりに調製され得るアルチアジド；米国特許第３，２６５，５７３号明細書において開示されるとおりに調製され得るベンドロフルメチアジド；ベンズチアジド、ＭｃＭａｎｕｓ ｅｔ ａｌ．，１３６ｔｈ Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｍｅｅｔｉｎｇ（Ａｔｌａｎｔｉｃ Ｃｉｔｙ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９５９），Ａｂｓｔｒａｃｔ ｏｆ ｐａｐｅｒｓ，ｐｐ１３－０；米国特許第３，１０８，０９７号明細書において開示されるとおりに調製され得るベンチルヒドロクロロチアジド；英国特許第８６１，３６７及び同第８８５，０７８号明細書において開示されるとおりに調製され得るブチアジド；米国特許第２，８０９，１９４及び同第２，９３７，１６９号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロロチアジド；米国特許第３，０５５，９０４号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロルタリドン；白国特許第５８７，２２５号明細書において開示されるとおりに調製され得るシクロペンチアジド；Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１，２６，２８１４において開示されるとおりに調製され得るシクロチアジド；米国特許第３，００９，９１１号明細書において開示されるとおりに調製され得るエピチアジド；英国特許第８６１，３６７号明細書において開示されるとおりに調製され得るエチアジド；米国特許第３，８７０，７２０号明細書において開示されるとおりに調製され得るフェンキゾン；米国特許第３，５６５，９１１号明細書において開示されるとおりに調製され得るインダパミド；米国特許第３，１６４，５８８号明細書において開示されるとおりに調製され得るヒドロクロロチアジド；米国特許第３，２５４，０７６号明細書において開示されるとおりに調製され得るヒドロフルメチアジド；Ｃｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１１３２において開示されるとおりに調製され得るメチクロチアジド；仏国特許第Ｍ２７９０号明細書及び同第１，３６５，５０４号明細書において開示されるとおりに調製され得るメチクラン；米国特許第３，３６０，５１８号明細書において開示されるとおりに調製され得るメトラゾン；白国特許第６２０，８２９号明細書において開示されるとおりに調製され得るパラフルチジド；米国特許第３，００９，９１１号明細書において開示されるとおりに調製され得るポリチアジド；米国特許第２，９７６，２８９号明細書において開示されるとおりに調製され得るキネタゾン；Ｃｌｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９６０，８２，１１３２において開示されるとおりに調製され得るテクロチアジド；並びにｄｅＳｔｅｖｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ，１９６０，１６，１１３において開示されるとおりに調製され得るトリクロルメチアジドが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にある利尿剤スルホンアミド誘導体としては、米国特許第２，９８０，６７９号明細書において開示されるとおりに調製され得るアセタゾラミド；米国特許第３，１８８，３２９号明細書において開示されるとおりに調製され得るアンブシド；米国特許第３，６６５，００２号明細書において開示されるとおりに調製され得るアゾセミド；米国特許第３，６３４，５８３号明細書において開示されるとおりに調製され得るブメタニド；英国特許第７６９，７５７号明細書において開示されるとおりに調製され得るブタゾラミド；米国特許第２，８０９，１９４号明細書、同第２，９６５，６５５号明細書及び同第２，９６５，６５６号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロラミノフェナミド；Ｏｌｉｖｉｅｒ，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．，１９１８，３７，３０７において開示されるとおりに調製され得るクロフェナミド；米国特許第３，４５９，７５６号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロパミド；米国特許第３，１８３，２４３号明細書において開示されるとおりに調製され得るクロレキソロン；英国特許第８５１，２８７号明細書において開示されるとおりに調製され得るジスルファミド；英国特許第７９５，１７４号明細書において開示されるとおりに調製され得るエトキソラミド；米国特許第３，０５８，８８２号明細書において開示されるとおりに調製され得るフロセミド；米国特許第３，３５６，６９２号明細書において開示されるとおりに調製され得るメフルシド；米国特許第２，７８３，２４１号明細書において開示されるとおりに調製され得るメタゾラミド；米国特許第４，０１０，２７３号明細書において開示されるとおりに調製され得るピレタニド；米国特許第４，０１８，９２９号明細書において開示されるとおりに調製され得るトラセミド；日本特許第７３０５，５８５号公報において開示されるとおりに調製され得るトリパミド；並びに米国特許第３，５６７，７７７号明細書において開示されるとおりに調製され得るキシパミドが挙げられるが、これらに限定されない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で開示される化合物との組合せのための他の追加の薬剤としては、参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１６／０５５９０１号パンフレットにおいて記載されるとおりのＰＣＳＫ９翻訳阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤としては、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わされたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換レジン、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、並びにＰＣＳＫ９翻訳阻害剤が挙げられる。
敗血症又は敗血症性ショックの治療に関して、開示される方法は、抗生物質などの追加の治療剤を含み得る。特定の実施形態では、抗生物質は、限定されないが、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、並びにネオマイシンＢ、Ｃ、及びＥなどのアミノグリコシドである。他の抗生物質としては、限定されないが、イミペナム、メロペナム、エルタペネム、ドリペナム、パニペナム、ビアペネム、ラズペネム、テビペナム、ラナペナム、トモペナム、及びチエンペナムなどのカルバペネムが挙げられる。
さらなる抗生物質としては、限定されないが、シプロフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｉｃｉｎ）、レボフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、モキシフロキサシン、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、ＪＮＪ－Ｑ２、ネモノキサシン、及びザボフロキサシンなどのキノロンが挙げられる。
さらなる抗生物質としては、限定されないが、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、及びチゲサイクリンなどのテトラサイクリンが挙げられる。
本明細書で開示される方法において有用な追加の抗生物質としては、アンピシリン、アモキシシリン、オーグメンチン、ピペラシリン、タゾバクタム、クロラムフェニコール、及びチカルシリンが挙げられるが、これらに限定されない。
医薬組成物
本発明の組成物及び方法は、それを必要とする対象を治療するために利用され得る。特定の実施形態では、対象は、ヒト、又は非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの対象に投与されるとき、組成物又は化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は、当該技術分野においてよく知られており、例えば、水溶液、例えば、水若しくは緩衝生理食塩水又は他の溶媒若しくはビヒクル、例えば、グリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、又は注射用有機酸エステルを含む。好ましい実施形態において、このような医薬組成物が、ヒトへの投与、特に、侵襲経路の投与（すなわち、上皮バリアを介した輸送又は拡散を回避する、注射又は注入などの経路）のためのものである場合、水溶液は、発熱物質を含まないか、又は発熱物質を実質的に含まない。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出をもたらすように、又は１つ以上の細胞、組織又は器官を選択的に標的化するように選択され得る。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、散剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射などの単位剤形であり得る。組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチ中に存在し得る。組成物はまた、点眼剤などの、局所投与に好適な液剤中に存在し得る。
薬学的に許容される担体は、本発明の化合物などの化合物を、例えば、安定させるか、溶解度を増加させるか、又は吸収を増加させる働きをする生理学的に許容される薬剤を含有し得る。このような生理学的に許容される薬剤としては、例えば、炭水化物、例えば、グルコース、スクロース若しくはデキストラン、酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸若しくはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質又は他の安定剤若しくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される薬剤を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。製剤又は医薬組成物は、自己乳化型薬物送達系又は自己マイクロ乳化型薬物送達系であり得る。医薬組成物（製剤）はまた、リポソーム又は他のポリマーマトリクスであってもよく、これは、例えば、本発明の化合物を中に組み込むことができる。例えば、リン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単な、非毒性の、生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
「生理学的に許容される」という語句は、本明細書において、妥当な医学的判断の範囲内で、適切なリスク・ベネフィット比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わずに対象の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すのに用いられる。
本明細書において使用される際の「薬学的に許容される担体」という語句は、液体若しくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入材料などの、薬学的に許容される材料、組成物又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と相溶性であり、対象に有害でないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能できる材料のいくつかの例としては、（１）糖、例えば、ラクトース、グルコース及びスクロース；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、及びその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、カカオ脂及び坐剤ワックス；（９）油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及び大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；及び（２１）医薬製剤に用いられる他の非毒性の相溶性物質が挙げられる。
医薬組成物（製剤）は、例えば、経口で（例えば、水性若しくは非水性の液剤又は懸濁液などの中の水薬、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌への適用のためのペースト剤）；口腔粘膜を通した吸収（例えば、舌下に）；肛門に、直腸に若しくは膣内に（例えば、ペッサリー、クリーム又は発泡体として）；非経口で（例えば、滅菌の液剤又は懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下又は髄腔内を含む）；経鼻的に；腹腔内に；皮下に；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；及び局所に（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏若しくはスプレーとして、又は点眼剤として）を含むいくつかの投与経路のいずれかによって、対象に投与され得る。化合物はまた、吸入用に製剤化され得る。特定の実施形態において、化合物は、単に、滅菌水中に溶解又は懸濁され得る。適切な投与経路及びそれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号明細書、同第５，７６３，４９３号明細書、同第５，７３１，０００号明細書、同第５，５４１，２３１号明細書、同第５，４２７，７９８号明細書、同第５，３５８，９７０号明細書及び同第４，１７２，８９６号明細書、並びにそれらに引用される特許において見出され得る。
製剤は、好都合に、単位剤形で提供されてもよく、薬学の技術分野においてよく知られる任意の方法によって調製され得る。担体材料と組み合わされて、単一の剤形を生成し得る有効成分の量は、治療されている対象、特定の投与方法に応じて変動することになる。担体材料と組み合わされて、単一の剤形を生成し得る有効成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセントのうち、この量は、約１パーセント～約９９パーセントの有効成分、好ましくは、約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント～約３０パーセントの範囲である。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体及び、任意選択により、１つ以上の補助成分と組み合わせる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、若しくは微粉化した固体担体、又はその両方と均一及び密に組み合わせて、次に、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを用いる）、凍結乾燥されたもの、散剤、顆粒剤、又は水性若しくは非水性の液体中の液剤若しくは懸濁液として、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤として、又はエリキシル剤若しくはシロップ剤として、又はトローチとして（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性な基剤を用いる）及び／又は洗口剤としての形態などであってもよく、それぞれが、有効成分として、所定の量の本発明の化合物を含有する。組成物又は化合物はまた、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与され得る。
経口投与のための固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など）を調製するために、有効成分は、クエン酸ナトリウム又は第二リン酸カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容される単体、及び／又は以下のうちのいずれかと混合される：（１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリン；並びに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖のような賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
錠剤は、任意選択により、１つ以上の補助成分を用いて、圧縮又は成形によって作製され得る。圧縮錠は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース）、表面活性剤又は分散剤を用いて調製され得る。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末状の化合物の混合物を好適な機械の中で成形することによって作製され得る。
医薬組成物の錠剤、及び他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸剤及び顆粒剤は、任意選択により、切れ目を入れられるか、又はコーティング及びシェル、例えば、腸溶コーティング及び医薬品製剤化技術分野においてよく知られる他のコーティングを用いて調製され得る。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを提供するために様々な比率でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の有効成分の徐放性又は制御性放出を提供するために製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターに通した濾過によって、又は使用直前に、滅菌水、若しくはある他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意選択により乳白剤を含有してもよく、胃腸管の特定の部分のみにおいて、又はこの部分において優先的に、任意選択により、遅延方式で、有効成分を放出する組成物であり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。有効成分はまた、必要に応じて、上述される賦形剤の１つ以上を用いて、マイクロカプセル化された形態であり得る。
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容される乳剤、再構成用に凍結乾燥されたもの、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。有効成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、香料及び防腐剤などの補助剤も含み得る。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにそれらの混合物を含有し得る。
直腸、膣内、又は尿道への投与のための医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、この坐剤は、１つ以上の活性化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリチレートを含む、１つ以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製されてもよく、室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって、直腸又は膣腔において融解し、活性化合物を放出する。
口への投与用の医薬組成物の製剤は、洗口剤、又は経口スプレー、又は経口軟膏として提供され得る。
それに加えて又はその代わりに、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、又は他の腔内デバイスを介した送達用に製剤化され得る。このようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸への送達に特に有用であり得る。
膣内投与に好適な製剤は、当該技術分野において適切であることが知られるような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体又はスプレー製剤も含む。
局所又は経皮投与用の剤形は、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝液、又は噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物性及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有し得る。
散剤及びスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、慣用的な噴射剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタン及びプロパンをさらに含有し得る。
経皮パッチは、本発明の化合物の制御送達を身体に提供するという追加の利点を有する。このような剤形は、活性化合物を適切な媒体中に溶解又は分散させることによって作製され得る。吸収促進剤はまた、皮膚にわたる化合物の流束を増加させるのに使用され得る。このような流束の速度は、速度制御膜を提供すること、又は化合物をポリマーマトリクス若しくはゲル中で分散させることのいずれかによって制御され得る。
眼用製剤、眼用軟膏、散剤、液剤なども、本発明の範囲内であると想定される。例示的な眼用製剤は、内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号明細書、同第２００５／００５９７４４号明細書、同第２００５／００３１６９７号明細書及び同第２００５／００４０７４号明細書及び米国特許第６，５８３，１２４号明細書に記載されている。必要に応じて、液体眼用製剤は、涙液、房水若しくは硝子体液と同様の特性を有するか、又はこのような流体と相溶性である。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼剤などの局所投与、又はインプラントを介した投与）である。
本明細書において使用される際の「非経口投与」及び「非経口投与される」という語句は、腸内及び局所投与以外の投与方法（通常は注射による）を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内並びに胸骨内注射及び注入が挙げられる。非経口投与に好適な医薬組成物は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌した等張の水性若しくは非水性液剤、分散体、懸濁液若しくは乳剤、又は使用直前に滅菌注射用液剤若しくは分散体に再構成され得る滅菌散剤と組み合わせて含み、これらは、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、対象とするレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質又は懸濁化剤若しくは増粘剤を含有し得る。
本発明の医薬組成物に用いられ得る好適な水性及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物、植物油、例えば、オリーブ油、並びに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適切な流動性が、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散体の場合、必要な粒度の維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含によって確実にされ得る。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。さらに、注射用医薬品形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる薬剤の包含によってもたらされ得る。
場合によっては、薬物の効果を長引かせるために、皮下又は筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、さらに、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって達成される。
注射用のデポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本発明の化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率、及び用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することによって調製される。
本発明の方法に使用するために、活性化合物は、それ自体が与えられるか、又は例えば、０．１～９９．５％（より好ましくは、０．５～９０％）の有効成分を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられ得る。
導入の方法はまた、再充填可能な又は生分解性のデバイスによって提供され得る。タンパク質性生物製剤を含む薬剤の制御送達のために、最近、様々な持続放出ポリマーデバイスが、開発され、インビボで試験されてきた。生分解性及び非分解性ポリマーの両方を含む様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を用いて、特定の標的部位における化合物の持続放出のためのインプラントを形成することができる。
医薬組成物中の有効成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に対して所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分の量を得るように変化され得る。
選択された投与量レベルは、用いられる特定の化合物若しくは化合物の組合せ、又はそのエステル、塩若しくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出速度、治療の持続時間、用いられる特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び／又は材料、治療されている対象の年齢、性別、体重、状態、全般的な健康及び以前の病歴、並びに医学の技術分野において周知の同様の要因を含む様々な要因に依存することになる。
当該技術分野において通常の技能を有する医師又は獣医は、必要とされる医薬組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、医薬組成物又は化合物の用量を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルから開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を引き起こすのに十分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量が、対象の体重、性別、年齢、及び病歴に応じて変化することが一般に理解される。有効量に影響を与える他の要因としては、限定はされないが、対象の状態の重症度、治療されている障害、化合物の安定性、及び、必要に応じて、本発明の化合物とともに投与される別のタイプの治療剤が挙げられる。より多い総用量が、薬剤の複数回投与によって送達され得る。有効性及び投与量を決定する方法は、当業者に知られている（参照により本明細書に組み込まれるＩｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １３ ｅｄ．，１８１４－１８８２）。
一般に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である化合物の量である。このような有効用量は、一般に、上述される要因に依存することになる。
必要に応じて、活性化合物の有効な１日用量は、任意に単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６回以上の分割用量として投与され得る。本発明の特定の実施形態において、活性化合物は、１日２回又は３回投与され得る。好ましい実施形態において、活性化合物は、１日１回投与される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、単独で、又は別のタイプの治療剤と共同で使用され得る。本明細書で使用する場合、「併用投与」という語句は、前に投与された治療用化合物が身体内でまだ有効である間に、第２の化合物が投与される（例えば、２つの化合物が、対象において同時に有効であり、これは、２つの化合物の相乗効果を含み得る）ような、２つ以上の異なる治療用化合物の投与の任意の形態を指す。例えば、異なる治療用化合物が、同じ製剤中又は別個の製剤中のいずれかで、同時に又は連続して投与され得る。特定の実施形態において、異なる治療用化合物は、互いに１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、又は１週間以内に投与され得る。したがって、このような治療を受ける対象は、異なる治療用化合物の複合効果から利益を得ることができる。
特定の実施形態において、本発明の化合物と、１つ以上のさらなる治療剤との併用投与は、本発明の化合物（例えば、式Ｉ又はＩａの化合物）又は１つ以上の追加の治療剤のそれぞれの個別の投与と比べて向上した有効性を提供する。特定のこのような実施形態において、併用投与は、相加効果を提供し、ここで、相加効果は、本発明の化合物及び１つ以上のさらなる治療剤の個別の投与の効果のそれぞれの総和を指す。
本発明は、本発明の組成物及び方法における、本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。特定の実施形態において、本発明の想定される塩としては、限定はされないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキル又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の想定される塩としては、限定はされないが、Ｌ－アルギニン、ベネタミン（ｂｅｎｅｎｔｈａｍｉｎｅ）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、リチウム、Ｌ－リジン、マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の想定される塩としては、限定はされないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ又は他の金属塩が挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩はまた、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミドなどと同様に様々な溶媒として存在し得る。このような溶媒和物の混合物も調製され得る。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製若しくは結晶化の溶媒に固有のもの、又はこのような溶媒に付随するものであり得る。
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、防腐剤及び酸化防止剤も、組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α－トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
有用な生物活性を有する式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩の例は、表１～１０において列挙される。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、自己遮蔽Ｚ勾配コイル ５ｍｍ １Ｈ／ｎＸ逆方向検出用ブロードバンドプローブヘッド、重水素デジタルロックチャンネルユニット、送信機オフセット周波数シフト付き直交デジタル検出ユニットを備える４００ＭＨｚ（プロトン周波数）で動作するＶａｒｉａｎ ＭＲ－４００スペクトロメーター上で実施された。化学シフトは、内部標準としてトリメチルシラン（ＴＭＳ）に対してｐｐｍ単位のδ値として報告される。カップリング定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）で与えられ、多重度は、次の略号を使用して報告される（ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝未決定）。
Ａ．分析方法
方法１（酸ＦＡ）
ＵＰＬＣ設定
溶媒：－ Ａ ０．１％ギ酸を含む水（ＰｕｒｅＬａｂオプションユニットを介する高純度）
Ｂ ０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸を含むアセトニトリル（Ｆａｒ ＵＶグレード）
カラム：－Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｃ１８ １．８ｕｍ １００×２．１ｍｍ．（Ｐｌｕｓガードカートリッジ）
流速：－０．５ｍＬ／分
勾配：
Figure 0007128969000009
注入 ０．５～２ｕＬ
Ｗａｔｅｒｓ ＤＡＤを介するＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ） ２１０ 終了範囲（ｎｍ） ４００ 分解能（ｎｍ） １．２
ＭＳ検出：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２、シングル四重極ＵＰＬＣ－ＭＳ
ＭＳデータに関する走査範囲（ｍ／ｚ）
開始（ｍ／ｚ） １００
終了（ｍ／ｚ）７００又は１５００（必要に応じて）
＋ｖｅ／－ｖｅ切り換えを伴う
イオン化はＥＳＩである。
ＥＳＩ電圧及び温度は、
供給源 １５０Ｃ ３．５ＫＶ キャピラリー２５Ｖコーンである。
方法２（塩基性ＦＡ）
ＵＰＬＣ設定
溶媒：－ アセトニトリル（Ｆａｒ ＵＶグレード）
１０ｍＭ 重炭酸アンモニウム（炭酸水素アンモニウム）を含む水（ＰｕｒｅＬａｂオプションユニットを介する高純度）
カラム：－Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７ｕｍ １００×２．１ｍｍ．（Ｐｌｕｓガードカートリッジ）
流速：－０．５ｍＬ／分
勾配：－Ａ：水／塩基性ＢＭｅＣＮ／塩基性
Figure 0007128969000010
典型的な注入 ０．５～２ｕＬ（濃度約０．２～１ｍｇ／ｍＬ）。
Ｗａｔｅｒｓ ＤＡＤを介するＵＶ検出
開始範囲（ｎｍ）２１０ 終了範囲（ｎｍ）４００ 分解能（ｎｍ）１．２
他の波長痕跡は、ＤＡＤデータから抽出される。
ＭＳ検出：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２、シングル四重極ＵＰＬＣ－ＭＳ
フロースプリッターにより、およそ３００ｕｌ／分にして質量分析に送る。
ＭＳデータに関する走査範囲（ｍ／ｚ）
開始（ｍ／ｚ）１００
終了（ｍ／ｚ）７００又は１５００（必要に応じて）
＋ｖｅ／－ｖｅ切り換えを伴う
分取逆相ＨＰＬＣ条件
分取ＨＰＬＣ
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ／サンプルマネージャー ２７６７
フォトダイオードアレイ検出器 ２９９６；
カラム：ＸＴｅｒｒａ 分取ＭＳ Ｃ１８ カラム（５μｍ、１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
流速：ＭＳ検出を伴って２０ｍＬ／分
ＵＶ波長：２５４ｎｍ。
移動相：溶媒Ａ（水：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ ９５：５：０．０５）；溶媒Ｂ（水：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ２Ｈ ５：９５：０．０５）
勾配：
Figure 0007128969000011
フラッシュクロマトグラフィーは、予め充填されたシリカゲル又は逆相カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ又はＩｎｔｅｒｃｈｉｍにより提供される）を使用するＩｓｏｌｅｒａ ＭＰＬＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅにより製造される）を使用して実行される。
Ｂ．化学合成
本発明の化合物を調製する方法において使用される一般的な手順は、下に記載される。
スキーム１
Figure 0007128969000012
２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（１００Ｂ）
ジメチルジスルフィド（１３．９６ｍＬ、１５５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水テトラヒドロフラン（７００ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１００Ａ）（３０ｇ、１５５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の－７５℃に冷却された溶液に窒素下で加えた。この混合物に、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６８．４ｍＬ、１７０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１．５時間かけて滴下して加え、添加全体にわたって内部温度を－７０℃～－７５℃で維持した。添加が完了した後、混合物を－７５℃で４．５時間撹拌し、続いて、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）の飽和溶液のゆっくりとした添加によりクエンチした。冷浴を取り外し、反応物を窒素下で室温まで１８時間温めた。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）、続いて飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。得られた粗製の淡黄色油を、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～５０％で溶出する）により精製して、蝋様の淡黄色固体（１００Ｂ）として所望の生成物２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジンを得た。
収量：７．３９ｇ（２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（２Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な方法１
（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｃ）
（３－アミノ－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．７９ｇ、２５．５２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（１００Ｂ）（３．８９ｇ、２４．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（１１．８５ｇ、３６．４６ｍｍｏｌ、１．４当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を室温で１８時間撹拌し、続いて、約２０ｍＬまで減圧下で濃縮した。液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（７５ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗製の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～５０％で溶出する）により精製して、淡黄色油として所望の生成物（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｃ）を得た。
収量：６．５９ｇ（８６％） ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｄ）
ラセミの（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｃ）（５ｇ）を、以下の条件を使用してキラルＳＦＣにより精製した：ＹＭＣアミロース－Ｃ ３０／７０ ＭｅＯＨ／ＣＯ２、１００ｍＬ／分、１２０ｂａｒ、４０℃、ＧＬＳ ４０ｐｓｉ、Ｓｙｓｔｅｍ ３９００ｐｓｉ、降下１４０ｂａｒ、Ｓｔａｃｋｅｒ、ＤＡＤ ２４５ｎｍ。
１番目に溶出する異性体、１．３分。（Ｒ）－（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
収量：２．０５ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），５．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１４（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９４－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
２番目に溶出する異性体、１．７分。（Ｓ）－（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｄ）
収量：２．４８ｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），５．７７－５．６９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な方法２
（Ｒ）－２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１００Ｅ）
塩化水素の溶液（１５ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を、（Ｓ）－（２－エチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｄ）（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、淡黄色の半固体として所望の生成物（Ｒ）－２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１００Ｅ）を得た。
収量：５４８ｍｇ（１００％）ＨＣｌ塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３９（ｓ，２Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．７２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な方法３
（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（１００Ｆ）
エチル－２－クロロベンゾチアゾール－６－カルボキシラート（６００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１００Ｅ）（５４８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（１．７３ｍＬ、１２．４４ｍｍｏｌ、５．０当量）の撹拌溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で４８時間撹拌し、続いて、約５ｍＬまで真空下で濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗製の黄色油を得て、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、灰白色固体として所望の（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（１００Ｆ）を得た。
収量：６４７ｍｇ（６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．９８（ｍ，１Ｈ），５．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
一般的な方法４
（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１）
水酸化リチウム一水和物（３１８ｍｇ、７．７５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、エタノール（７ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（１００Ｆ）（６４７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。水（５ｍＬ）を残渣に加え、この混合物を、塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ約３まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、続いて高真空下で乾燥させて、淡黄色固体として所望の生成物（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（実施例１）を得た。
一般的な方法５
（Ｓ）－２－メチル－２－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド）プロパン酸メチル（１００Ｇ）
ヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド（ＨＡＴＵ、１４６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１）（１００ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びメチル－２－アミノ－２－メチルプロパナート塩酸塩（１９６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、４．９当量）の溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～７５％で溶出する）により精製して、灰白色固体として所望の（Ｓ）－２－メチル－２－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド）プロパン酸メチル（Ｇ）を得た。
収量：１２０ｍｇ（９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２２．４Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２９－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）ＮＨ交換可能なプロトンは観察されない；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－２－メチル－２－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド）プロパン酸（実施例２）
一般的な方法４と類似した方法
水酸化リチウム一水和物（５０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を、エタノール（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチル－２－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド）プロパン酸メチル（１００Ｇ）（１２０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水（３ｍＬ）で希釈し、塩酸の水溶液（２Ｍ）でｐＨ約３まで酸性化した。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、続いて高真空下で乾燥させて、灰白色固体として標題の化合物を得た。
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000013
Figure 0007128969000014
Figure 0007128969000015
Figure 0007128969000016
Figure 0007128969000017
Figure 0007128969000018
Figure 0007128969000019
Figure 0007128969000020
Figure 0007128969000021
Figure 0007128969000022
Figure 0007128969000023
スキーム２
Figure 0007128969000024
一般的な方法６
２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（１０１Ｂ）
（４－メトキシフェニル）メタンアミン（１３４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－クロロベンゾチアゾール－６－スルホニルクロリド（１０１Ａ）（２５０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、３．０当量）の氷冷溶液に滴下して加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して固体を得て、氷冷水（１０ｍＬ）、氷冷テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて真空下で乾燥させて、白色固体として所望の２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミドを得た（１０１Ｂ）。
収量：２９５ｍｇ（８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
表２における中間体は、中間体１０１Ｂについて記載されるものと同様の条件を使用して合成された。
Figure 0007128969000025
Figure 0007128969000026
（Ｓ）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（１０１Ｃ）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：２９８ｍｇ、（６９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．６７（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５４５（Ｍ＋Ｈ）＋ ．
（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（実施例８７）
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ－（４－メトキシベンジル）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（１０１Ｃ）（２５０ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に滴下して加えた。混合物を氷上で３０分間撹拌し、続いて１８時間かけて周囲温度まで温めた。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１５ｍＬ）をゆっくりと加えた。有機相を分離し、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ～メタノール、０～１０％で溶出する）により精製して、白色固体として所望の（Ｓ）－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（実施例８７）を得た。
収量：１９０ｍｇ（９７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２において記載される手順を使用して、一般的な方法３に従って、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000027
Figure 0007128969000028
スキーム３
Figure 0007128969000029
２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０２Ａ）
適用される方法論は、一般的な方法２と同様であった。
塩化水素の溶液（５４ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を、（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｃ）（４．２５ｇ、１３．６０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、淡黄色の半固体として所望の２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０２Ａ）を得た。半粗製の試料を、さらに精製することなく次の反応に移した。
Ｎ１－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１０２Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法３と同様であった。
６－ブロモ－２－クロロベンゼンチアゾール（８２８ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、０．９５当量）を、無水ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０２Ａ）（１．００ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（３．４３ｇ、１０．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌懸濁液に窒素下で加えた。混合物を、室温で７２時間撹拌し、続いて約３ｍＬまで真空下で濃縮した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去して粗製の黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、粘着性の黄色固体として所望のＮ１－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１０２Ｂ）を得た。
収量：２６６ｍｇ（１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
一般的な方法７
４－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２Ｃ）
Ｎ１－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１０２Ｂ）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、水（０．２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８０ｍＬ）中の（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（２７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。追加の一定分量の（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（２７．８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応物に加え、混合物を窒素下で９０℃までさらに１６時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し；水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して乾燥させ、続いて真空下で濃縮した。得られた粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～７５％で溶出する）により精製して、灰白色固体として所望の４－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２Ｃ）を得た。半粗製の生成物を、さらに精製することなく次の反応に進めた。
Ｎ１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例９７）
塩化水素の溶液（２ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を４－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０２Ｃ）（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、灰白色固体として所望のＮ１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例９７）を得た。
スキーム３において記載される手順を使用して、一般的な方法７に従って、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000030
一般的な方法８
２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（６－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例１０１）
Ｎ１－（６－ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１０２Ｂ）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．８０ｍＬ）中の２－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（０．０４４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を９０℃まで１６時間加熱した。さらなる一定分量の２－（トリ－ｎ－ブチルスタンニル）オキサゾール（０．０４４ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）を反応混合物に加え、１１０℃まで１８時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドに通して濾過し、相分離器に通すことにより乾燥させた後、真空下で濃縮乾固させた。得られた粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で最初に溶出し、続いて酢酸エチル～メタノール、０～１０％で溶出する）により２回精製して、半粗製の残渣を得て、これをさらに逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として所望の２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（６－（オキサゾール－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１０１）を得た。
スキーム３において記載される手順を使用して、一般的な方法８に従って、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000031
スキーム４
Figure 0007128969000032
 スキーム４において記載される手順を使用して、一般的な方法３に従って、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000033
スキーム７
Figure 0007128969000034
（２，２－ジメチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５Ａ）
適用される方法論は、さらなる加熱が必要となることを除いて一般的な方法１に記載されるものと同様であった。
（３－アミノ－２，２－ジメチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１３ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（１００Ｂ）（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（０．２４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌懸濁液に加え、混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（７．５ｍＬ）及び塩水（５．０ｍＬ）で洗浄し、続いて相分離器に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、淡黄色油として所望の（２，２－ジメチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５Ａ）を得た。
収量：０．１６３ｇ（８１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，９Ｈ），０．８３（ｓ，６Ｈ）．
２，２－ジメチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０５Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
塩化水素の溶液（５ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を、（２，２－ジメチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０５Ａ）（０．１６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、淡黄色の半固体として所望の２，２－ジメチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０５Ｂ）を得た。
収量：０．１３ｇ（１００％）ＨＣｌ塩。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３９（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．９６（ｓ，６Ｈ）．
Ｎ１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－２，２－ジメチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例１６４）
適用される方法論は、炭酸セシウムが通常の塩基として使用されたことを除いて一般的な方法３に記載されるものと同様であった。
２－クロロベンゾオキサゾール（０．０６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の２，２－ジメチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０５Ｂ）（０．１３ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（０．４８ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に窒素下で加えた。混合物を８０℃又は室温のいずれかで１６時間撹拌し、続いて真空下で濃縮した。水（２．５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、粗製の黄色油を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として所望のＮ１－（ベンゾ［ｄ］オキサゾール－２－イル）－２，２－ジメチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例１６４）を得た。
スキーム７において記載される手順を使用して、一般的な方法３に従って、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000035
Figure 0007128969000036
Figure 0007128969000037
スキーム８
Figure 0007128969000038
３－クロロ－Ｎ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）プロパン－１－スルホンアミド（１０６Ｂ）
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系）（３２６ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２－クロロベンゾチアゾール－６－アミン（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に少量ずつ加え、混合物を氷冷下で１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－クロロプロパン－１－スルホニルクロリド（６７３ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．４当量）の溶液を滴下して加え、続いて反応混合物を周囲温度まで３時間かけて温めた。反応混合物を塩水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を合わせ、減圧下で濃縮して淡黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、灰白色のゴム質として所望の生成物３－クロロ－Ｎ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）プロパン－１－スルホンアミド１０６Ｂを得た。
収量：４２７ｍｇ（４８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．８７－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７－２．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭｅＯＤにより不明瞭になったＣＨ２プロトンに留意されたい。
２－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（１０６Ｃ）
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系）（９８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－クロロ－Ｎ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）プロパン－１－スルホンアミド（１０６Ｂ）（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に加えた。反応混合物を、氷冷下で１時間撹拌し、続いて塩化アンモニウムの飽和溶液（２０ｍＬ）の注意深い添加によりクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮してゴム質を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、灰白色のゴム質として所望の生成物（１０６Ｃ）を得た。
収量：２２０ｍｇ（６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５５（ｍ，２Ｈ）．
２－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（実施例１７５）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：２５ｍｇ（１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．２２（ｍ，３Ｈ），２．４４－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム９
Figure 0007128969000039
Ｎ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタンスルホンアミド（１０７Ｂ）
メタンスルホニルクロリド（０．０５５ｍＬ、０．７０６ｍｍｏｌ、１．３当量）を、無水ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２－クロロベンゾチアゾール－６－アミン（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びピリジン（０．０６６ｍＬ、０．８１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷溶液に滴下して加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、続いて周囲温度まで１時間かけて温めた。反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチした。有機相を除去し、減圧下で濃縮して淡黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、淡黄色のゴム質として所望のＮ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタンスルホンアミド（１０７Ｂ）を得た。
収量：１３５ｍｇ（９４．８％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．芳香族のＨプロトンはＣＤＣｌ３により不明瞭になり、ＮＨ交換可能なプロトンは観察されない。
Ｎ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１０７Ｃ）
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散系）（３１ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のＮ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタンスルホンアミド（１０７Ｂ）（１３５ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に少量ずつ加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ヨードメタン（０．０４８ｍＬ、０．７７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温でさらに２時間撹拌した。水（１ｍＬ）を加え、続いて溶媒を高真空下で除去して淡黄色のゴム質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、淡黄色のゴム質として所望のＮ－（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（１０７Ｃ）を得た。
収量：１００ｍｇ（７０％） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ）．
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）メタンスルホンアミド（実施例１７６）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：８９ｍｇ（６０％） １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＮＨ交換可能なプロトン全てが観察されてはいない；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１０
Figure 0007128969000040
４－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン（１０８Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法１において記載されるものと同様であった。
５－アミノメチル－ピロリジン－２－オン（１０８Ａ）（１．０ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（１００Ｂ）（１．４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（８．５６ｇ、２６．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を５０℃まで１８時間加熱し、続いて減圧下で濃縮した。得られた液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて相分離器に通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得て、これをメタノール中でのトリチュレーションにより精製して、黄色固体として所望の生成物４－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン（１０８Ｂ）を得た。水相を減圧下で濃縮し、濾液と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～１０％で溶出する）により精製して、黄色固体として所望の生成物４－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン（１０８Ｂ）を得た。両方の収集物を合わせ、次の工程で使用した。
収量：０．７４ｇ（３６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），５．７９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．５０（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１７．１Ｈｚ，１Ｈ）．
４－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８Ｃ）
４－ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を、ジクロロメタン（４．２ｍＬ）中の４－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ピロリジン－２－オン（１０８Ｂ）（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、２．５当量）及びトリエチルアミン（０．１４６ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、２．５当量）の撹拌懸濁液に加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、続いて水（３．０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×５．０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を塩水（２．５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗製の残渣を得て、これを逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸溶液～アセトニトリル、５～１００％で溶出する）により精製して、所望の生成物４－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８Ｃ）を得た。
収量：７２ｍｇ（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２０．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
（４－アミノ－２－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８Ｄ）
水酸化アンモニウムの溶液（２．２ｍＬ）を、４－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－２－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８Ｃ）（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）に加え、混合物を８０℃で１．５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、続いてジクロロメタン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機溶媒を相分離器に通して乾燥させ、続いて減圧下で除去して、所望の生成物（４－アミノ－２－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８Ｄ）を得た。
収量：６１ｍｇ（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３３（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
４－アミノ－３－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド二塩酸塩（１０８Ｅ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
塩化水素の溶液（０．７ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を、（４－アミノ－２－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）－４－オキソブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８Ｄ）（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、淡黄色固体として所望の生成物４－アミノ－３－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド二塩酸塩（１０８Ｅ）を得た。
収量：５６ｍｇ（１００％）ＨＣｌ塩。
４－（（６－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド（１７７）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
２－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（１０１Ｂ）（７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、無水ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の４－アミノ－３－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド二塩酸塩（１０８Ｅ）（５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．０７２ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に窒素下で加えた。混合物を室温で７２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。水（２．５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過により回収し、続いてメタノールで洗浄した。有機濾液を減圧下で濃縮して、粗製の残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～２５％で溶出する）により精製して、灰白色固体として所望の生成物４－（（６－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド（実施例１７７）を得た。
収量：２５ｍｇ（２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７－６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４３－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，２Ｈ）．
４－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－（（（６－スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド（１７８）
トリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（０．３ｍＬ）中の４－（（６－（Ｎ－（４－メトキシベンジル）スルファモイル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）－３－（（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド（１７７）（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃に冷却された溶液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて８時間かけて室温まで温めた。さらなる一定分量のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を圧力下で濃縮し、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３ｍＬ）の添加により注意深く塩基性にした。混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて減圧下で濃縮した。得られた粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～２０％で溶出する）により精製して、白色固体として所望の生成物４－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－３－（（（６－スルファモイルベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）アミノ）メチル）ブタンアミド（実施例１７８）を得た。
収量：１２ｍｇ（７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１７（ｍ，２Ｈ）．
スキーム１０において記載される手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000041
スキーム１１
Figure 0007128969000042
４－（（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）スルホニル）モルホリン（１０９Ｂ）
適用される方法論は、溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにジクロロメタンを使用して、一般的な方法６に記載されるものと同様であった。
収量：６８６ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝４．７，４．７Ｈｚ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（３－（（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９Ｄ）
適用される方法論は、一般的な方法１において記載されるものと同様であった。
収量：４３３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６－８．１５（ｍ，２Ｈ），５．０５－５．０５（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０４－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５８（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９４（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ１－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０９Ｅ）
塩化水素の溶液（２．７ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を、（３－（（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９Ｄ）（３００ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ）に加え、室温で１５分間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、粗製の標題の化合物Ｎ１－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０９Ｅ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に移した。
収量：２２５ｍｇ（定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２３３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ１－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（６－（モルホリノスルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１８０）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：２２５ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔ，Ｊ＝７１．６Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．２１－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１１において記載される手順に従って、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000043
Figure 0007128969000044
スキーム１２
Figure 0007128969000045
（２－メチル－３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０Ｂ）
１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の３－アミノ－２－メチルプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０Ａ）（１５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）の２－ブロモピリジン（０．０７６ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３８３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、５．０当量）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を７０℃まで７２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（２ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）との間で分配した。混合物をセライトに通して濾過し、続いて水相を除去し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で洗浄し、続いて相分離器に通すことによって乾燥させた後、真空下で濃縮乾固させた。得られた粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液～アセトニトリル、５～９５％で溶出する）により精製して、灰白色固体として幾分純粋な所望の（２－メチル－３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
収量：２７ｍｇ（１２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－メチル－Ｎ１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１１０Ｃ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
塩化水素の溶液（０．４ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を、（２－メチル－３－（ピリジン－２－イルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０８Ｂ）（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、淡黄色の半固体として所望の生成物２－メチル－Ｎ１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１１０Ｃ）を得た。半粗製の試料を、さらに精製することなく次の反応に移した。
収量：２５ｍｇ（定量的であると想定される％）。
２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例１８７）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
２－クロロ－５－メチルスルファニル－ピリミジン（１００Ｂ）（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ１－（ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１１０Ｃ）（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（９９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に窒素下で加えた。混合物を５０℃まで１６時間加熱し、続いて真空下で濃縮した。水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２ｍＬ）及び塩水（２ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通すことにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、粗製の黄色油を得て、これを逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液～アセトニトリル、５～９５％で溶出する）により精製して、粘着性の黄色固体として所望の２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例１８７）を得た。
収量：１．５ｍｇ（５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝０．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３５（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９３－５．９３（ｍ，１Ｈ），４．９６－４．９６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．２１（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１３
Figure 0007128969000046
５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１８８）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
５－ブロモピラジン－２－カルボン酸メチル（１１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１０２Ａ）（１５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（５１４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌溶液に窒素下で加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌し、続いて真空下で濃縮した。水（２．５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２ｍＬ）及び塩水（２．５ｍＬ）で洗浄し、続いて相分離器に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、褐色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製した。得られた半粗製の生成物をさらに、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～１０％で溶出する）により精製して、白色固体として所望の５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（実施例１８８）を得た。
収量：６０ｍｇ（３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３６－６．３６（ｍ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１８９）
適用される方法論は、一般的な方法４において記載されるものと同様であった。
水酸化リチウム一水和物（２３ｍｇ、５５ｍｍｏｌ、５．０当量）を、エタノール（０．４ｍＬ）及び水（０．４ｍＬ）中の５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸メチル（１８８）（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に加えた。混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。水（０．５ｍＬ）を残渣に加え、この混合物を、塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ約３まで酸性化した。粘着性の沈殿物を濾過下で回収し、続いて酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、水（１ｍＬ）で洗浄し、続いて相分離器に通すことにより乾燥させた。溶媒を真空下で除去して、淡黄色固体として所望の５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（実施例１８９）を得た。
収量：３４ｍｇ（９４％）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．６５－７．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１つのＮＨプロトンは観察されない；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）メタノン（実施例１９０）
適用される方法論は、一般的な方法５において記載されるものと同様であった。
ヘキサフルオロリン酸１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシド（ＨＡＴＵ、５８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－カルボン酸（１８９）（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－ヒドロキシピペリジン（１０３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液に加え、反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製の残渣を、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として所望の（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）（５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）メタノン（実施例１９０）を得た。
収量：２２ｍｇ（５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），５．９７－５．９７（ｍ，１Ｈ），５．７１－５．７１（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，１１．５，５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１６
Figure 0007128969000047
５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン（１１１Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法７において記載されるものと同様であった。
２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（０．５８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、水（５．５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２２．５ｍＬ）中の５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－アミン（１１１Ａ）（０．７５ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（３．３３ｇ、１０．２２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３９ｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液に窒素下で加えた。反応混合物を１００℃まで１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（６×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通して乾燥させ、続いて真空下で濃縮した。得られた粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム溶液～アセトニトリル、５～３０％で溶出する）により精製して、灰白色固体として所望の５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン（１１１Ｂ）を得た。
収量：１５３ｍｇ（２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ）．
（２－メチル－３－（（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１Ｃ）
Ｎ－（２－メチル－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１Ｂ）（２２５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－アミン（１１４Ｂ）（１５３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（０．２３０ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ、４．０当量）及びモレキュラーシーブ（４Å型、２５０ｍｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５３２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に加えた。混合物を室温で４０時間撹拌した。Ｎ－（２－メチル－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温でさらに７２時間撹拌した。反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）の注意深い添加によりクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌し、続いてジクロロメタン層を単離し、減圧下で濃縮して、ゴム質を得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、灰白色のゴム質として所望の（２－メチル－３－（（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１１Ｃ）を得た。粗製の試料を、さらに精製することなく次の反応に移した。
収量：１０１ｍｇ（２９％）。
２－メチル－Ｎ１－（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１１１Ｄ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
塩化水素の溶液（１．２ｍＬ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ）を、（２－メチル－３－（（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０Ｃ）（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、灰白色固体として所望の２－メチル－Ｎ１－（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１１１Ｄ）を得た。粗製の試料を、さらに精製することなく次の反応に移した。
収量：９３ｍｇ（定量的であると想定される％）。
２－メチル－Ｎ１－（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例２０３）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
２－クロロ－５－メチルスルファニル－ピリミジン（１００Ｂ、５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．９ｍＬ）中の２－メチル－Ｎ１－（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１１１Ｄ）（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸セシウム（２８３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３．０当量）の撹拌懸濁液に窒素下で加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、４０℃までさらに１６時間加熱し、続いて真空下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて相分離器に通して乾燥させた。溶媒を真空下で除去して黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、粗製の残渣を得て、これをさらに逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として所望の２－メチル－Ｎ１－（５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（実施例２０３）を得た。
収量：３．５ｍｇ（３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．６９（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１７
Figure 0007128969000048
２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１１２Ｂ）
反応チューブに、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１００Ｅ）（５４４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、２－（６－ブロモピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１０１ｍｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９２８ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド（５ｍＬ）を加え、混合物を窒素で２分間曝気した後、ヨウ化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを窒素下で密封し、９０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトパッドに通過させ、濾液を真空下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、水相を分離し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（２×４０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で濃縮して、淡褐色油として粗製の標題の化合物２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１１２Ｂ）を得た。
（注意 順相クロマトグラフィーを介する精製は、いくつかの近い不純物を分割できなかった）。
収量：２８４ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．１，６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．２６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１７（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．８，１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２４－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１１２Ｃ）
エタノール（６ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（１１２Ｂ、２７４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を水（８ｍＬ）で希釈した。溶液を、塩酸の２Ｍ水溶液でｐＨ約２に調整し、続いてジクロロメタン／メタノール（ジクロロメタン中の２０％メタノール、２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器カートリッジに通過させ、真空下で濃縮して、褐色油として粗製の標題の化合物２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１１２Ｃ）を得て、これをさらに精製することなく直接的に使用した。
収量：２８０ｍｇ。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
７－（２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２Ｄ）
２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１１２Ｃ、７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、８６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。完了してから、反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５ｍＬ）及び水（３ｍＬ）で希釈した。水相を分離し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（５ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、続いて真空下で濃縮した。得られた粗製の残渣を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出する）を使用して精製して、灰白色固体として標題の化合物７－（２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２Ｄ）を得た。
収量：６９ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．４９（ｓ，４Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．３７－２．３０（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．２９－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（実施例２０４）
トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の７－（２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロパン－１－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１２Ｄ、６９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、続いてジクロロメタン（３×５ｍＬ）と共沸混合した。得られた粗製の残渣を、ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）中で溶解させ、分取ＨＰＬＣにより精製した。得られた液を、真空下で乾燥させ、続いてアセトニトリル／水混合物から凍結乾燥させて、ふわふわした白色固体として標題の化合物（２－（６－（（（Ｒ）－２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピリジン－３－イル）シクロプロピル）（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メタノン（２０４）を得た。
収量：１５ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．４９（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，４Ｈ），３．５１－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３０（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．２７－１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１７において記載される手順に従って、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000049
スキーム１８
Figure 0007128969000050
Ｎ１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１１３Ｂ）
ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の粗製の２－メチル－Ｎ－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン塩酸塩（１００Ｅ）（３４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の２，５－ジブロモピラジン（４５７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に加えた。反応混合物を９０℃まで１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）の間で分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通過させることによって乾燥させ、続いて真空下で濃縮乾固させた。粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、淡黄色のゴム質として標題の化合物Ｎ１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１１３Ｂ）を得た。
収量：２３０ｍｇ（３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．５１（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｎ１－（５－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２０９）
適用される方法論は、一般的な方法７に記載されるものと同様であった（注意 ジメチルホルムアミドの代わりに１，４－ジオキサンを使用した）。
Ｎ１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１１３Ｂ）（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、水（１ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の２－メトキシ－３－フェニルボロン酸（２３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１．１当量）、炭酸セシウム（１３２ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、３当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５．６ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に窒素の雰囲気下で加えた。反応混合物を８０℃まで１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、水（２ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。得られた粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として所望のＮ１－（５－（２－メトキシピリジン－３－イル）ピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１５４）を得た。
収量：２４ｍｇ（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．１８－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．５，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５９－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９８（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム１９
Figure 0007128969000051
（２－メチル－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４Ｂ）
注意－発熱反応；デス－マーチンペルヨージナン（２．９４ｇ、６．９４ｍｍｏｌ、１．３当量）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の（３－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に２０分間かけて少量ずつ加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍの亜ジチオン酸ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を相分離器に通過させて乾燥させ、続いて真空下で濃縮して、粗製の（２－メチル－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直ちに使用した。
（３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４Ｃ）
適用される方法論は、（１０９Ｄの生成に関する）スキーム１３において記載される方法と同様であった。
粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、淡黄色のゴム質として所望の（３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４Ｃ）を得た。
収量：８７５ｍｇ（４７％）。（ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４５（Ｍ＋Ｈ）＋．
（３－（（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４Ｄ）
適用される方法論は、一般的な方法７において記載されるものと同様であった。
粗製の（３－（（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１４Ｄ）を、さらに精製することなく次の工程において直ちに使用した。
収量：１１０ｍｇ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ１－（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジアミン（１１４Ｅ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
粗製のＮ１－（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジアミン（１１４Ｅ）を、さらに精製することなく次の工程に直ちに移した。
粗収量：７５ｍｇ ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
Ｎ１－（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２１０）
適用される方法論は、一般的な方法１において記載されるものと同様であった。
得られた粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として所望の生成物、Ｎ１－（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミンを得た（１５５）。
収量：８ｍｇ（７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．２３（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２０
Figure 0007128969000052
（３－（［３，３’－ビピリジン］－６－イルアミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１５Ａ）
適用される方法論は、アルデヒド（１１４Ｂ）を生成するスキーム１９（実施例１１５Ｂ）と同様であり、続いて一般的な方法７と同様の方法論を使用した。
粗製のＮ１－（［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチルプロパン－１，３－ジアミン（１１５Ａ）を、次の工程に直ちに移した。
収量：２５３ｍｇ（６３％）１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，１Ｈ），６．９０－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６２－６．５９（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０３－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．３８（ｍ，９Ｈ）．
Ｎ１－（［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２１１）
適用される方法論は、（１０９Ｄの生成に関する）スキーム１３において記載される方法と同様であった。
得られた粗製の残渣を、逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液～アセトニトリル、５～９５％で溶出する）により精製して、灰白色固体として所望の生成物、Ｎ１－（［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２１１）を得た。
収量：３２ｍｇ（１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．３７－８．３５（３Ｈ，ｍ），７．８１－７．７７（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ），３．５６－３．２５（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１８－２．００（１Ｈ，ｍ），１．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２１
Figure 0007128969000053
２－ブロモ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１１６Ｂ）
トリエチルアミン（４９ｍＬ、３５２．２５ｍｍｏｌ、２５当量）を、２－ブロモ－５－ヨードピリジン（４．０ｇ、１４．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）に加えた後、エチニルトリメチルシラン（２．９ｍＬ、２１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（２７０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、０．１当量）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、粗製のゴム質を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～４０％で溶出する）により精製して、白色固体として中間体２－ブロモ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１１６Ｂ）を得た。
収量：２．５ｇ（６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５４／２５６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－ブロモ－５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン（１１６Ｃ）
エタノール（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（１１６Ｂ）（２５０ｍｇ、０．９８３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、１－（アジドメチル）－４－メトキシベンゼン（１７７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン中の１Ｍ フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、灰白色固体として２－ブロモ－５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン（１１６Ｃ）を得た。
収量：０．２１ｇ（６１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
（３－（（５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１６Ｄ）
ジメチルスルホキシド（５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン（１１６Ｃ）（１３５ｍｇ、０．３９１、１．０当量）の脱気された溶液に、（３－アミノ－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｌ－プロリン（１８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、０．４当量）、リン酸カリウム（１．６．５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、０．２当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（１５ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。混合物を９０℃で２８時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、真空下で濃縮し、粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、淡褐色固体として２－ブロモ－５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン（１１６Ｄ）を得た。
収量：０．０８０ｇ（４５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
（３－（（５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１６Ｅ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
収量：２５ｍｇ（２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，４Ｈ），３．５３－３．２２（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），（ＮＨは観察されない）．
Ｎ１－（５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（４－（メチルチオ）フェニル）プロパン－１，３－ジアミン（２１２）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：１８ｍｇ（９６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），（ＮＨは観察されない）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２２
Figure 0007128969000054
（２－メチル－３－（（５－（ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７Ｂ）
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の５－（ピリジン－２－イル）ピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、（２－メチル－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７Ｂ）（２２１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、３Åモレキュラーシーブ（７５０ｍｇ）、酢酸（０．２６６ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機相を水（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて相分離器カートリッジに通過させた。溶媒を真空下で除去して、粗製の（２－メチル－３－（（５－（ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１７Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
収量：３１０ｍｇ（７８％）。
２－メチル－Ｎ１－（５－（ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１１７Ｃ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
収量：２００ｍｇ（１００％）。
２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（ピリジン－２－イル）ピラジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２１３）
適用される方法論は、一般的な方法１において記載されるものと同様であった。
収量：２０ｍｇ（１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２－８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．８，６．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５－５．６３（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６８（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２２において記載される手順に従って、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000055
スキーム２３
Figure 0007128969000056
５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－アミン（１１８Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法７に記載されるものと同様であった（注意 ジメチルホルムアミドの代わりに溶媒として使用される１，４－ジオキサン／水を使用した）。
収量：１５８ｍｇ（７３％）ｍ／ｚ １７６（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２－メチル－３－（（５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８Ｃ）
適用される方法論は、（１０９Ｄの生成に関する）スキーム１３において記載される方法と同様であった。
粗製の（２－メチル－３－（（５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１８Ｃ）を、直ちに次の工程に移した。
収量：１０１ｍｇ（３４％）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３４７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－メチル－Ｎ１－（５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１１８Ｄ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
粗製の２－メチル－Ｎ１－（５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１０６Ｄ）を、直ちに次の工程に移した。
収量：７１ｍｇ（想定される）ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－メチル－Ｎ１－（５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２１８）
適用される方法論は、一般的な方法１において記載されるものと同様であった。
収量：２５ｍｇ（２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，３Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１１－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２４
Figure 0007128969000057
Ｎ１－（５－ブロモピラジン－２－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１１９ａ）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：２３０ｍｇ（３８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７－５．５１（ｍ，２Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），３．５５－３．３１（ｍ，３Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．
２－メチル－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２１９）
適用される方法論は、一般的な方法７に記載されるものと同様であった（注意 １，４－ジオキサン／水が使用され、追加の一定分量の試薬は加えられなかった）。
収量：１８ｍｇ（３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １３．７０（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３４（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．１８（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２５
Figure 0007128969000058
（２－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０Ａ）
５－クロロピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、１当量）及び（３－アミノ－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｅ）（６．１３ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ、１０当量）を含有するマイクロ波バイアルを、マイクロ波照射下にて１４０℃まで３０分間加熱した。粗製の反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（イソ－ヘキサン～酢酸エチル、０～１００％で溶出する）により精製して、（２－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０Ａ）を得た。
収量：７００ｍｇ（７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
２－メチル－Ｎ１－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イル）プロパン－１，３－ジアミン（１２０Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２－メチル－３－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルアミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：２０ｍｇ（１４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．３４（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４４－２．３７（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ），（２ｘＮＨは観察されない）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２６
Figure 0007128969000059
６－ブロモニコチンイミド酸メチル（１２１Ｂ）
ナトリウムメトキシド（０．７１ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、ジオキサン／水（２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の６－ブロモニコチノニトリル（１２１Ａ）（２．２ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に加えた。混合物を氷冷下で３０分間撹拌し、続いて室温まで温めた。１時間後、混合物を、酢酸エチル（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水相をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を合わせ、溶媒を真空下で除去して、粗製の６－ブロモニコチンイミド酸メチル（１２１Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
収量：２．５ｇ（９６％）。
６－ブロモ－Ｎ’－メチルニコチンイミドヒドラジド（１２１Ｃ）
メチルヒドラジン（０．７３ｍＬ、１３．９６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、６－ブロモニコチンイミダート（１２１Ｂ）（２．５ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去して、６－ブロモ－Ｎ’－メチルニコチンイミドヒドラジド（１２１Ｃ）を得て、これを
さらに精製することなく次の工程において使用した。
収量：２ｇ（７５％）。
２－ブロモ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン（１２１Ｄ）
ギ酸（１０ｍＬ、２６５ｍｍｏｌ、３０．４当量）を、６－ブロモ－Ｎ’－メチルニコチンイミドヒドラジド（１２１Ｃ）（２．０ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）に加え、混合物を還流まで１時間加熱した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、続いて酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去して、粗製の褐色残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ジクロロメタン中の０～１０％メタノールで溶出する）により精製して、灰白色固体として２－ブロモ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン（１２１Ｄ）を得た。
収量：５００ｍｇ（２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（２－メチル－３－（（５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２１Ｅ）
適用される方法論は、一般的な方法７に記載されるものと同様であった（注意 １，４－ジオキサン／水が使用され、追加の一定分量の試薬は加えられなかった）。
収量：１２５ｍｇ
２－メチル－Ｎ１－（５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２２１）
適用される方法論は、脱保護のための一般的な方法２及びそれに続く一般的な方法１に記載されるものと同様であった。
収量：２５ｍｇ（１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．３２－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２７
Figure 0007128969000060
（３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２Ｂ）
Ｎ－（２－メチル－３－オキソプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｅ）（１．０ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５－ブロモピリジン－２－アミン（１２２Ａ）（９２０ｍｇ、５，３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸（１．２ｍＬ、２１．３６ｍｍｏｌ、４．０当量）及びモレキュラーシーブ（４Å型、１．０ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．８３ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、２．５当量）を一度に加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）の注意深い添加によりクエンチした。混合物を３０分間激しく撹拌し、続いてジクロロメタン層を分離し、チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ、１５ｍＬ）の水溶液で洗浄した。有機相を単離し、減圧下で濃縮して、淡褐色のゴム質として半粗製の（３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２Ｂ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。
収量：８７５ｍｇ（４７％）。
（３－（（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２Ｃ）
適用される方法論は、一般的な方法７において記載されるものと同様であった。
収量：１３８ｍｇ。
Ｎ１－（２’－メトキシ－［３，３’－ビピリジン］－６－イル）－２－メチル－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）プロパン－１，３－ジアミン（２２２）
適用される方法論は、脱保護のための一般的な方法２及びそれに続く一般的な方法１について記載されるものと同様であった。
収量：５７ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９４－５．９０（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９６（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム２８
Figure 0007128969000061
６’－クロロ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１２３Ｂ）
２－アミノ－５－ヨードピリジン（１２３Ａ）（１．１２ｇ、５．００ｍｍｏｌ、１．０当量）を、無水ジメチルスルホンアミド（５ｍＬ）中の２－ヒドロキシピリジン（５８２ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、１．２当量）、炭酸カリウム（７６０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（１４３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）及び８－ヒドロキシキノリン（１１０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、０．１５当量）と合わせた。混合物を窒素流下で脱気し、１３０℃で２１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、続いて１０％水酸化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。活性炭（１ｇ）を加え、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。粗製の淡黄色固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～１０％で溶出する）により精製して、灰白色固体として所望の生成物６’－クロロ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オンを得た（１２３Ｂ）。
収量：２４５ｍｇ、（２６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．１，６．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．２，６．７，９．１Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，１．３，９．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７，１．３Ｈｚ），６．２３（２Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １８８（Ｍ＋Ｈ）＋ ．
（２－メチル－３－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－６’－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２３Ｃ）
適用される方法論は、スキーム１９において記載されるものと同様であった。
６’－クロロ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（１２３Ｂ）は、過剰（２４５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）に使用された。４Åモレキュラーシーブが反応において使用された。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～７％で溶出する）により精製して、淡褐色固体として所望の生成物（２－メチル－３－（（２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－６’－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２３Ｃ）を得た。
収量：２４９ｍｇ、（５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５９（Ｍ＋Ｈ）＋ ．
６’－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（２２３）
適用される方法論は、１，４ジオキサン－水中の４Ｍ ＨＣｌの（４：１）比を使用する一般的な方法２、それに続いてトリエチルアミン（２．０当量）と組み合わせた炭酸セシウム（３．０当量）を使用する一般的な方法３に記載されるものと同様であった。
収量：１５２ｍｇ（２工程かけて５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３５（２Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．６，２．１，６．８Ｈｚ），７．５２－７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．９Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．８Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，８．９Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，１．２，９．２Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７，１．４Ｈｚ），３．３３－３．１４（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１０－２．００（１Ｈ，ｍ），０．９４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋ ．
スキーム２８において記載される手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000062
Figure 0007128969000063
Figure 0007128969000064
スキーム２９
Figure 0007128969000065
（２－メチル－３－（（５－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４Ｂ）
無水ジメチルスルホンアミド（１０ｍＬ）中のＮ－（３－アミノ－２－メチルプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００Ｅ）（４３６ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を、２－ブロモ－５－（ピロリジノン－１－イル）ピラジン（１２４Ａ）（５１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．０当量）、リン酸三カリウム（８６６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、２当量）、Ｌ－プロリン（９４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、０．４当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．２当量）に加えた。混合物を窒素流下で脱気し且つ維持し、撹拌しながら９０℃で２０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、続いて水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の混合物に注いだ。層を分離し、水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～６％で溶出する）により精製して、黄色固体として所望の生成物（２－メチル－３－（（５－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２４Ｂ）を得た。
収量：３７５ｍｇ、（５４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋．
１－（５－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ピラジン－２－イル）ピロリジン－２－オン（２３３）
適用される方法論は、１，４ジオキサン－水中の４Ｍ ＨＣｌの［４：１］比を使用する一般的な方法２、それに続く一般的な方法３に記載されるものと同様であった。
収量：７１ｍｇ（２工程かけて１８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．３５（２Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２，６．２Ｈｚ），５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，５．７Ｈｚ），３．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５－３．４６（１Ｈ，ｍ），３．４５－３．３２（２Ｈ，ｍ），３．２８－３．１９（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２０－２．０２（３Ｈ，ｍ），１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３０
Figure 0007128969000066
２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５Ｂ）
１，１－ジフルオロ－２－ヨード－エタン（１２８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５Ａ）（１２６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、相分離器に通過させることにより乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、淡黄色油として所望の２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５Ｂ）を得た。
収量：７３ｍｇ（４５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８７－５．５７（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｓ，４Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ）．
２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１２５Ｃ）
トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を、ジクロロメタン（１．３ｍＬ）中の２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２５Ｂ）（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させて、淡黄色油として所望の生成物２－（２，２－ジフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１２５Ｃ）を得て、これをさらに精製することなく次の反応において使用した。
表１７における中間体は、中間体１２５Ｃについて記載されるものと同様の条件を使用して合成された。
Figure 0007128969000067
スキーム３１
Figure 0007128969000068
２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６Ｂ）
トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（１５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１．２当量）を、アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６Ａ）（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、炭酸セシウム（８６２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせ有機相を塩水で洗浄し、相分離器に通過させて乾燥させ、続いて減圧下で濃縮して、粘着性の白色固体として２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６Ｂ）を得た。試料をさらに精製することなく次の工程において使用した。
収量：３４１ｍｇ（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．３８－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）．
２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１２６Ｃ）
トリフルオロ酢酸（１．３ｍＬ）を、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）中の２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２６Ｂ）（１１０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させて、淡褐色油として２－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１２６Ｃ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程において直接的に使用し、１００％の収率であると想定された。
スキーム３２
Figure 0007128969000069
２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１２７Ｂ）
水素化リチウムアルミニウム（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、１．９７ｍＬ、１．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を、テトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）中の５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２７Ａ）（１５０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃に冷却された溶液に窒素下で滴下して加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、冷浴を取り外し、続いて反応物を７０℃まで１６時間加熱した（起沸は０℃及び３５℃で観察された）。反応混合物を０℃まで冷却し、水（０．０７５ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％、０．０７５ｍＬ）、続いて水（０．２２ｍＬ）のゆっくりとした添加によりクエンチした。冷浴を取り外し、反応混合物を１５分間撹拌し、硫酸マグネシウムを加え、さらに４０分間撹拌した。混合物を、相分離器に通過させて乾燥させ、テトラヒドロフラン及びジエチルエーテルで洗浄し、続いて減圧下で濃縮乾固させて、淡褐色油として２－メチル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（１２７Ｂ）を得た。試料をさらに精製することなく次の反応に移した。
収量：１００％であると想定される。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６３－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，２Ｈ），２．９４－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．８３－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），ＮＨは観察されない。
表１８における中間体は、中間体１２７Ｂについて記載されるものと同様の条件を使用して合成された。
Figure 0007128969000070
スキーム３３
Figure 0007128969000071
６－（ジメチルカルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８Ｂ）
使用される方法は、２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボン酸を使用して、所望の生成物６－（ジメチルカルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８Ｂ）を得る一般的な方法５において記載されるものと同様であった。
収量：１１１ｍｇ（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ３．８７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，４Ｈ），１．３７－１．３６（ｍ，９Ｈ）．
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（１２８Ｃ）
トリフルオロ酢酸（２．１ｍＬ）を、ジクロロメタン（２．１ｍＬ）中の６－（ジメチルカルバモイル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２８Ｂ）（１１０ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮乾固させて、褐色油として所望の生成物Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボキサミド（１２８Ｃ）を得た。試料をさらに精製することなく次の反応に移し、１００％の収率であると想定された。
スキーム３４
Figure 0007128969000072
（Ｓ）－５－フルオロ－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（１２９Ａ）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：１３４ｍｇ（２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．１８－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２２（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－５－フルオロ－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸（１２９Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法４において記載されるものと同様であった。
収量：９８ｍｇ（定量的）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １２．８２（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３３－８．３２（ｍ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０６（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，３Ｈ）．ＮＨ交換可能なプロトンは観察されない；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０８（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－６－（５－フルオロ－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２９Ｃ）
適用される方法論は、一般的な方法５において記載されるものと同様であった。
収量：２０ｍｇ（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．００－６．９７（ｍ，１Ｈ），５．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．４０－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８９（Ｍ＋Ｈ）＋．
（Ｓ）－（５－フルオロ－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メタノンギ酸塩（実施例２４０）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（Ｓ）－６－（５－フルオロ－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４９）（１７ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ、１．０当量）の０℃に冷却された溶液に滴下して加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。得られた粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣ（ギ酸添加物）により精製して、灰白色固体として所望の生成物（Ｓ）－（５－フルオロ－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）（２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）メタノンギ酸塩（実施例１８９）を得た。
収量：９ｍｇ（１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３８－８．３６（ｍ，３Ｈ），７．６０－７．５２（ｍ，１Ｈ），５．８４－５．７２（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．５７（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，１２Ｈ），２．３８－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．１３（ｍ，３Ｈ），１．０９－１．０４（ｍ，３Ｈ）．ＮＨ交換可能なプロトンは観察されない；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３４において記載される手順を使用して、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000073
スキーム３５
Figure 0007128969000074
２－（（３－（（５－メルカプトピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド（１３０Ａ）
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（２－メチル－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）プロピル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド（化合物１０、７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ナトリウムメタンチオラート（１２６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＮ－メチルピロリジン（１．５ｍＬ）を、窒素下でマイクロ波容器に加え、密封し、続いて１６０℃まで１時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、所望のチオール２－（（３－（（５－（（ジフルオロメチル）チオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド（１３０Ａ）への完全な変換を示し、これを精製することなく次の工程において直接的に使用した。
２－（（３－（（５－（（ジフルオロメチル）チオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド（２４４）
水酸化カリウム（２０１ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２０．０当量）及び水（０．５ｍＬ）を、Ｎ－メチルピロリジン（１．５ｍＬ）中の２－（（３－（（５－（（ジフルオロメチル）チオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミドの粗製のチオール溶液に加え、混合物を－７０℃まで冷却し、凍結して固体にした。ブロモジフルオロメチルジエチルホスホナート（４０ｕＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加え、反応物を１時間かけて周囲温度まで温め、続いて－７０℃まで再度冷却した。さらなる一定分量のブロモジフルオロメチルジエチルホスホナート（４０ｕＬ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を１時間かけて周囲温度まで温めた。水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して粗製の褐色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン～メタノール、０～１０％で溶出する）、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として所望の２－（（３－（（５－（（ジフルオロメチル）チオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）－２－メチルプロピル）アミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボキサミド（２４４）を得た。
収量：１５ｍｇ（１９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４２－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，６Ｈ），２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．０９－１．０６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム３５において記載される方法論に従って、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000075
Figure 0007128969000076
スキーム３６
Figure 0007128969000077
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｒａｃ－ｔｅｒｔ－ブチル（１３１Ｂ）
適用される方法論は、一般的な方法１において記載されるものと同様であった。
収量：２２０ｍｇ（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δδ ８．３５－８．３４（ｍ，４Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１５（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，６Ｈ），２．３０－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１０－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．４３（ｍ，２４Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｒａｃ－（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン塩酸塩（１３１Ｃ）
適用される方法論は、一般的な方法２において記載されるものと同様であった。
収量：２５０ｍｇ（定量的％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
さらに精製することなく次の工程において使用した。
ｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（（（ｔｒａｎｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（１３１Ｄ）
適用される方法論は、一般的な方法３において記載されるものと同様であった。
収量：５２ｍｇ（２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０１－６．９６（ｍ，４Ｈ），６．７６－６．７３（ｍ，４Ｈ），５．５９－５．５４（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｓ，４Ｈ），３．７７－３．７６（ｍ，６Ｈ），２．３７－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ６７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
ｒａｃ－２－（（（ｔｒａｎｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（２５０）
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を、無水ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｒａｃ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－２－（（（ｔｒａｎｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（１３１Ｄ）（４５ｍｇ、６６．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）の氷冷溶液に滴下して加えた。混合物を１８時間かけて周囲温度まで温め、続いて減圧下で濃縮乾固させた。得られた粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製し、得られた透明な画分を凍結乾燥させて、白色粉末として所望の２－（（（ｔｒａｎｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（実施例２５０）を得た。
収量：２３ｍｇ（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５２（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．３７（ｍ，６Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ）．；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
スキーム４１
Figure 0007128969000078
工程１：実施例３０１Ｃ
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例３０１Ａ（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）及び実施例３０１Ｂ（５．６ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃まで１時間加熱した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを検出した。反応物を濾過し、濾液（粗製の実施例３０１Ｃ）をいずれの精製も伴わずに次の工程に使用した。
工程２：実施例３０１Ｄ
実施例３０１Ｃの溶液をＢｏｃ２Ｏ（１．０３ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、続いてＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、続いてシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／５～１／１で溶出される）により精製して、黄色固体として所望の生成物（実施例３０１Ｄ、１．２ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７３
工程３：実施例３０１Ｅ
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例３０１Ｄ（１．２ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。添加の後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを検出し、混合物を濃縮して、黄色油として所望の生成物（実施例３０１Ｅ、９４５ｍｇ、収率：１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程４：実施例３０１
ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の実施例３０１Ｅ（９４５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（５１４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）及び実施例３０１Ｆ（４０８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を室温で加え、続いて１８時間７０℃にした。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを検出した。反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１～５／３で溶出される）により精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０１（７８０ｍｇ、収率：６１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，１１．９Ｈｚ，６Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１９．４，５．９Ｈｚ，４Ｈ），２．８５－２．８１（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）．
スキーム４２
Figure 0007128969000079
工程１：実施例３０２Ｂ
Ｎ２雰囲気下のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の実施例３０２Ａ（６．７７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を、－６５℃まで冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（２１ｍＬ、６３．１ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の３Ｍ）を滴下して加え、続いて－６５℃で０．５時間撹拌した。反応物を室温まで２時間温め、水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）による抽出の後、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１で溶出する）により精製して、黄色油として所望の生成物実施例３０２Ｂ（４ｇ、収率５６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９
工程２：実施例３０２Ｃ
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の実施例３０２Ｂ（４ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）触媒の懸濁液を反応器に導入した。容器を窒素、続いて水素でパージし、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを検出した。実施例３０２Ｃ（４ｇ、収率：１００％）を濾過により得て、濃縮し、いずれの精製も伴わずに次の工程において使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５
工程３：実施例３０２Ｄ
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の実施例３０１Ａ（１５４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３１３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及び実施例３０２Ｃ（９８２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃まで２時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを検出した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１～１／４で溶出される）により精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０２Ｄ（５００ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７
工程４：実施例３０２Ｅ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例３０２Ｄ（４８６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。添加の後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを検出し、混合物を濃縮して、黄色油として所望の生成物実施例３０２Ｅ（５３２ｍｇ、収率：１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
工程５：実施例３０２
実施例３０２Ｅ（１９３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び実施例３０１Ｆ（８１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（５ｍＬ）中で溶解し、混合物を６０℃まで１８時間加熱した。ＬＣＭＳは、ＴＭが形成されたことを検出した。分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０２（１５ｍｇ、収率：６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ）．
スキーム４３
Figure 0007128969000080
工程１：実施例３０３Ｂ
ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の実施例３０３Ａ（３３ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びカルボノクロリド酸メチル（４９．５ｇ、５２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ（５６．１ｇ、１０００ｍｍｏｌ）を３０分間かけて加えた（内部温度を４０℃未満に維持する）。添加の後、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＨ（５０ｍＬ×３）で洗浄し、真空中で乾燥させて、白色固体として所望の生成物実施例３０３Ｂ（６７ｇ、収率８２．７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６３
工程２：実施例３０３Ｃ
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）及びＨＣｌ（５ｍＬ、ＭｅＯＨ中の４．０Ｍ）中の実施例３０３Ｂ（４ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）を室温で加えた。懸濁液を、１５ｐｓｉのＨ２下にて室温で４４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（３０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、黄色固体として生成物実施例３０３Ｃ（３．７ｇ、収率：５４．４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３３．２
工程３：実施例３０３Ｄ
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の実施例３０３Ｃ（２．１８ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）、実施例３０１Ａ（０．５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１３．３５ｇ、１０３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃まで加熱し、４時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が完全に消費され、所望の生成物が検出されたことを示した。反応混合物実施例３０３Ｄを、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．５
工程４：実施例３０３Ｅ
Ｂｏｃ２Ｏ（５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、実施例３０３Ｄの溶液に室温で加え、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを示した。反応物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ×２）、塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１～１／９で溶出される）により精製して、白色固体として生成物実施例３０３Ｅ（６８０ｍｇ、２工程かけて収率：７６．７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．５
工程５：実施例３０３Ｆ
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の実施例３０３Ｅ（８４０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ２（３６３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４（１２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応物を１６時間撹拌した。反応物を、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／９で溶出される）により精製して、白色固体として生成物実施例３０３Ｆ（３８３ｍｇ、収率：４８．３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．６
工程６：実施例３０３Ｇ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で溶解された実施例３０３Ｆ（５５３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４．０Ｍ、１０ｍＬ）を室温で加え、反応物を０．５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して、白色固体として生成物実施例３０３Ｇ（５６３ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８７．５
工程７：実施例３０３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の実施例３０３Ｇ（５６３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（９４０ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、実施例３０１Ａ（１８３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、反応物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを示した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１～１／９で溶出される）により精製して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、淡黄色固体として生成物実施例３０３（７５．２ｍｇ、収率：１２．９３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，５Ｈ），３．５９－３．４４（ｍ，５Ｈ），３．０１（ｓ，４Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，１Ｈ）．
スキーム４４
Figure 0007128969000081
工程１：実施例３０４Ｂ
実施例３０４Ａ（２３．６ｇ、０．１２ｍｏｌ）、ＮａＮ３（１５．１ｇ、０．２３ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（７．５ｇ、０．１４ｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中で懸濁し、得られた混合物を８０℃まで１時間加熱した。ＴＬＣにより反応が完了したことを検出した後、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加え、有機抽出物を水（２００ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝５／１で溶出される）により精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０４Ｂ（２９ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７
工程２：実施例３０４Ｃ
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の実施例３０４Ｂ（２９ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（２２ｍＬ）及びＰｄ／Ｃ（１ｇ）を加え、不均一な混合物をＨ２下にて室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が大部分消費されたことを検出した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、白色固体として所望の生成物実施例３０４Ｃ（２１ｇ、収率：１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１
工程３：実施例３０４Ｄ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の実施例３０４Ｃ（６．６ｇ、３ｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（２．４ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（７．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを検出した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１～１／４で溶出される）により精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０４Ｄ（４５０ｍｇ、収率：８％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５
工程４：実施例３０４Ｅ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３０４Ｄ（４５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（１３１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。３時間後、ＴＬＣは出発材料が消費されたことを検出し、その時点で反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出される）により精製して、白色固体として所望の生成物実施例実３０４Ｅ（１２０ｍｇ、収率：４３％）を得た。
工程５：実施例３０４
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の実施例３０４Ｅ（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（３７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣは、出発材料が消費されたことを検出し、反応混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０４（３０ｍｇ、収率：５１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
スキーム４５
Figure 0007128969000082
工程１：実施例３０５
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の実施例３０４Ｅ（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－Ｎ－メチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（２４．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。添加の後、混合物を５０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、出発材料が消費されたことを特定した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０５（２３．８ｍｇ、収率：６０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ－ｄ４）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，０．４６Ｈ），３．５７（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．
スキーム４６
Figure 0007128969000083
 実施例３０６（３０ｍｇ、収率：５０％）は、実施例３０６Ａから出発して同様の様式で白色固体として調製された。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
スキーム４７
Figure 0007128969000084
工程１：実施例３０７Ａ
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の実施例３０６Ｅ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（８９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸メチル（８９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃まで１時間加熱した。ＴＬＣにより出発材料が消費されたことを特定した後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１～１／４で溶出される）により精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０７Ａ（５０ｍｇ、収率：２６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６
工程２：実施例３０７Ｂ
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の実施例３０７Ａ（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．４ｍＬ、水中の１Ｍ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣにより出発材料が消費されたことを特定した後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出される）により精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０７Ｂ（５ｍｇ、収率：１１％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２
工程３：実施例３０７
実施例３０７Ｂ（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルアミン塩酸塩（２．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（１４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で充填した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣにより出発材料が消費されたことを検出した後、混合物を濃縮し、分取ＴＬＣにより精製して、白色固体として所望の生成物実施例３０７（２ｍｇ、収率：１９％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），４．１４－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
スキーム４８
Figure 0007128969000085
工程２：実施例３０８Ａ
磁性撹拌子を備えたシュレンクチューブを、２５０ｍＬのベンゼン中においてＴＢＡＩ（５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、シクロペンテン（９．２５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）、及びＯ－フタルイミド（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）で充填した。６５％ ＴＢＨＰ（１８．８ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液を加えた後、バイアルを密封し、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、塩水で洗浄した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝５／１で溶出する）により精製して、白色固体として所望の化合物実施例３０８Ａ（６．５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．０８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．８８（ｍ，１Ｈ），５．３３－５．４６（ｍ，１Ｈ），５．６１－５．７０（ｍ，１Ｈ），６．０７－６．１６（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．８７（ｍ，２Ｈ）．
工程２：実施例３０８Ｂ
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の実施例３０８Ａ（５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ中の５０％ヒドラジン水和物（３．５２ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１０．２ｇ、４７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝５／１で溶出する）により精製して、白色固体として所望の化合物実施例３０８Ｂ（５５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８４．
工程３：実施例３０８Ｃ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の実施例３０８Ｂ（７００ｍｇ、３．８２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（７９０ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ加えた。添加の後、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を０℃まで冷却し、ｍ－クロロ安息香酸を濾別し、追加の冷ＤＣＭで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を、２０％ ＮａＨＳＯ３とともに３０分間撹拌した。ＤＣＭ層を分離し、３Ｎ ＮａＯＨ（３×３０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発により白色固体が残り、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／酢酸エチル＝５／１で溶出する）により精製して、白色固体として所望の化合物実施例３０８Ｃ（４５５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．０７－１．１７（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．６６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．９６（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１６（ｍ，１Ｈ），３．４１－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０７－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．７７（ｍ，１Ｈ）．
工程４：実施例３０８Ｄ
実施例３０８Ｃ（４４５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（２９７ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（６１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、２－メトキシエタノール（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を、８０℃で維持された浴中において１６時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固させ、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）中で溶解した。この溶液を、ＮａＣｌで飽和させ、続いてＤＣＭ（４×５ｍＬ）で抽出した。ＤＣＭ溶液を蒸発させ、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝３％～５％で溶出する）により精製して、無色油として所望の化合物実施例３０８Ｄ（４２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８８．
工程５：実施例３０８Ｅ
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の実施例３０８Ｄ（４２０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（触媒量）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣を乾燥させ、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。実施例３０８Ｅ（３２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
工程６：実施例３０８Ｆ
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の実施例３０８Ｅ（１５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（１１１ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１で溶出する）により精製して、無色油として所望の化合物実施例３０８Ｆ（１００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４５（ｓ，９Ｈ），１．７５－１．８５（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），３．８３－４．０５（ｍ，３Ｈ），５．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ）．
工程７：実施例３０８Ｇ
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例３０８Ｆ（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させ、さらに精製することなく次の工程において直接的に使用した。実施例３０８Ｇ（７０．６ｍｇ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．
工程８：実施例３０８Ｈ
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の実施例３０８Ｇ（７０．６ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、６－（（２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）スルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９９ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で２日間撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝５％で溶出する）により精製して、白色固体として所望の化合物実施例３０８Ｈ（７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．
工程９：実施例３０８
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の実施例３０８Ｈ（７０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として標題の化合物実施例３０８（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．４７－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．４１（ｍ，３Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，４Ｈ），３．９５－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），４．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３３，１．８８Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，２Ｈ），８．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
スキーム４９
Figure 0007128969000086
工程１：実施例３０９Ａ
シクロペンタジエニルナトリウム（ＴＨＦ中の２Ｍ、５０ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１当量）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のベンジルクロロメチルエーテル（９０％、２３ｇ、１３０ｍｍｏｌ、１．３当量）の溶液に－４０℃で滴下して加えた。－４０℃での２０分の激しい撹拌の後、反応混合物を、ペンタン／氷冷水（９００ｍＬ）の２：１混合物に注いだ。振盪し、相を分離させた後、有機層を、１５０ｍＬの冷水で２回洗浄し、撹拌しながらＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、温度を０℃未満に維持して、二重結合の異性化を回避した。濾過による乾燥剤の除去の後、ペンタンを０℃の真空中で除去して、淡橙色油として（ベンジルオキシメチル）シクロペンタ－２，４－エン １を得た。得られた粗製の材料を、アルゴン下にて０℃で維持し、ＴＨＦ（１６０ｍＬ）で希釈し、－７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の（－）－Ｉｐｃ２ＢＨ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に－７８℃でカニューレを介して滴下して加えた。混合物を－１０℃までゆっくりと温め、その温度で３日間撹拌した。次に、反応をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、ＮａＯＨ（４０ｍＬ）の３Ｍ水溶液及び３０％ Ｈ２Ｏ２（４０ｍＬ）を加えた。室温での２４時間の激しい撹拌の後、ＴＨＦを減圧下で除去し、残留している水性懸濁液を、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）と塩水（２００ｍＬ）の間で分配した。抽出の後、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製の橙色油を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：９：１～８：２ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、淡黄色油として実施例３０９Ａ（４．８ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、２３％）を得た。Ｒｆ＝０．２９（溶出液：７：３ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．２３－２．３２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．６３－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．８８（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔｄ，Ｊ＝４．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），５．５３－５．５８（ｍ，１Ｈ），５．７０－５．７４（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．３７（ｍ，５Ｈ）．
工程２：実施例３０９Ｂ
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の実施例３０９Ａ（４．８ｇ、２３．５３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の５０％、１．１３ｇ、２８．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。次に、ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ、３．６ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びテトラブチルアンモニウムヨージド（ＴＢＡＩ、１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．０１当量）を０℃で加え、反応混合物を室温で撹拌した。１５時間後、粉砕された氷を注意深く加え、混合物を３０分間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）による抽出の後、有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）、塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーによる精製（溶出液：９８：２～９５：５ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって、無色のシロップとして実施例３０９Ｂ（６．３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。Ｒｆ＝０．４１（溶出液：９：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２．４２（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．７０（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．３３ 及び ３．４４（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝９．２Ｈｚ，ＪＡＸ＝５．７Ｈｚ，ＪＢＸ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），５．６４－５．６６（ｍ，１Ｈ），５．７４－５．７５（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．３４（ｍ，１０Ｈ）．
工程３：実施例３０９Ｃ
ＴＨＦ中の９－ＢＢＮ（８８ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ溶液を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の実施例３０９Ｂ（６．５０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液に窒素下にて０℃で滴下して加えた。反応物を室温まで一晩ゆっくりと温めた。反応物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）、３Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ２（３３％、２０ｍＬ）で順次処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた残渣を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄した。この懸濁液に、水（１５０ｍＬ）を加え、相の分離の後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲル（溶出液：１：１ ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）上で精製して、黄色油として実施例３０９Ｃ（６．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３５－７．２５（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ－ａｒｏｍ．），４．５２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２－ベンジル），４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨＨ－ベンジル），４．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，ＣＨＨ－ベンジル），４．３３－４．２８（ｍ，１Ｈ，Ｈ－１），４．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６．６Ｈｚ，４．１Ｈｚ，Ｈ－３），３．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ，ＯＣＨＨ），３．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，４．３Ｈｚ，ＯＣＨＨ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ，Ｈ－４，Ｈ－５ａ），２．０５（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，６．７Ｈｚ，３．５Ｈｚ，１．７Ｈｚ，Ｈ－２ａ），１．８９－１．８２（ｍ，１Ｈ，Ｈ－２ｂ），１．５２－１．４６（ｍ，１Ｈ，Ｈ－５ｂ）．
工程４：実施例３０９Ｄ
化合物実施例３０９Ｃ（６．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中で溶解し、０℃まで冷却した。ＴｏｓＣｌ（５．５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて少量ずつ加えた。添加の後、反応物を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を酢酸エチル（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（３×２００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製して、無色油として４－メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンチル（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１５％）を得た。Ｒｆ＝０．２６（ヘキサン中の２０％ 酢酸エチル）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７９（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．２７（ｍ，１２Ｈ），５．０５－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ）．
化合物４－メチルベンゼンスルホン酸（１Ｒ，３Ｓ，４Ｒ）－３－（ベンジルオキシ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロペンチル（１．４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中で溶解し、ＮａＮ３（２．１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。酢酸エチル（３００ｍＬ）の添加の後、有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製して、無色油として実施例３０９Ｄ（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、９５％）を得た。Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン中の２０％ 酢酸エチル）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３９－７．２５（ｍ，１０Ｈ），４．５２（ｄｄ，Ｊ＝２６．０，１８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．９７－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｔｄ，Ｊ＝７．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｔｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．７，４．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄｄ，Ｊ＝２８．２，２０．８，９．５，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
工程５：実施例３０９Ｅ
化合物実施例３０９Ｄ（１．０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中で溶解し、－７８℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１Ｍ ＢＣｌ３（４０ｍＬ）の溶液を、４５分間かけて滴下漏斗により加え、混合物を－７８℃で３時間撹拌し、続いて室温まで温めた。反応物を乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）により－７８℃でクエンチし、室温まで一晩温めた。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル １：１）上で精製して、黄色油として得られる（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（４２０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３６－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，６．０，４．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－アジド－２－（ヒドロキシメチル）シクロペンタノール（０．４２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で溶解し、イミダゾール（１９８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。０℃でのＴＢＤＰＳＣｌ（８０８ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の少量ずつの添加の後、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（７０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製して、黄色油として得られる実施例３０９Ｅ（６３０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６９－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，６Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．
工程６：実施例３０９Ｆ
１０％ Ｐｄ／Ｃ（６３ｍｇ）を、乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物実施例３０９Ｅ（６３０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を２回蒸発させて不活性ガス雰囲気を交換し、続いてＨ２で満たされた２つのバルーンと接続した。懸濁液を室温で１５時間激しく撹拌した。パラジウム触媒を、ＰＴＦＥ－フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ｐｕｒａｄｉｓｃ）を使用することにより除去し、溶媒を減圧下で除去した。アミン（５８８ｇ、１００％）が無色の液体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．
０℃のＤＣＭ（５０ｍＬ）中のアミン（５８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏ（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で撹拌し、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製して、無色の油として得られる実施例３０９Ｆ（６５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，６Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）．
工程７：実施例３０９Ｇ
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物実施例３０９Ｆ（６３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）に、ＴｏｓＣｌ（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で１４時間撹拌し、続いて濃縮乾固させた。粗生成物を、シリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル １０：１）により精製して、無色の油として得られる４－メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル（５９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．
４－メチルベンゼンスルホン酸（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル（５９０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で溶解し、ＮａＮ３（９２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）の添加の後、有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（２×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル ５：１）により精製して、無色油として（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アジド－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、９９％）を得た。Ｒｆ＝０．５４（ヘキサン中の２０％ 酢酸エチル）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７２－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，６Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６２（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．４７（ｍ，５Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．
１０％ Ｐｄ／Ｃ（４６ｍｇ）を、乾燥ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の（（１Ｓ，３Ｒ，４Ｓ）－３－アジド－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応物を２回蒸発させて不活性ガス雰囲気を交換し、続いてＨ２で満たされた２つのバルーンと接続した。懸濁液を室温で１５時間激しく撹拌した。パラジウム触媒を、ＰＴＦＥ－フィルター（Ｗｈａｔｍａｎ Ｐｕｒａｄｉｓｃ）を使用することにより除去し、溶媒を減圧下で除去した。アミン実施例３０９Ｇ（４６０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、定量的）が無色の液体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０
工程８：実施例３０９Ｈ
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物実施例３０９Ｇ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＴＢＡＦ（１．７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をＮ２下にて０℃で加え、続いて室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物１３を得て、粗生成物は次の工程であった。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３１．
工程９：実施例３０９Ｉ
ＤＭＳＯ中の化合物実施例３０９Ｈ（粗製物、０．１７ｍｍｏｌ）、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール－６－スルホンアミド（４６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として化合物実施例３０９Ｉ（３８ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．
工程１０：実施例３０９Ｊ
４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（５Ｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物実施例３０９Ｉ（３８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、白色固体として化合物実施例３０９Ｊ（３０ｍｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２．
工程１６：実施例３０９
ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の化合物実施例３０９Ｊ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で４時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として化合物実施例３０９（５ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ ｓ，５Ｈ），４．５４（ｂｒ ｍ，１Ｈ），３．６３－３．５８（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，１Ｈ）．
スキーム５０
Figure 0007128969000087
工程１：実施例３１０Ａ
ジメチルスルホキシド（２８ｍＬ）中の（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジン（１．３ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２２．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１３０℃で６．５時間撹拌した。次に、混合物に、水（９０ｍＬ）及び酢酸エチル（１６０ｍＬ）を加えた。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製して、黄色油として実施例３１０Ａ（１．８ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．
工程２：実施例３１０Ｂ
メタノール（２ｍＬ）中の実施例３１０Ａ（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（８．０ｍＬ、４ｍｏｌ／Ｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて室温で２．５時間撹拌した。次に、混合物を蒸発させて、褐色固体として実施例３１０Ｂ（１．５ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．
工程３：実施例３１０Ｃ
ＤＭＳＯ（２８ｍＬ）中の実施例３１０Ｂ（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、２－クロロベンゾ［ｄ］チアゾール－６－カルボン酸エチル（１．４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２．９ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、Ｎ２雰囲気下にて８０℃で１８時間撹拌した。次に、混合物に、水（８０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。合わせた有機層を塩水（９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１～５：１）により精製して、黄色固体として実施例３１０Ｃ（１．９ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３０．
工程４：実施例３１０Ｄ
エタノール（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の実施例３１０Ｃ（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物に、水酸化リチウム一水和物（３７２ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて室温で１８時間撹拌した。次に、混合物を濃縮した。残渣に、水（６０ｍＬ）及びｐＨ＝５になるまでＨＣｌ（３ｍｏｌ／Ｌ）を加えた。沈殿物を濾過し、濾塊を乾燥させて、褐色固体として実施例３１０Ｄ（１．５ｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．２６－８．２５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９４（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程Ｅ：実施例３１０
ＤＣＭ中の実施例３１０Ｄ（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（６．７５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２８．５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として標題の化合物実施例３１０（２０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １．５４－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．４９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４－７．８１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），８．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000088
Figure 0007128969000089
Figure 0007128969000090
Figure 0007128969000091
Figure 0007128969000092
Figure 0007128969000093
Figure 0007128969000094
Figure 0007128969000095
Figure 0007128969000096
Figure 0007128969000097
Figure 0007128969000098
Figure 0007128969000099
Figure 0007128969000100
Figure 0007128969000101
Figure 0007128969000102
Figure 0007128969000103
Figure 0007128969000104
Figure 0007128969000105
Figure 0007128969000106
スキーム５１
Figure 0007128969000107
工程１：実施例３７１Ａ
ジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（５０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－メトキシピリジン（９３０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（９５０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し；残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として実施例３７１Ａ（６６０ｍｇ、７２％）を得た。
工程２：実施例３７１
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、実施例３７１Ａ（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３７６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２日間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３７１（１０ｍｇ、６．４％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１（ｓ，２Ｈ），８．２０－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０７（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７５（ｍ，１Ｈ）．
スキーム５２
Figure 0007128969000108
工程１：実施例３７２Ａ
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の２－フルオロ－４－ヨードピリジン（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ピリジン－２（１Ｈ）－オン（１０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３８１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１～１：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として実施例３７２Ａ（９７ｍｇ、５７％）を得た。
工程２：実施例３７２
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の実施例３７２Ａ（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル） シクロペンタン－１，３－ジアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃で２日間撹拌した。混合物を冷却し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×５）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例３７２（１０ｍｇ、１３％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３９（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８－６．５４（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．２７（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．７４（ｍ，１Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000109
スキーム５４
Figure 0007128969000110
一般的な方法１
６’－クロロ－５－メトキシ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（実施例４００Ａ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の化合物２－クロロ－５－ヨードピリジン（１９１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、５－メトキシピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１、２－シクロヘキサンジアミン（２３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＫ３ＰＯ４（３３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝１：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として４００Ａ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、３２％）を得た。
一般的な手順２
５－メトキシ－６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（実施例４００）
ジオキサン（５ｍＬ）中の４００Ａ（５３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、１３１Ｃ（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｔＢｕＸｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びｔＢｕＯＫ（４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として化合物４００（５０ｍｇ、５３％、ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３６（ｓ，２Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３５（ｍ，５Ｈ），２．１６－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．７４（ｍ，２Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000111
スキーム５５
Figure 0007128969000112
５－ヒドロキシ－６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（実施例４０２）
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４００（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＢＢｒ３（１ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、ＭｅＯＨでクエンチし、続いて濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣ、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、灰白色固体として化合物実施例４０２（５０ｍｇ、５３％、ＴＦＡ塩）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３７（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．３０（ｍ，５Ｈ），２．１７－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．
スキーム５６
Figure 0007128969000113
４－ヒドロキシ－５’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，２’－ビピリジン］－２－オン（実施例４０３）
出発材料４－（ベンジルオキシ）ピリジン－２（１Ｈ）－オンから一般的な方法１、一般的な方法２及び一般的な方法３において記載されるものと同様の方法により、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３２（ｓ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５２（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．４９．
スキーム５７
Figure 0007128969000114
一般的な手順４
６’－クロロ－４－メトキシ－３，３’－ビピリジン（４０４）
ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（６－クロロピリジン－３－イル）ボロン酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）、３－ブロモ－４－メトキシピリジン（１．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１０５℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、褐色固体として化合物４０４（２００ｍｇ、１４％）を得た。
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000115
スキーム５８
Figure 0007128969000116
２－クロロ－５－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ピリミジン（４０８）
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－オール（０．５ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣＳ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２－トリフルオロエチル（０．９７ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、続いてＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）の間で分配した。分離された水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して４０８（０．７４ｇ）を得て、これを次の工程に直接的に使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．
スキーム５９
Figure 0007128969000117
２－クロロ－５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン（４０９）
ＤＭＦ（２０００ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－５－オール（１０１．６ｇ、０．７６ｍｏＬ、１．０当量）の溶液を、Ｃｓ２ＣＯ３（３００ｇ、０．９２ｍｏＬ、１．２当量）で充填し、続いて室温で１．５時間撹拌した。２－クロロ－２，２－ジフルオロ酢酸ナトリウム（３４０ｇ、２．３ｍｏＬ、３．０当量）を加え、反応混合物を１００℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を水（５Ｌ）中に注ぎ、ＥＡ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４０９（７０ｇ）を得た。
スキーム６０
Figure 0007128969000118
２－クロロ－５－シクロプロピルピリミジン（４１０Ａ）
ジオキサン（１．５Ｌ）中の５－ブロモ－２－クロロピリミジン（１００ｇ、５１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、シクロプロピルボロン酸（５３ｇ、６１６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、０．０３当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５０ｇ、７６９ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、Ｎ２下にて１１０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１で溶出する）により精製して、黄色固体として４１０Ａ（５５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５５．
一般的な手順５
（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４１０Ｂ）
ＤＭＳＯ（４００ｍＬ）中の４１０Ａ（４０ｇ、２６０ｍｍｏｌ、１当量）、（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５ｇ、２７５ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＤＩＰＥＡ（１０５ｇ、８１４ｍｍｏｌ、３．１３当量）の混合物を、Ｎ２下にて１１０℃で１２時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、水（１０００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～４：１で溶出する）により精製して、蒼白色固体として化合物４１０Ｂ（５５ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．
一般的な手順６
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン（４１０Ｃ）
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４１０Ｂ（４４ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ、２５０ｍＬ）を滴下して加え、得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空下で濃縮乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中で再溶解し、イオン交換レジン（Ａｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００ ＯＨ－型）を加えて、ｐＨを約８に調整した。混合物を濾別し、濾液を濃縮して、黄色油として４１０Ｃ（４４．５）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000119
スキーム６１
Figure 0007128969000120
２－ブロモ－５－（メチルチオ）ピリジン（４１６）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２下にて－７８℃まで冷却した。次に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１．７７ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を、－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を２０分間撹拌した後、１，２－ジメチルジスルファン（０．４１１ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ、１．１当量）をゆっくりと加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチした。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で抽出し、続いて塩水で洗浄した。有機相を無水ＮａｓＳＯ４で乾燥させた。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４１６（８６．８ｍｇ）を得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０４．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，８．３，１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．４０（ｍ，３Ｈ）．
スキーム６２
Figure 0007128969000121
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（チエノ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン（４１７）
出発材料５－クロロチエノ［３，２－ｂ］ピリジンから一般的方法２及び一般的な方法６において記載されるものと同様の方法により、標題の化合物の合成が可能になった。
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000122
スキーム６３
Figure 0007128969000123
一般的な手順７
３－（６－クロロピリジン－３－イル）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン（４１９）
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中のピリミジン－４（３Ｈ）－オン（１．５ｇ、１５．６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（６－クロロピリジン－３－イル）ボロン酸（２．９ｇ、１８．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７．９ｇ、４３．７１ｍｍｏｌ、２．８当量）、ピリジン（２．５ｍＬ、３１．２２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び４Åモレキュラーシーブ（８ｇ）の溶液を、室温で４８時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：１：１）により精製して、黄色固体として実施例４１９を得た（１７０ｍｇ、収率５．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋
スキーム６３において記載される手順を使用して、以下の実施例を調製した。
Figure 0007128969000124
スキーム６４
Figure 0007128969000125
（Ｅ）－３－（２－フルオロピリジン－４－イル）アクリル酸エチル（４２３Ａ）
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の６０％ ＮａＨ（１．５４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の懸濁液に、ＴＨＦ中の２－（エトキシ（プロポキシ）ホスホリル）酢酸エチル（８．６ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をＮ２雰囲気下にて０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で２５分間撹拌した後、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２－フルオロイソニコチンアルデヒド（４．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて０℃でＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液によりクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ～ＰＥ：ＥＡ＝１：１５）により精製して、白色固体として４２３Ａを得た（３．０ｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９６［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ２．８９０ ｍｉｎ．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
３－（２－フルオロピリジン－４－イル）プロパン酸エチル（４２３Ｂ）
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の４２３Ａ（３．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ）を加えた。反応系をＨ２でパージし、混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を真空下で濃縮して４２３Ｂ（２．３ｇ、収率７６．７％）を得て、これを直接的に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋，ｒｔ ２．８０１ ｍｉｎ．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３－２．９７（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）．
３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）プロパン酸（４２３Ｃ）
４２３Ｂ（１．５３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬのフラスコに、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。混合物を１００℃まで１６時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却し、２ｍＬの水を加えた。固体ＮａＨＣＯ３を少量ずつ加え、ｐＨを６に調整した。混合物を、ＣＨＣｌ３中の３０％ ｉ－ＰｒＯＨで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、４２３Ｃ（１．６ｇ、収率９１％）を得て、これを次の工程に直接的に使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １６７．８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝５．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル（４２３Ｄ）
ＭｅＯＨ（２８ｍＬ）中の粗製の４２３Ｃ（１．６ｇ）の溶液を含む１００ｍＬのフラスコに、９８％ Ｈ２ＳＯ４（０．１５ｍＬ）を加えた。反応物を９０℃まで１６時間加熱し、続いて室温まで冷却した。飽和ＮａＣｌ水溶液を上の混合物に加え、これを、ＣＨＣｌ３中の３０％ ｉ－ＰｒＯＨで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）により精製して、生成物４２３Ｄ（７０２ｍｇ、収率５５％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ １８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般的な手順８
３－（６’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－４－イル）プロパン酸メチル（４２３）
密封チューブに、４２３Ｄ（１００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロ－５－ヨードピリジン（１４７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＣｕＩ（２１．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（１５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（１５１．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。ジオキサン（３ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ２でパージし、１１０℃で１６時間撹拌した。次に、混合物をジクロロメタンで希釈し、濾過した。濾液を水で洗浄し、分離した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４２３（４２ｍｇ、収率２７．６％）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２７８．０８［Ｍ＋Ｈ］＋
スキーム６５
Figure 0007128969000126
６’－フルオロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸メチル（４２４Ａ）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６－フルオロピリジン－３－アミン（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチル（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、還流で一晩撹拌し、続いて室温まで冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、灰白色固体として化合物４２４Ａ（４４０ｍｇ、１８％）を得た。
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸メチル（４２４Ｂ）
出発材料１３１Ｃ及び４２４Ａから上記のものと同様の方法により、４２４Ｂを得た。
一般的な手順９
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸（実施例４２４）
ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ＝５：１（１０ｍＬ）中の化合物４２４Ｂ（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＯＨ（３５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌し、続いて室温まで冷却した後ｐＨ＝５～６まで酸性化した。得られた混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で再溶解した。固体を濾別し、濾液を濃縮し、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝５：１でトリチュレートして、淡黄色固体として実施例４２４（９０ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．３５（ｓ，２Ｈ），８．２５ｓ，１Ｈ），８．１０ １Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６－４．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．５７－１．５５（ｍ，２Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000127
Figure 0007128969000128
Figure 0007128969000129
スキーム６６
Figure 0007128969000130
２－クロロ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）ピリジン（４３１Ａ）
トリエチルアミン（３５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリジン（５ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱気された溶液に、エチニルトリメチルシラン（３．２ｍＬ、２２．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＣｕＩ（３９７．７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。反応混合物を、窒素下にて室温で１６時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を加え、系をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、続いて減圧下で濃縮した。得られた粗製の４３１Ａ（６．２ｇ、黒色固体）を、さらに精製することなく次の工程のために使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０９．９（Ｍ＋Ｈ）＋
２－クロロ－５－エチニルピリジン（４３１Ｂ）
メタノール（５０ｍＬ）中の４３１Ａ（粗製物、２０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．９ｇ、２０．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、室温で２時間撹拌した。減圧下での溶媒の除去の後、ＤＣＭを加え（１５０ｍＬ）、混合物を濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、黄色固体として化合物４３２Ｂを得た（１．０ｇ、２工程で収率３４．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １３８．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ）．
２－クロロ－５－（１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（４３１Ｃ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４３１Ｂ（３４５ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、（アジドメチル）トリメチルシラン（３２７ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＮＥｔ３（５１３ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮して４３１Ｃ（６７３ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。
２－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（４３１）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４３１Ｃの溶液に、ＴＢＡＦ（０．８０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、４３１（１５０ｍｇ）を得た。
スキーム６７
Figure 0007128969000131
２－クロロ－５－（ヨードエチニル）ピリジン（４３２Ａ）
ＬＤＡ（４．４ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の４３１Ｂ（１．０ｇ、７．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に窒素下にて－７８℃で滴下して加えた。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ素（２．０ｇ、８．００ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと温め、さらに５時間撹拌し、続いて塩化アンモニウム飽和溶液（２５ｍＬ）の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３（２５ｍＬ×２ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：２０：１）により精製して、黄色固体として４３２Ａを得た（１．５６ｇ、収率８２．１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
２－クロロ－５－（５－ヨード－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（４３２Ｂ）
ＣｕＩ（１０８．４ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．３９ｍｍｏｌ、２．０当量）を、窒素下にて室温でＴＨＦ（６０ｍＬ）中において１時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４３２Ａ（１．５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（アジドメチル）トリメチルシラン（７３５．８ｍｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、上の触媒溶液に一度に加えた。次に、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を、１０％塩化アンモニウム溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮した。残渣を、水（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で洗浄して、黄色固体として４３２Ｂ（１．６ｇ、収率７２．７％）を得て、これを次の工程に直接的に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
２－クロロ－５－（５－ヨード－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（４３２Ｃ）
ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の４３２Ｂ（１．６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（０．１５ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた後、ＴＢＡＦ（４．９ｍＬ、４．８９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下して加えた。得られた反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、これをＤＣＭ（３００ｍＬ）で抽出した。分離された有機層を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：２：１：１）により精製して、黄色固体として４３２Ｂを得た（８１０ｍｇ、収率６２．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３２０．９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）．
２－クロロ－５－（５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン（４３２）
アセトニトリル／水（１４ｍＬ、１：１）中の４０６Ｂ（８００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫＦ（１．５ｇ、２５．００ｍｍｏｌ、１０．０当量）の懸濁液を、マイクロ波反応器中において１６０℃で２０分間反応させた。減圧下での蒸発の後、残渣をＤＣＭ（３００ｍＬ）中で溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ：２：１：１）により精製して、黄色固体として実施例４３２を得た（２２０ｍｇ、収率４１．４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２１３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．
スキーム６８
Figure 0007128969000132
（６－ブロモピリジン－３－イル）カルバミン酸４－ニトロフェニル（４３３Ａ）
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の６－ブロモピリジン－３－アミン（６００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、カルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（７６８．９ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、４ｍＬ アセトニトリル中、１．１当量）を滴下して加え、系の温度を４０℃未満に維持した。添加の後、混合物を室温で３０分間撹拌し続け、黄色の沈殿物が観察された。沈殿物を濾過し、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄して、黄色固体として４３３Ａを得て（１．１ｇ、純度約５０％）、これをさらに精製することなく次の工程において使用した。
一般的な手順１０
３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－１－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（実施例４３３）
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の２－（メチルアミノ）酢酸メチル塩酸塩（４５４．１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。４３３Ａ（１．１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、得られた系を室温で１０分間撹拌し続けた。混合物を濃縮し、残渣を、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：１：１）により精製して、黄色油として化合物実施例４３３を得た（５１０ｍｇ、２工程による収率５４．６％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８－８．５２（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８９（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ）．
スキーム６９
Figure 0007128969000133
（２－メトキシエチル）グリシン酸メチル（４３４Ａ）
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２－メトキシエタン－１－アミン（２．９ｍＬ、３３．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．３ｍＬ、６６．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加えた後、２－ブロモ酢酸メチル（２．８ｍＬ、２９．５８ｍｍｏｌ、０．９当量）を加えた。反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物をＥＡで希釈し、続いて水及び塩水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、無色の液体として４３４Ａ（８３０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
３－（６－ブロモピリジン－３－イル）－１－（２－メトキシエチル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（実施例４３４）
出発材料４３４Ａ及び４３３Ａから上記のものと同様の方法により、黄色固体として実施例４３４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１４．３．
スキーム７０
Figure 0007128969000134
１－（４－ヨードフェニル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４３５）
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の１，４－ジヨードベンゼン（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリジン－２（１Ｈ）－オン（２８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＣｕＩ（５８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、Ｎ２下にて１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。有機混合物を水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～ＥＡ）により精製して、白色固体として２００ｍｇの実施例４３５を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９８．０９
スキーム７１
Figure 0007128969000135
３－（２－クロロピリジン－４－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル（４３６Ａ）
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のイソ酪酸メチル（３．３ｇ、３２．０ｍｍｏｌ、２．０８当量）の溶液を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＬＤＡ（１７ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ、２．２当量）の溶液にＮ２雰囲気下にて－７８℃で１５分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を－７８℃で４５分間撹拌し、続いてＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－クロロ－４－（クロロメチル）ピリジン（２．５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液で５分間かけて処理した。冷浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。１．０Ｎの塩酸水溶液を上の溶液（５０ｍＬ）に滴下して加えて、反応をクエンチした。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフにより精製して、黄色油として化合物４３６Ａ（３．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２８．０．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｓ，２Ｈ），１．２１（ｓ，６Ｈ）．
２，２－ジメチル－３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－４－イル）プロパン酸メチル（４３６Ｂ）
酢酸（５．３ｍＬ）中の４３６Ａ（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、酢酸ナトリウム（８６８ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液を、マイクロ波反応器中において１６０℃で１時間加熱した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に注いだ。水相を、ＤＣＭ中の１５％ イソプロパノールで２回抽出した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、白色固体として４３６Ｂ（３３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．２４．
一般的な手順１１
３－（６’－クロロ－２－オキソ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－４－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸メチル（４３６Ｃ）
ジオキサン（８ｍＬ）中の４３６Ｂ（３３０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－クロロ－５－ヨードピリジン（５６７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（４４．８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、０．２当量）、ＣｕＩ（６０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＫ３ＣＯ３（４３６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を、Ｎ２下にて１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１～ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）により精製して、黄色油として４３６Ｃ（３５０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１．７７．
スキーム７２
Figure 0007128969000136
（Ｅ）－４－（（ジメチルアミノ）メチレン）イソクロマン－１，３－ジオン（４３７Ａ）
塩化ホスホリル（１０ｍＬ、１０７ｍｍｏＬ、２．１当量）を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２－（カルボキシメチル）安息香酸（１０ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に０℃で撹拌しながら加えた。得られた混合物をさらに１時間撹拌し、続いて氷水に注いだ。形成された沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、黄色固体として４３７Ａを得た（１０ｇ）。
１－オキソ－１Ｈ－イソクロメン－４－カルボン酸メチル（４３７Ｂ）
乾燥塩化水素ガスを、メタノール（１８０ｍＬ）中の４３７Ａ（６．２ｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に室温で２時間通過させた。溶液を還流下で２時間加熱し、続いて減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、４３７Ｂ（１．９ｇ）を得た。
２－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－カルボン酸メチル（実施例４３７）
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の４３７Ｂ（０．８３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６－クロロピリジン－３－アミン（０．５３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１２０℃まで加熱し、２時間撹拌した。系を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、実施例４３７（４００ｍｇ）を得た。
スキーム７３
Figure 0007128969000137
一般的な手順１２
２－（６－クロロピリジン－３－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４３８）
ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の２－クロロ－５－ヨードピリジン（５．９５ｇ、２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２．５２ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ＣｕＩ（４７５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）、ｔｒａｎｓ－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（５３４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ、０．１５当量）及びＫ２ＣＯ３（６．９ｇ、５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の混合物を、Ｎ２雰囲気下にて１２０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を水で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～１：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として４３８（３．６ｇ、６９％）を得た。
スキーム７４
Figure 0007128969000138
２－（６－クロロピリジン－３－イル）－３－シアノプロパン酸メチル（４３９Ａ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２－（６－クロロピリジン－３－イル）酢酸メチル（３．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（－７８℃）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．２４ｍＬ、２４．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。２－ブロモアセトニトリル（１．７ｍＬ、２４．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）を－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した後、それを水によりクエンチした。反応混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、黄色油として４３９Ａ（１．４６ｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２２５．３
３－（６－クロロピリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン（４３９Ｂ）
ＴＨＦ／水（６ｍＬ／３ｍＬ）中の４３９Ａ（７００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｏＣｌ２（３７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、０．５当量）の冷（０℃）溶液に、Ｎ２下にて０℃でＮａＢＨ４（５９０ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。温度を室温まで温めながら反応混合物を２時間撹拌した。次に、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、セライトに通して濾過した。濾液をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、白色固体として４３９Ｂ（３６０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３２－２．１５（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９７．２．
３－（６－クロロピリジン－３－イル）－１－メチルピロリジン－２－オン（実施例４３９）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４３９Ｂ（２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（０℃）溶液に、６０％ ＮａＨ（６４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中のヨードメタン（０．０５３ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ、０．８当量）を滴下して加えた。得られた溶液を０℃でさらに２時間撹拌し続け、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。系を分配し、分離し、続いて水相をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）により精製して、褐色油として実施例４３９（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２１１．２
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000139
Figure 0007128969000140
Figure 0007128969000141
Figure 0007128969000142
Figure 0007128969000143
Figure 0007128969000144
Figure 0007128969000145
スキーム７５
Figure 0007128969000146
１－（２－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（実施例４５９）
出発材料２－クロロ－５－ヨードピリミジンから一般的な方法５及び一般的な方法１において記載されるものと同様の方法により、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４１－８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，２Ｈ），６．６３－６．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４９－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．４１（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．３９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０５（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．６４（ｍ，２Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000147
スキーム７６
Figure 0007128969000148
（Ｅ）－３－（２－（メトキシカルボニル）フェニル）アクリル酸（４６１Ａ）
２－ホルミル安息香酸メチル（２．５ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、マロン酸（１．８ｇ、１７．６７ｍｍｏｌ、及び１．１６当量）、モルホリン（０．１５ｍＬ）及びピリジン（４ｍＬ）の混合物を、１００℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた溶液を、粉砕された氷（５０ｇ）及び３５％ ａｑ．ＨＣｌ（２５ｍＬ）の混合物に注いだ。沈殿物を濾過し、水（２５ｍＬ×２）で洗浄した。次に、白色固体をメタノールから再結晶させ、４６１Ａ（２．０ｇ、収率６３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
２－（３－アジド－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）安息香酸（Ｅ）－メチル（４６１Ｂ）
トルエン（１５ｍＬ）中の４６１Ａ（１．２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１．６ｍＬ、１１．６４ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（１．２ｍＬ、５．５３ｍｍｏｌ、０．９５当量）を滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し続けた。溶液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、白色固体として４６１Ｂを得た（１．０ｇ、収率７４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．８，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．５３（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．
１－オキソ－１，２－ジヒドロイソキノリン－５－カルボン酸メチル（４６１）
ジフェニルメタン（３ｍＬ）中の４６１Ｂ（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素下にて８０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を２４０℃で３時間撹拌し続けた。室温まで冷却した後、混合物を、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：２：１）により精製して、粗生成物を得て、さらに分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として実施例４６１を得た（３０ｍｇ、収率６．８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．４６（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
スキーム７７
Figure 0007128969000149
２－メトキシ－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（４６２Ａ）
ジオキサン／水（４０ｍＬ／１０ｍＬ）中の（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（８２０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（１．０４ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９２．３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を、Ｎ２下にて１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色固体として４６２Ａ（６６２．４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１９０．１．
５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（実施例４６２）
ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）中の４６２Ａ（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ溶液（Ｈ２Ｏ中の４０％、２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＮＨ３水溶液を滴下して加えることにより塩基性化した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗製の残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ）＝１０：１：０．１）により精製して、灰色固体として実施例４６２（１２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２１．７，９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７６．１．
スキーム７８
Figure 0007128969000150
一般的な方法１３
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－ヨードピリジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン（４６３Ａ）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の１３１Ｃ（１５０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－フルオロ－５－ヨードピリジン（１７８．９ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（２７７．２ｍｇ、２．００６ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を、Ｎ２下にて１４０℃で１６．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、低真空下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、４６３Ａ（１２５．５ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．１．
一般的な方法１４
３－メチル－１－（６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ピリジン－３－イル）イミダゾリジン－２，４－ジオン（４６３）
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中の４６３Ａ（６５．５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．０当量）、３－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（３５．０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１０．９ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．５当量）、ＣｕＩ（１４．６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．５当量）及びＫ３ＰＯ４（９７．６ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を、Ｎ２でパージした。反応混合物を、マイクロ波照射下にて１１０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、白色粉末として実施例４６３（２０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＴＦＡ－ｄ４）δ ８．８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．５６－４．３９（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．４５－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８８（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１４．３．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000151
Figure 0007128969000152
スキーム７９
Figure 0007128969000153
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－（２－クロロフェニル）ピリジン－２－イル）－Ｎ３－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン（実施例４６７）
出発材料４６３Ａ及び（２－クロロフェニル）ボロン酸から一般的な方法４において記載されるものと同様の方法により、標題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２０（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．５２－２．２９（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｄｄｔ，Ｊ＝２０．７，１３．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７４（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，６．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．３．
スキーム８０
Figure 0007128969000154
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（５－ヨードピリジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン（４６８Ａ）
出発材料４２５Ｃ（４４．５ｇ、２０８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）から上記のものと同様の方法により、蒼白色固体として４２５Ｄ（２４．７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．
２－（６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（実施例４６８）
ＤＭＳＯ（１５０ｍＬ）中の４６８Ａ（１８．７ｇ、４４．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（８．５３ｇ、８８．８ｍｍｏｌ、２．０当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１．２６ｇ、８．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）及びＣｕＩ（０．８５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１８．５ｇ、１３３．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、得られた系をＮ２下にて１３５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。酢酸エチル相を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１～５０：１で溶出する）により精製して、淡黄色固体として実施例４６８（２５．３ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．２７（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９０．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000155
Figure 0007128969000156
Figure 0007128969000157
スキーム７４
Figure 0007128969000158
２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボン酸（４７８Ａ）
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の２－クロロキノリン－５－カルボン酸（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を、１３０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、０．５時間撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、固体を真空中で乾燥させて、４７８Ａ（２５０ｍｇ）を得た。
１－（６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－５－カルボン酸（実施例４７８）
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の４７８Ａ（１８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－シクロプロピルピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（５－ヨードピリジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、キノリン－８－オール（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏＬ、０．２当量）、ＣｕＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏＬ、１．５当量）の懸濁液を、Ｎ２でパージした。次に、反応混合物をマイクロ波照射下にて１２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を、酢酸エチル（５ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分配した。分離の後、水相を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、実施例４７８（４．７ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．１１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．０３－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７３－０．６３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000159
スキーム７５
Figure 0007128969000160
一般的な方法１５
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－４－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（実施例４８１）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４５１（３５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＨ４Ｃｌ（４４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＮａＮ３（５４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を、１００℃で５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として実施例４８１（１３ｍｇ、３３．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ：８．３７（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．１５（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，１Ｈ），２．４３－２．４３（ｍ，５Ｈ），２．１１－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．４．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000161
スキーム７６
Figure 0007128969000162
１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（４８４Ａ）
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－オキソ－２Ｈ－ピラン－５－カルボン酸メチル（３ｇ、１９．４６５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチルアミン（ＥｔＯＨ中の３３％、１．９０４ｇ、２０．４３９ｍｍｏｌ、１．０５当量）の溶液を、密封チューブ中において６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、黄色固体として４８４Ａ（３９３．６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６８．１
５－ブロモ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボン酸メチル（４８４Ｂ）
ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）中の４８４Ａ（３９３．６ｍｇ、２．３５５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＢＳ（６２８．６ｍｇ、３．５３２ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、白色固体として４８４Ｂ（３７７．３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４６．０．
６’－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸メチル（４８４Ｃ）
出発材料４８４Ｂ及び（６－クロロピリジン－３－イル）ボロン酸から上記のものと同様の方法により、４８４Ｃを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７９．２
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸メチル（４８４Ｄ）
出発材料４８４Ｃ及び（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから上記のものと同様の方法により、４８４Ｄを得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＝４４３．３
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）アミノ）－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸メチル（４８４Ｅ）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の４８４Ｄ（３５ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中で溶解した後、イオン交換レジン（Ａｍｂｅｒｓｅｐ（登録商標）９００ ＯＨ－型）を加えて、ｐＨレベルを８に調整した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として４８４Ｅ（２７ｍｇ）８を得た。
１－メチル－６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸メチル（４８４Ｆ）
出発材料４８４Ｅ及び２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジンから上記のものと同様の方法により、４８４Ｆを得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６７．２．
１－メチル－６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－［３，３’－ビピリジン］－５－カルボン酸（実施例４８４）
出発材料４８４Ｆから上記のものと同様の方法により、実施例４８４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５１（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｓ，２Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３３－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．３．
スキーム７７
Figure 0007128969000163
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－アミノシクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（４８５）
出発材料６’－クロロ－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オンから一般的な方法２及び一般的な方法６において記載されるものと同様の方法により、４８５を得た。ｍ／ｚ ２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000164
スキーム７８
Figure 0007128969000165
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イルアミノ）シクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（４８７）
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の４８５（１５０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＩＰＥＡ（２６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、５．０当量）及び２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（６９ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、１５０℃で３０分間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水相を酢酸エチル（４×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、白色固体として４８７（１２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．２５（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．０８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９８－１．７７（ｍ，２Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000166
スキーム７９
Figure 0007128969000167
２－（６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－２－イルアミノ）シクロペンチル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４８９）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４８６（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５－クロロチアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン（３０．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下にて１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥＡ及び水で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、分取ＴＬＣ及び分取ＨＰＬＣにより精製して、２．６ｍｇの４８９（２．３ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０６．４８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝３．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６－７．０６（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．６９（ｍ，２Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000168
スキーム８０
Figure 0007128969000169
２－クロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（４９４Ａ）
ＥＡ（８ｍＬ）及びｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ＯＨ）２（炭素上で２０％、２００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．５５当量）及びＮａＯＡｃ（４００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を、Ｐａｒｒの装置中においてＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下にて室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）により精製して、白色粉末として４９４Ａ（３２０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１８５．０；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）．
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（７－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（４９４）
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４９４Ａ（２８．４５ｍｇ、０．１５４１ｍｍｏｌ、１．０当量）、４８５（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（６３．９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、３．０当量）の懸濁液を、Ｎ２下にて１４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、白色粉末として４９４（１０．４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，６．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｔｄ，Ｊ＝６．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．２６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），２．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．４７（ｍ，１Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１９．３
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000170
スキーム８１
Figure 0007128969000171
１－（２－クロロピリミジン－５－イル）エタン－１－オール（４９６）
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の１－（２－クロロピリミジン－５－イル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＢＨ４（２４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を上の混合物に加えて、反応をクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１～酢酸エチル）により精製して、蒼白色固体として４９６を得た（１００ｍｇ）。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９．１．
スキーム８２
Figure 0007128969000172
２－（６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ピリジン－３－イル）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４９７）
出発材料４１６及び４８６から一般的な方法２において記載されるものと同様の方法により、４９７を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，６．５，５．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３７－４．２０（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．３
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000173
スキーム８３
Figure 0007128969000174
一般的な手順１６
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－［３，３’－ビピリジン］－４－オール（実施例４９９）
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の化合物４０２（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＣｌ（４２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１０当量）及びｐ－トルエンスルホン酸（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を１８０℃で４時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化してｐＨ＝１０にした。得られた混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×６）で抽出し、合わせた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣにより精製して、黄色固体として実施例４９９（１０ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．３３（ｓ，２Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．３５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．６０（ｍ，２Ｈ）．
上の手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000175
スキーム８４
Figure 0007128969000176
（１Ｓ，３Ｓ）－Ｎ１－（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）－Ｎ３－（５－ニトロピリジン－２－イル）シクロペンタン－１，３－ジアミン（５００Ａ）
ＤＭＳＯ（５００ｍＬ）中の４１１（４３ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．０当量）、２－クロロ－５－ニトロピリジン（２７．９ｇ、１７６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＫ２ＣＯ３（４８．６ｇ、３８２ｍｍｏｌ、２．０当量）の懸濁液を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を、ＥＡ（４００ｍＬ）と水（４００ｍＬ）の間で分配し；水相をＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により精製して、５００Ａ（５２ｇ）を得た。
Ｎ２－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）ピリジン－２，５－ジアミン（５００Ｂ）
ＭｅＯＨ（４５０ｍＬ）中の５００Ａ（４５ｇ，１２３ｍｍｏＬ、１．０当量）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）を加えた。次に、反応混合物を、Ｈ２で３回脱気し、Ｈ２下にて室温で８時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過した。濾液を濃縮して溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝３０：１）により精製して、５００Ｂ（３１ｇ）を得た。
３－（６－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（ジフルオロメトキシ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）ピリジン－３－イル）－１－メチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（実施例５００）
アセトニトリル（２８０ｍＬ）中の５００Ｂ（２７．２ｇ、８１ｍｍｏＬ、１．０当量）及びカルボノクロリド酸４－ニトロフェニル（１６．３ｇ，８１ｍｍｏＬ、１．０当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。メチルグリシン酸メチル塩酸塩（１１．８ｇ，８４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（３１．３ｇ，２４．２ｍｍｏＬ、３．０当量）を反応物に加え、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮して大部分の溶媒を除去し、残渣を、ＤＣＭ（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）の間で分配した。有機相を分離し、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製して、スラリーとして粗生成物を得た。化合物をさらに、ＰＥ／ＥＡ（４：１、４０ｍＬ）中でのトリチュレーションにより精製し、ＭｅＯＨ中の活性炭で脱色して、実施例５００（２５ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．４３（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．４６（ｍ，２Ｈ）．
スキーム８５
Figure 0007128969000177
２－クロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（５０１Ａ）
メタノール（３０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－６－メチルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）、亜鉛（１．８ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ、４．０当量）及び酢酸（２．４ｍＬ、４１．０８ｍｍｏｌ、６．０当量）の溶液を、７０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濾過し、濾塊をメタノール（３０ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、白色固体として５０１Ａ（６２０ｍｇ、収率４７．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
６－（ブロモメチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（５０１Ｂ）
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の５０１Ａ（６００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６９４．０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＡＩＢＮ（２６．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液を、密封チューブ中において１６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：４：１）により精製して、黄色固体として５０１Ｂ（６１４ｍｇ、収率７１．２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
酢酸（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル（５０１Ｃ）
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５１０Ｂ（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び酢酸セシウム（２．２ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、５．０当量）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）及び塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過の後、濾液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：４：１）により精製して、白色固体として５０１Ｃ（３７３ｍｇ、収率６７．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．５２（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
（２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メタノール（５０１Ｄ）
メタノール（１５ｍＬ）中の５０１Ｃ（１６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び炭酸カリウム（１３６．７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：１：１）により精製して、白色固体として５０１Ｄ（１００ｍｇ、収率７５．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－クロロチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン（５０１Ｅ）
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の５０１Ｄ（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、０℃まで冷却した。ＴＢＳＣｌ（９７．６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた後、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、水（６０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、フラッシュカラム（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ：４：１）により精製して、白色固体として５０１Ｄ（１２６ｍｇ、収率８０．５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（５０１Ｆ）
出発材料５０１Ｅ及び４８５から一般的な方法５において記載されるものと同様の方法により、５０１Ｆを得た。
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（ヒドロキシメチル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（５０１）
ＴＢＡＦ（３ｍＬ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の５０１Ｆ（粗製物，０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に加え、３０分間撹拌した。次に、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：１５：１）により精製して、粗製の化合物を得て、これをさらに分取ＨＰＬＣにより精製して、白色固体として純粋な５０１（２．３ｍｇ、２工程により収率３．３％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄｔ，Ｊ＝９．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７－４．２８（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７７（ｍ，２Ｈ）．
スキーム８６
Figure 0007128969000178
（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０２Ａ）
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（（１Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８６５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ、１．５当量）及び５－ブロモピリジン－２－オール（５００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の冷（０℃）溶液に、ＰＰｈ３（１．８８４ｇ、７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた後、Ｎ２下でＤＥＡＤ（１．０４ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物をＥＡと水の間で分配した。分離された有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）により精製して、白色固体として５０２Ａ（１．０２ｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，７．８，６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｔｔ，Ｊ＝１２．３，６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．８７－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンタン－１－アミン（５０２Ｂ）
出発材料５０２Ａから一般的な方法６において記載されるものと同様の方法により、黄色油として５０２Ｂを得た。
Ｎ－（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－ブロモピリジン－２－イル）オキシ）シクロペンチル）－５－（メチルチオ）ピリミジン－２－アミン（５０２Ｃ）
出発材料５０２Ｂ及び２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジンから一般的な方法５において記載されるものと同様の方法により、黄色固体として５０２Ｃを得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１．１
６’－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンチル）オキシ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（５０２）
出発材料５０２及びピリジン－２（１Ｈ）－オンから一般的な方法１４において記載されるものと同様の方法により、白色固体として５０２を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．４０（ｓ，２Ｈ），８．２１－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄｔ，Ｊ＝８．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５３（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．２６（ｍ，３Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｔｄｄ，Ｊ＝１０．０，７．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６０（ｍ，１Ｈ）．
スキーム８７
Figure 0007128969000179
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アジドシクロペンタ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０３Ａ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＤＰＰＡ（４１４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＢＵ（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加え、続いて２日間撹拌した。水（１０ｍＬ）を上の溶液に加え、続いてこれをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＰＥ：ＥＡ＝５：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として５０３Ａ（２００ｍｇ、８９％）を得た。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノシクロペンタ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０３Ｂ）
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ＝４：１（１０ｍＬ）中の５０３Ａ（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＰＰｈ３（２３４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）をＮ２雰囲気下にて室温で加えた。次に、混合物を５０℃で一晩撹拌し、続いて室温まで冷却した。濾液を濃縮し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１～３：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製して、半固体として５０３Ｂ（１００ｍｇ、５７％）を得た。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンタ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０３Ｃ）
出発材料５０３Ｂ及び２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジンから一般的な方法５において記載されるものと同様の方法により、褐色固体として５０３Ｃを得た。
（１Ｒ，３Ｒ）－Ｎ１－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）シクロペンタ－４－エン－１，３－ジアミン（５０３Ｄ）
出発材料５０３Ｄから一般的な方法６において記載されるものと同様の方法により、褐色油として５０３Ｄを得て、これを次の工程において直接的に使用した。
６’－（（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）シクロペンタ－２－エン－１－イル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（５０３）
出発材料５０３Ｄから一般的な方法２において記載されるものと同様の方法により、灰白色固体として５０３を得た。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４５（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．４６（ｍ，１Ｈ），６．０２－６．００（ｍ，２Ｈ），５．２０－５．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．１６（ｍ，２Ｈ）．
スキーム８８
Figure 0007128969000180
（（１Ｒ，３Ｒ）－シクロペンタ－４－エン－１，３－ジイル）ジカルバミン酸ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５０４Ａ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の５０３Ｂ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（０．６５ｇ、５．８ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＣｂｚ－Ｃｌ（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製して、蒼白色固体として５０４Ａ（５６６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．
（（１Ｒ，３Ｒ）－４－ヒドロキシシクロペンタン－１，３－ジイル）ジカルバミン酸ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５０４Ｂ－１）及び（（１Ｒ，３Ｒ）－４－ヒドロキシシクロペンタン－１，３－ジイル）ジカルバミン酸ベンジルｔｅｒｔ－ブチル（５０４Ｂ－２）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５０４Ａ（５２４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｎ、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ、４．５当量）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（７．５ｍＬ）及びＮａＯＨ（３Ｍ，１２ｍＬ）を加えた後、Ｈ２Ｏ２（３０％，２０ｍＬ）を加えた。混合物を室温でさらに１０分間撹拌した後、ＥｔＯＨ（７．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。水（２０ｍＬ）に注いだ後、混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×６）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を濾別し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１～１：２）により精製して、蒼白色固体として標題の化合物（合計で５６６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．
（（１Ｒ，３Ｒ）－３－アミノ－４－ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０４－１）及び（（１Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－２－ヒドロキシシクロペンチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０４－２）
ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の３６０ｍｇの出発材料（１．１ｍｍｏｌ、１当量）を、Ｐｄ（ＯＨ）２（１００ｍｇ）とともにＨ２下にて室温で１９時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、蒼白色固体として標題の化合物を得た。収量：２００ｍｇ。ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．
上に記載される手順を使用して、以下の実施例を合成した。
Figure 0007128969000181
スキーム８９
Figure 0007128969000182
（（１Ｒ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）シクロペンタ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０８Ａ）
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（１Ｒ，４Ｓ）－４－ヒドロキシシクロペンタ－２－エン－１－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びイミダゾール（３４２ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ、２．０当量）の冷（０℃）溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（０．８５ｍＬ、３ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下して加えた。次に、温度を室温まで上昇させながら、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥＡと水の間で分配した。分離された有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝４０％～９０％）により精製して、透明な油として５０８Ａ（８６９．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，４Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５２－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ），１．０３（ｓ，９Ｈ）．
（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０８Ｂ）
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中のＥｔ２Ｚｎ（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、３．０当量）の冷（－１５℃）溶液に、ＤＣＭ（４ｍＬ）中のジヨードメタン（０．７４ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ、６当量）を滴下して加えた。反応混合物を、白色沈殿が形成されるまで－１５℃で１０分間撹拌した。次に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５０８Ａ（６７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、反応混合物に滴下して加えた。温度を室温まで徐々に温めながら、撹拌を２２時間続けた。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、続いてそれをＤＣＭと水の間で分配した。分離された有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、無色油として５０８Ｂ（２８０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３０（ｍ，６Ｈ），４．６６－４．５０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，９Ｈ），１．３４－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，９Ｈ），０．８３（ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），０．４６－０．３３（ｍ，１Ｈ）．
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－アミン（５０８Ｃ）
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の５８０Ｂ（２３０ｍｇ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中で再溶解し、ｐＨレベルを、イオン交換レジンを加えることによって８まで上昇させた。濾液を減圧下で濃縮して、黄色油として５０８Ｃ（１８９．２ｍｇ）を得た。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）－５－（メチルチオ）ピリミジン－２－アミン（５０８Ｄ）
出発材料５０４Ｃ及び２－クロロ－５－（メチルチオ）ピリミジンから一般的な方法５において記載されるものと同様の方法により、褐色油として５０４Ｄを得た。
（１Ｓ，２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オール（５０８Ｅ）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の５０８Ｄ（５０ｍｇ）の溶液に、ピリジンＨＦ（０．５ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、続いてＥＡと水の間で分配した。分離された有機相を塩水で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、淡黄色油として５０８Ｅ（５４．４ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３８．３
２－（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５０８Ｆ）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５０８Ｅ（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、イソインドリン－１，３－ジオン（３７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰＰｈ３（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）の溶液に、ＤＥＡＤ（３９８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）をＮ２下にて０℃で滴下して加えた。温度を室温まで徐々に上昇させながら、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製の残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、黄色油として５０８Ｆ（２１４ｍｇ、不純物が混入した）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６７．４
（１Ｒ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－Ｎ２－（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，４－ジアミン（５０８Ｇ）
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の５０８Ｆ（２１４ｍｇ、０．５８４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．２ｍＬ）の溶液を、Ｎ２下にて６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、黄色油として５０８Ｇ（３０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．４
６’－（（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）－４－（（５－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）アミノ）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル）アミノ）－２Ｈ－［１，３’－ビピリジン］－２－オン（５０８）
出発材料５０８Ｇから一般的な方法２において記載されるものと同様の方法により、黄色固体として５０８を得た。ＥＳＩ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０７．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｓ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄｔ，Ｊ＝９．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７６（ｄｔ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），０．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９Ｈｚ，１Ｈ）．
Ｃ．生物学的アッセイ
ヒト組換え体ＰＣＳＫ９は以下のとおりに発現された。
タンパク質配列：
配列番号１
Figure 0007128969000183
以下のアッセイ方法を使用して、ＰＣＳＫ９機能を阻害する際に有効な式（Ｉ）の化合物を同定し、評価した。
実施例：ＰＣＳＫ９ ＳＰＲアッセイ
表面プラズモン共鳴データは、Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｔ２００又は３０００システム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）上において２５℃で収集された。ストレプトアビジンを、ランニング緩衝液としてＨＢＳ－Ｎ（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）とともに標準的なアミンカップリング化学反応を２５℃で使用して、ＣＭ５（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）又はＣＭＤ５００ｄセンサーチップ（ＸａｎＴｅｃ Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃｓ）上に固定化した。簡潔に述べると、カルボキシメチルデキストラン表面を、１０μＬ／分の流速での０．４Ｍ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）／０．１Ｍ Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）の１：１比の１２分間の注入により活性化した。ストレプトアビジンの捕捉のために、タンパク質を、１０ｍＭ 酢酸ナトリウム（ｐＨ４．５）中で０．２ｍｇ／ｍＬに希釈し、１００μＬを活性化チップ表面上に注入することによって捕捉した。残留している活性化基を、１Ｍ エタノールアミン（ｐＨ８．５）の７分間の注入により遮断した。Ａｖｉ－タグ化ＰＣＳＫ９タンパク質を、ＨＢＳ－Ｎ、０．０５％ ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２中において１６μｇ／ｍＬに希釈された１５０μＬのタンパク質の注入によりストレプトアビジン表面上で捕捉した。得られた典型的な表面密度は、８０００～１００００ＲＵであった。ＳＰＲ結合データは、３０μＬ／分の流速で１００ｓの捕捉時間及び３００ｓの解離時間を用いて各化合物の適切な希釈系列を使用して得られた。化合物結合試験のためのランニング緩衝液は、ＨＢＳ－Ｎ、０．０５％ ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍＭ ＣａＣｌ２、４％ ＤＭＳＯであった。データは、ＤＭＳＯ排除体積効果について収集された。全てのデータは、標準的な処理手順を使用してブランク注入及び参照表面に関して二重参照され、データ処理及び動力学的フィッティングは、Ｓｃｒｕｂｂｅｒソフトウェア、バージョン２．０ｃ（ＢｉｏＬｏｇｉｃ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して実施された。データを、試料１：１結合モデルを使用してフィッティングして、ｋａ、ｋｄ及びＫＤ値を決定した。
ＰＣＳＫ９を結合し且つ阻害する化合物式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の能力は、下の表において列挙される代表的な式（Ｉ）の化合物により証明された。
Figure 0007128969000184
Figure 0007128969000185
Figure 0007128969000186
Figure 0007128969000187
Figure 0007128969000188
Figure 0007128969000189
Figure 0007128969000190
Figure 0007128969000191
Figure 0007128969000192
実施例：分泌ＰＣＳＫ９レベル、細胞性ＬＤＬＲレベル及び細胞生存率に対する化合物の効果を測定するインビトロ細胞性アッセイ。
化合物スクリーニングは、２００μｌのアッセイ培地（１０％リポタンパク質枯渇ＦＢＳ－Ｓｉｇｍａ Ｓ５３９４を含むＤＭＥＭ－Ｇｉｂｃｏ ３１９６６－０２１）中に蒔かれた２５，０００個のＨｅｐＧ２細胞を含む９６ウェル組織培養プレート中において実施された。細胞プレートを、一晩インキュベートし（２０～２４時間）、続いてアッセイ培地を除去し、細胞を２００μｌのＤＭＥＭで洗浄し、アッセイ培地中の２００μｌの化合物又は溶媒（０．３％ ＤＭＳＯ）を各ウェルに加えた。化合物との４８時間のインキュベーションの後、以下の分析が実施された。
分泌ＰＣＳＫ９レベルの測定のために、ＰＣＳＫ９（ヒト）ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＡＬ２７０Ｆ）を使用する分析の前に細胞培養アッセイ培地の１００μｌ試料を回収し、－８０℃で保管した。細胞培養アッセイ培地の試料（５μｌ）を、３８４ウェル白色ｏｐｔｉＰｌａｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ －６００７２９０）に移した。また、アッセイバックグラウンドを決定するためのアッセイ培地単独の５μｌ試料及び既知濃度の組換え体ヒトＰＣＳＫ９が添加されたアッセイ培地試料（標準曲線）も含んだ。各５μｌの試料に、ＡｌｐｈａＬＩＳＡイムノアッセイ緩衝液中で希釈されたＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＡｎｔｉＰＣＳＫ９アクセプタービーズ（最終濃度１０μｇ／ｍＬ）及びビオチン化抗体抗ＰＣＳＫ９（最終濃度１ｎＭ）（全てが、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ検出キット中に提供される）の２０μｌの溶液を加え、プレートを室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの後、ＡｌｐｈａＬＩＳＡイムノアッセイ緩衝液中で希釈されたストレプトアビジンドナービーズ（最終濃度４０μｇ／ｍＬ）の２５μｌの溶液を各試料に加え、試料を、光から保護された室温でさらに１時間インキュベートした。ＰＣＳＫ９（分析物）の存在下で、ドナー及びアクセプタービーズは近接する。次に、６１５ｎｍでの光の放射を、励起後にＥｎｓｐｉｒｅ Ａｌｐｈａプレートリーダー上で測定した。阻害のパーセンテージは、ＰＣＳＫ９の濃度が標準曲線値を使用して決定された後に以下の式を使用して計算された：（１－（試験ウェル値－平均バックグラウンド値）／（平均溶媒値－平均バックグラウンド値））＊１００
細胞生存率分析は、細胞培地の試料が回収された後にＰＣＳＫ９分析と同じ細胞プレート上で実施された。アッセイは、生存細胞によるＭＴＳテトラゾリウム化合物の還元によって、細胞培養培地中で可溶性の着色されたホルマザン生成物を生成することに基づく。１００μｌの残留培養培地を含有する各細胞ウェルに、２０μｌのＭＴＳ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ５４３）を加えた。また、バックグラウンド測定値を決定するための１００μｌのアッセイ培地と細胞を含まないＭＴＳ試薬を含有するウェルも含んだ。プレートを３７℃で１時間インキュベートし、光学密度（ＯＤ）を４９０ｎｍの波長で測定した。ＯＤ値は、以下の式を使用して生存率値の％変化に変換された：－（１－（試験ウェル値－平均バックグラウンド値）／（平均溶媒値－平均バックグラウンド値））＊１００
細胞性ＬＤＬＲレベルは、ヒトＬＤＬ Ｒ イムノアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＤＬＤＬＲ０）を使用して決定され、全ての試薬は、記述がない限り当該イムノアッセイにおいて提供された。ＨｅｐＧ２細胞は、上記のとおりに処理され、４８時間の化合物インキュベーションの後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝食塩水溶液で洗浄し、細胞を、プロテアーゼ阻害剤（Ｈａｌｔ阻害剤カクテル－Ｐｉｅｒｃｅ ７８４３０）を含む５０μＬの溶解緩衝液（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１％ ＮＰ－４０及び５％グリセロール）中で溶解した。ライセートを遠心分離により透明化し、試料をイムノアッセイにおける分析の前に－８０℃で保管した。試料に加えて、標準物質希釈液中で希釈された既知濃度の組換え体ＬＤＬＲの標準曲線が含まれ、アッセイバックグラウンドを決定するためにＬＤＬＲが含まれないものがあった。試料（３０μｌ）を、５０μｌのアッセイ希釈液とともにマイクロプレートウェルストリップ（捕捉抗体で予めコーティングされる）中において室温で２時間インキュベートした。次に、マイクロプレートウェルストリップを、洗浄緩衝液で４回洗浄し、２００μｌのヒトＬＤＬＲコンジュゲートを加えた。室温でさらに２時間インキュベーションした後、プレートを前のとおりに洗浄し、２００μｌの基質溶液を加えた。２０分後、５０μｌの停止溶液をアプライし、各ウェルの光学密度を４５０ｎｍで測定し、５４０ｎｍの波長補正を適用した。増加のパーセンテージは、ＬＤＬＲの濃度が標準曲線値を使用して決定された後に以下の式を使用して計算された：（試験ウェル値－平均バックグラウンド値）／（平均溶媒値－平均バックグラウンド値）＊１００
陽性対照として、ＰＣＳＫ９翻訳の阻害剤、Ｒ－４－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－（ピペリジン－３－イル）ベンズアミド（ＳＩ－１）を、国際公開第２０１４１７０７８６号パンフレットに従って合成した。
上のアッセイを使用して、ＰＣＳＫ９機能を阻害する化合物式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の能力が、下の表において列挙される代表的な式（Ｉ）の化合物により証明された。
Figure 0007128969000193
参照による組み込み
本明細書において言及される全ての刊行物及び特許は、それぞれの個々の刊行物又は特許が具体的に及び個別に参照により組み込まれていることが示されているかのように、全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾がある場合、本明細書における任意の定義を含む本出願が優先される。
均等物
本発明の特定の実施形態を論じたが、上記明細書は説明的なものであり、限定的なものではない。本明細書及び下記請求項の確認により、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は特許請求の範囲をその均等物の完全な範囲とともに、及び明細書をそのような変形形態とともに参照することにより決定されるべきである。
本発明には、次の態様が含まれる。
１． 式（Ｉ）の化合物
Figure 0007128969000194
 （式中、
Ａは、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、チオアルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ７ から選択され；
Ｂは、Ｈ、アルキル、及びハロから選択されるか、又は
Ａ及びＢは、それらが結合される炭素原子と合わせて、５又は６員ヘテロアリールを形成し；
Ｘは、ＮＲ ５ 又はＯであり；
Ｒ １ 及びＲ １’ は、それぞれ独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか；又は
ｎが０である場合、Ｒ １ 及びＲ １’ は、それらが結合される原子と合わせて、４～８員シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し；
Ｒ ２ は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシから選択されるか；又は
Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ １’ 及びＲ ２ は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
Ｒ ２’ は、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、及びシアノから選択されるか；又は
Ｒ ２ 及びＲ ２’ は、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ ３ 及びＲ ４ は、独立して、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ ２ 及びＲ ３ は、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；且つ
Ｒ ５ は、Ｈ又はアルキルであるか；又は
Ｒ １ 及びＲ ５ は、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成するか；又は
Ｒ ２ 及びＲ ５ は、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成し；
各Ｒ ６ 及びＲ ７ は、独立して、Ｈ又はアルキルであり；
Ｙは、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルから選択され；
且つ
ｎは、０又は１である）。
２． Ａが、Ｈ、ヒドロキシ、チオアルキル、アルキル、アルコキシ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ ６ 、及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ６ Ｒ ７ から選択される、項１に記載の化合物。
３． Ａが、Ｈである、項１に記載の化合物。
４． Ａが、アルキルである、項１に記載の化合物。
５． Ａが、チオアルキルである、項１に記載の化合物。
６． Ａが、アルコキシである、項１に記載の化合物。
７． Ａが、シクロアルキルである、項１に記載の化合物。
８． Ａが、－ＳＣＨ ３ 、－ＳＣＨＦ ２ 、及び－ＯＣＨＦ ２ から選択される、項１に記載の化合物。
９． Ａ及びＢが、それらが結合される炭素原子と合わせて、ピロリル又はチエニル環を形成し、これが、置換されないか又は１つ以上のアルキルで置換される、項１に記載の化合物。
１０． Ｂが、Ｈである、項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
１１． Ｘが、ＮＲ ５ である、項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
１２． Ｙが、ヘテロアリール又はヘテロシクリルである、項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
１３． Ｒ １ 及びＲ １ ’がそれぞれ、Ｈである、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４． ｎが０であり、且つＲ １ 及びＲ １’ が、それらが結合される原子と合わせて、４～８員単環式若しくは二環式シクロアルキル又はシクロアルケニル環を形成し、これが置換されないか又は例えば、１つ以上のヒドロキシで置換される、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
１５． Ｒ １ 及びＲ １’ が、それらが結合される原子と合わせて、４～８員単環式又は二環式シクロアルキルを形成する、項１４に記載の化合物。
１６． Ｒ １ 及びＲ １’ が、それらが結合される原子と合わせて、４～８員単環式又は二環式シクロアルケニルを形成する、項１４に記載の化合物。
１７． 前記シクロアルキル環が、シクロペンチル環である、項１４に記載の化合物。
１８． 前記シクロアルキル環が、ヒドロキシル又はヒドロキシアルキルで置換される、項１４に記載の化合物。
１９． Ｒ ２ が、Ｈ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アミドアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノ、シアノ、及びヒドロキシルから選択される、項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
２０． Ｒ ２ が、Ｃ １～３ アルキルである、項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
２１． Ｒ ２ が、アミノ、アミド、シアノ、ヒドロキシ、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換される、項２０に記載の化合物。
２２． Ｒ ２’ が、Ｃ １～３ アルキルである、項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
２３． Ｒ ２’ が、Ｈである、項１～２１のいずれか一項に記載の化合物。
２４． Ｒ １ 及びＲ ２ が、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
２５． Ｒ １’ 及びＲ ２ が、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
２６． Ｒ ２ 及びＲ ２’ が、それらが結合される炭素原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
２７． Ｒ ３ が、Ｃ １～３ アルキルである、項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
２８． Ｒ ３ が、Ｈである、項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
２９． Ｒ ２ 及びＲ ３ が、それらが結合される原子と合わせて、３～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
３０． Ｒ ４ が、Ｈである、項１～２９のいずれか一項に記載の化合物。
３１． Ｒ １ 及びＲ ５ が、それらが結合される原子と合わせて、６～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
３２． Ｒ ２ 及びＲ ５ が、それらが結合される原子と合わせて、５～８員シクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
３３． Ｙが、単環式ヘテロアリールである、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
３４． Ｙが、ピリジル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、及びチアゾリルから選択される、項３３に記載の化合物。
３５． Ｙが、トリアゼニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、及びトリアゾリルから選択される、項３３に記載の化合物。
３６． 前記単環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ニトロ、スルホンアミド、及びチオアルキルから選択される１つ以上の置換基で置換される、項３３～３５のいずれか一項に記載の化合物。
３７． 前記単環式ヘテロアリールが、フェニル、ピリジニル、２－ヒドロキシピリジニル、ピペリジノニル、２－ヒドロキシ－１－メチルピリジニル、トリアゾリル、イミダゾリジノニル、ピリミドニル、２－ヒドロキシイソキノリニル、３－ヒドロキシピリダジニル、ピロリジノニル、ピラゾリル、及びモルホリノニルから選択される６員アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される、項３６に記載の化合物。
３８． 前記単環式ヘテロアリールが、ハロ、ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、－ＣＯ ２ アルキル、及びテトラゾリルから選択される１つ以上の置換基で置換されるヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換される、項３７に記載の化合物。
３９． 前記単環式ヘテロアリールが、Ｘに対してＡのパラ位に配置される、項３６に記載の化合物。
４０． Ｙが、二環式ヘテロアリールである、項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
４１． Ｙが、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、トリアゾロピリジニル、チアゾロピリンジニル（ｔｈｉａｚｏｌｏｐｙｒｉｎｄｉｎｙｌ）、キノリニル、及びキノキサリニルから選択される、項４０に記載の化合物。
４２． 前記二環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、チオアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヘテロアリール、ニトロ、及びスルホンアミドから選択される１つ以上の置換基で置換される、項４０又は４１に記載の化合物。
４３． 前記二環式ヘテロアリールが、置換されないか、又はチオアルキル、アルコキシカルボニル、アミド、カルボキシ、ハロ、及びヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で置換される、項４０又は４１に記載の化合物。
４４． Ｙが、式－Ｃ（Ｏ）ＮＲ ８ Ｒ ９ 又は－ＮＲ ９ Ｃ（Ｏ）Ｒ １０ のアミド置換基で置換され、
Ｒ ８ 及びＲ ９ が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールから選択されるか；又は
Ｒ ８ 及びＲ ９ が、それらが結合される窒素原子と合わせて、
４、５、６、又は７員複素環又はヘテロアリール環を形成し；且つ
Ｒ １０ が、アルキルである、項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
４５． Ｙが、式－Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ８ Ｒ ９ 又は－ＮＲ ９ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ のスルホンアミド置換基で置換され；
Ｒ ８ 及びＲ ９ が、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、及びヘテロアリールから選択されるか；又は
Ｒ ８ 及びＲ ９ が、それらが結合される窒素原子と合わせて、
４、５、６、又は７員複素環を形成し；且つ
Ｒ １０ が、アルキルである、項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
４６． Ｒ ８ 及びＲ ９ が、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、エチル、トリアゾリル、及びピラゾリルから選択される、項４４又は４５に記載の化合物。
４７． Ｒ ８ 及びＲ ９ の一方又は両方がアルキルであり、且つ各アルキルが、独立して、置換されないか、又はメチル、メトキシ、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシ、ジメチルアミノ、エトキシカルボニル、フェニル、メトキシフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、２－メチル－テトラゾリル、トリアゾリル、１－メチルトリアゾリル、４－メチルトリアゾリル、及び２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オニルから選択される１つ以上の置換基で置換される、項４４～４６のいずれか一項に記載の化合物。
４８． Ｒ ８ 及びＲ ９ が、それらが結合される窒素原子と合わせて、アジラジン、イソチアゾリジン－１，１－ジオキド、アゼチンジン（ａｚｅｔｉｎｄｉｎｅ）、チアゾール－４（５Ｈｎ）－オン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、チオモルホリン－１，１－ジオキシド、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンから選択される複素環を形成する、項４４又は４５に記載の化合物。
４９． Ｒ ８ 及びＲ ９ が、それらが結合される窒素原子と合わせて、２，８－ジアザスピロ［５，５］ウンデセン、テトラヒドロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン、テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン、２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール、チオモルホリン、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン、テトラヒドロ－１，７－ナフチリジン、１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－オン、テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール、ピリミジン、８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン、ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン、１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン、１－オキサ－８λ２－アザスピロ［４．５］デカン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン、テトラヒドロフラン、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジノン、テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン、ピペリジノン、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、５－オキサ－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、ピラゾール、及びピリダジン－３（２Ｈ）－オンから選択される複素環を形成する、項４４又は４５に記載の化合物。
５０． 前記複素環が、置換されないか、又はアルキル、アルコキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基で置換される、項４８に記載の化合物。
５１． 前記複素環が、置換されないか、又はメチル、エトキシカルボニル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、及びオキセタニルから選択される１つ以上の置換基で置換される、項４８に記載の化合物。
５２．
Figure 0007128969000195
Figure 0007128969000196
Figure 0007128969000197
Figure 0007128969000198
Figure 0007128969000199
Figure 0007128969000200
Figure 0007128969000201
Figure 0007128969000202
Figure 0007128969000203
Figure 0007128969000204
Figure 0007128969000205
Figure 0007128969000206
Figure 0007128969000207
Figure 0007128969000208
Figure 0007128969000209
Figure 0007128969000210
Figure 0007128969000211
Figure 0007128969000212
Figure 0007128969000213
Figure 0007128969000214
Figure 0007128969000215
 から選択される化合物。
５３． 項１～５２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
５４． 対象において心血管疾患を治療する方法であって、項１～５２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
５５． 前記心血管疾患が、高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、異常リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪肝、代謝症候群及び冠動脈疾患から選択される、項５４に記載の方法。
５６． 前記心血管疾患が、家族性高コレステロール血症である、項５４又は５５に記載の方法。
５７． 前記心血管疾患が、常染色体優性高コレステロール血症である、項５４又は５５に記載の方法。
５８． 循環血清コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項５４～５７のいずれか一項に記載の方法。
５９． 循環血清ＬＤＬ－コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項５４～５８のいずれか一項に記載の方法。
６０． 循環血清ＶＬＤＬ－コレステロールのレベルが、前記対象において低減される、項５４～５９のいずれか一項に記載の方法。
６１． 循環血清トリグリセリドのレベルが、前記対象において低減される、項５４～６０のいずれか一項に記載の方法。
６２． 循環血清リポタンパク質Ａのレベルが、前記対象において低減される、項５４～６１のいずれか一項に記載の方法。
６３． 前記対象が、アテローム性動脈硬化症を有する、項５４～６２のいずれか一項に記載の方法。
６４． アテローム性動脈硬化巣形成が、前記対象において低減される、項５４～６３のいずれか一項に記載の方法。
６５． 前記対象が、ＰＣＳＫ９遺伝子において機能獲得変異を有する、項５４～６４のいずれか一項に記載の方法。
６６． １つ以上の追加の治療剤を共同で投与することをさらに含む、項５４～６５のいずれか一項に記載の方法。
６７． 前記１つ以上の追加の治療剤が、アリロクマブ、エボロクマブ、ボコシズマブ、ＲＧ７６５２、ＬＹ３０１５０１４、ｍＡｂ３１６Ｐ、ベルベリン、ケルセチン、エゼチミブ、ポリコサノール、ＢＭＳ－９６２４７６、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、及びシンバスタチンから選択される、項６６に記載の方法。
６８． 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ遺伝子発現阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡシンターゼ遺伝子発現阻害剤、ＭＴＰ／Ａｐｏ Ｂ分泌阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、コレステロール合成阻害剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、スクアレンシクラーゼ阻害剤、組み合わされたスクアレンエポキシダーゼ／スクアレンシクラーゼ阻害剤、フィブラート、ナイアシン、ナイアシン及びロバスタチンの組合せ、イオン交換レジン、酸化防止剤、ＡＣＡＴ阻害剤、胆汁酸捕捉剤、並びにＰＣＳＫ９翻訳阻害剤から選択される、項６６に記載の方法。
６９． 対象において敗血症又は敗血症性ショックを治療する方法であって、項１～５２のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与することを含む方法。
７０． １つ以上の追加の治療剤を共同で投与することをさらに含む、項６９に記載の方法。
７１． 前記１つ以上の追加の治療剤が、カナマイシン、アミカシン、トブラマイシン、ジベカシン、ゲンタマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、ネオマイシンＢ、Ｃ、及びＥ、イミペナム、メロペナム、エルタペネム、ドリペナム、パニペナム、ビアペネム、ラズペネム、テビペナム、ラナペナム、トモペナム、チエンペナム、シプロフロキサシン、ガレノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｉｃｉｎ）、レボフロキサシン、シノキサシン、ナリジクス酸、モキシフロキサシン、オキソリニン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソクサシン、エノキサシン、フレロキサシン、ロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシン、ＪＮＪ－Ｑ２、ネモノキサシン、ザボフロキサシン、ドキシサイクリン、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、チゲサイクリン、アンピシリン、アモキシシリン、オーグメンチン、ピペラシリン、タゾバクタム、クロラムフェニコール、並びにチカルシリンから選択される、項７０に記載の方法。

Claims (4)

  1. Figure 0007128969000216
     である、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Figure 0007128969000217
     である、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 0007128969000218
     の薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  4. 請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112021013924A2 (pt) * 2019-01-18 2021-09-21 Astrazeneca Ab Inibidores de pcsk9 e métodos de uso do mesmo
CN113248501B (zh) * 2021-06-17 2021-10-08 南京韦尔优众医药有限公司 Cly系列化合物及其制备方法和制备药物的用途
WO2023084449A1 (en) 2021-11-12 2023-05-19 Novartis Ag Diaminocyclopentylpyridine derivatives for the treatment of a disease or disorder
CN114890988A (zh) * 2022-04-28 2022-08-12 浙江工业大学 一种沙利度胺的化学合成方法
WO2024013209A1 (en) * 2022-07-13 2024-01-18 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024062090A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024062089A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Astrazeneca Ab Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
WO2024078620A1 (zh) * 2022-10-14 2024-04-18 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2024126773A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Astrazeneca Ab Imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as pcsk9 inhibitors and methods of use thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008502736A (ja) 2004-06-09 2008-01-31 アバニール・ファーマシューティカルズ 高脂血症および関連疾患の治療のための複素環式誘導体
JP2011501952A (ja) 2007-10-26 2011-01-20 シェーリング コーポレイション 脂質障害およびコレステロール障害を治療するための抗ｐｃｓｋ９および方法
WO2011152508A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 興和株式会社 光学活性ジベンジルアミン誘導体及びその製造方法
JP2022518016A (ja) 2019-01-18 2022-03-11 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法

Family Cites Families (349)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US115905A (en) 1871-06-13 Improvement in trunks
US3009911A (en) 1961-11-21 Derivatives of j
US3262852A (en) 1966-07-26 Vasodilator and anti-anginose com- pounds containing methoxy benzyl piperazines and method of using the same
US3108097A (en) 1963-10-22 Ehnojs
US2661372A (en) 1953-12-01 Pharmacologically valuable stereo
US3164588A (en) 1965-01-05 Hjnsoj
US3562A (en) 1844-04-25 Improvement in seed-planters
US2783241A (en) 1957-02-26 S-acylimino-x-substituted-az-i
US30577A (en) 1860-11-06 Truss-bridge
US238A (en) 1837-06-15 Capstan
US2976289A (en) 1961-03-21 X-tetrahydro -
US2882271A (en) 1959-04-14 Xcixcxh
SE168308C1 (ja)
US3962A (en) 1845-03-21 Fowler m
US3935A (en) 1845-02-28 Improvement in machines for cutting sausage-meat
US2937169A (en) 1960-05-17 Toiutf alrtqn of h
US2809194A (en) 1957-10-08 Thiadiazine type natriuretic agents
US3254076A (en) 1966-05-31 Sulfamyl hydro
US267A (en) 1837-07-11 Mcode of hanging ob suspending a band-wheel in those hobse-powebs in
US2161938A (en) 1934-07-31 1939-06-13 Soc Of Chemical Ind Imidazolines
US2357985A (en) 1940-07-30 1944-09-12 Research Corp Synthesis of hexoestrol
DE905738C (de) 1943-06-11 1954-11-02 Diwag Chemische Fabriken Ag Verfahren zur Herstellung basischer Thymoldimethylaminoaethylaether
US2500444A (en) 1944-10-10 1950-03-14 Polaroid Corp Uramidohomomeroquinene
AT168063B (de) 1948-11-23 1951-04-10 Richter Gedeon Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von neuen asymmetrischen Substitutionsprodukten des 2,4-Diamino-1,3,5-Triazins
DE860217C (de) 1950-10-28 1952-12-18 Albert Ag Chem Werke Verfahren zur Herstellung von 1-Hexyl-3, 7-dimethylxanthin
GB740932A (en) 1952-08-01 1955-11-23 Rhone Poulenc Sa Improvements in or relating to phenthiazine derivatives
US2661373A (en) 1953-03-02 1953-12-01 Kulz Ida Certain amino alcohols and ketones
US2816118A (en) 1953-11-12 1957-12-10 S B Penick & Company Inc Isolation of crystalline components from visnagan
FR1103113A (fr) 1954-04-15 1955-10-31 Triméthylol-alcanes et leur procédé de préparation
GB769757A (en) 1954-05-13 1957-03-13 American Cyanamid Co Improvements in or relating to the manufacture of sulfonamides
US2769015A (en) 1954-10-06 1956-10-30 Lab Laroche Navarron Process of preparing 3-methyl-chromone
GB795174A (en) 1954-10-13 1958-05-21 Upjohn Co Heterocyclic sulphonamides
GB807826A (en) 1955-03-14 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K Derivatives of pyrimido[5,4-d] pyrimidine and production thereof
FR1165845A (fr) 1955-05-28 1958-10-29 Philips Nv Amines secondaires portant des substituants et leur préparation
GB803372A (en) 1955-11-02 1958-10-22 Recordati Lab Farmacologico S Hydroxychromone derivatives and methods of preparing the same
US3012042A (en) 1956-12-21 1961-12-05 Belge Produits Chimiques Sa Benzofurans
NL110122C (ja) 1957-02-05
US2980679A (en) 1957-04-04 1961-04-18 Omikron Gagliardi Societa Di F Process for preparing heterocyclic sulfonamides
GB824547A (en) 1957-05-07 1959-12-02 Recordati Lab Farmacologico S Process for preparing flavone-7-ethyl oxyacetate
US3055904A (en) 1957-11-04 1962-09-25 Geigy Chem Corp New isoindoline derivatives
US2965655A (en) 1957-11-07 1960-12-20 Merck & Co Inc Process for preparing substituted 1-amino 2, 4-benzene-disulfonamides
US2965656A (en) 1957-11-07 1960-12-20 Merck & Co Inc Process for preparing substituted 1-amino-2, 4-benzene-disulfonamides
US2980699A (en) 1957-12-20 1961-04-18 S B Penick And Company Dihydropyranocoumarin derivatives and process for their production
FR1217929A (fr) 1958-03-03 1960-05-06 Ciba Geigy Procédé de préparation du 1,1-dioxyde de la 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine et de ses sels
CH366523A (de) 1958-04-14 1963-01-15 Eprova Ag Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose
NL108640C (ja) 1958-05-07
GB851287A (en) 1958-07-10 1960-10-12 British Drug Houses Ltd 5-chlorotoluene-2:4-disulphonamide and alkali metal salts thereof
DE1102750B (de) 1958-07-17 1961-03-23 Wuelfing J A Fa Verfahren zur Herstellung eines Salzes von Theophyllinbasen
GB856409A (en) 1958-07-26 1960-12-14 Chime Et Atomistique Improvements in and relating to a new pyridazine derivative and its process of preparation
GB862248A (en) 1958-08-04 1961-03-08 Italseber S P A Di-isopropylammonium salts of chloroacetic and chloropropionic acids
US2970082A (en) 1958-10-07 1961-01-31 Walker Lab Inc Aluminum nicotinate compositions for hypercholesteremia
GB885078A (en) 1959-01-12 1961-12-20 Ciba Ltd 3:4-dihydro-1:2:4-benzothiadiazine-1:1-dioxides and process for their manufacture
ES255386A1 (es) 1959-02-04 1960-09-16 Ciba Geigy Procedimiento para preparar derivados del 3,4-dihidro-1,2,4-benzotiadiazina-1,1,-diëxido
US3058882A (en) 1959-12-28 1962-10-16 Hoechst Ag N'-substituted-3-carboxy-6-halo-sulfanilamide and derivatives thereof
DE1102973B (de) 1960-03-25 1961-03-23 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von hoch gereinigten Kallikrein-Praeparaten
NL291944A (ja) 1960-05-04
DE1265758B (de) 1960-05-25 1968-04-11 Guidotti & C Spa Labor Verfahren zur Herstellung von o-(beta-Dialkylaminoaethoxy)-phenylketonen und deren Saeureadditionssalzen und quartaeren Salzen
US3081230A (en) 1960-09-08 1963-03-12 Smith Kline French Lab Diuretic and antihypertensive triaminoarylpteridines
DE1302648B (ja) 1960-09-27
SE300218B (ja) 1960-11-08 1968-04-22 Recip Ab
NL270803A (ja) 1960-11-09
US3255241A (en) 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3072653A (en) 1961-03-06 1963-01-08 Warner Lamber Pharmaceutical C 5-amino derivatives of 4-thiazolidinones and process therefor
DE1154810B (de) 1961-04-01 1963-09-26 Knoll Ag Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile
FR1312427A (fr) 1961-04-12 1962-12-21 Science Union Et Compagnie Soc Nouveaux dérivés de la pipérazine et leurs préparations
GB979994A (en) 1961-07-28 1965-01-06 May & Baker Ltd Isoindolinone derivatives
NL126491C (ja) 1961-07-31
US3160641A (en) 1961-08-07 1964-12-08 Atlas Chem Ind Purification of isosorbide
NL281975A (ja) 1961-08-12
DE1518133B1 (de) 1961-10-05 1970-08-20 Farmaceutici Italia Verfahren zur Herstellung eines neuen hypotensiv wirkenden Hendekapeptids
DE1236523C2 (de) 1962-02-15 1975-06-12 Sanol-Arzneimittel Dr. Schwarz Gmbh, 4019 Monheim Verfahren zur herstellung von basischen phenylaethern und deren salzen
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
BE629910A (ja) 1962-03-22
US3188329A (en) 1962-04-10 1965-06-08 Colgate Palmolive Co Diuretic anils
US3228943A (en) 1962-06-11 1966-01-11 Lumilysergol derivatives
US3338899A (en) 1962-07-09 1967-08-29 Aron Samuel 3-phenyl-5-amino-1, 2, 4-oxadiazole compounds
US3265573A (en) 1962-07-27 1966-08-09 Squibb & Sons Inc Benzothiadiazinesulfonamide-1, 1-dioxide composition
NL299931A (ja) 1962-10-30
NL300886A (ja) 1962-11-23
NL301580A (ja) 1962-12-11
NL142872C (ja) 1963-03-28
FR1365504A (fr) 1963-05-24 1964-07-03 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés des thiachromanes et procédé de préparation
FR2790M (fr) 1963-05-24 1964-10-16 Soc Ind Fab Antibiotiques Sifa Nouveaux dérivés des thiachromanes.
GB1069343A (en) 1963-09-10 1967-05-17 Ici Ltd Propanolamine derivatives
US3238215A (en) 1963-10-17 1966-03-01 Sterling Drug Inc 1-[(3-, 2-, and 1-indolyl)-lower-alkyl-, lower-alkenyl-, and lower-alkynyl]piperidines
NL127996C (ja) 1963-11-19
BR6464291D0 (pt) 1963-11-26 1973-07-26 Merrell Inc Richardson Processo para preparar o novo composto quimico 1-1-di cloro-hexil-2-(2-piperidil)-etina
DE1278443C2 (de) 1963-11-30 1975-07-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von 2,4-disulfonamid-1-chlorbenzolen
NL128190C (ja) 1964-02-07
FR1390056A (fr) 1964-04-21 1965-02-19 Holding Ceresia S A Procédé de préparation de nouveaux dérivés du tétrahydronaphtalène et produits conformes à ceux obtenus par le présent procédé ou procédé similaire
NL127065C (ja) 1964-04-22
NL137318C (ja) 1964-06-09
US3422107A (en) 1964-09-05 1969-01-14 Albert Ag Chem Werke Certain oxoalkyldimethylxanthines and a process for the preparation thereof
NL130749C (ja) 1964-09-10
GB1078852A (en) 1964-09-30 1967-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
NL6514807A (ja) 1964-11-18 1966-05-20
NL128191C (ja) 1965-01-12
US3929836A (en) 1965-05-11 1975-12-30 Hoffmann La Roche 2-(2-Lower alkylamino-1-hydroxy-ethyl)-substituted benzofurans
FR1460571A (fr) 1965-06-10 1966-03-04 Innothera Lab Sa Composés thiényl acétiques et leur préparation
DE1270544B (de) 1965-06-19 1968-06-20 Beiersdorf Ag 4-Chlor-5-sulfamylsalicylsaeure-(2', 6'-dimethyl)-anilid und dessen Alkali- oder Ammonium-Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE1545575C2 (de) 1965-12-16 1970-09-10 Asta-Werke Ag, Chemische Fabrik, 4812 Brackwede N, N'-Bis- eckige Klammer auf 3"(3', 4', 5'-trimethoxybenzoyloxy)-propyl eckige Klammer zu -homopiperazin
US3360518A (en) 1966-01-03 1967-12-26 Wallace & Tiernan Inc Tetrahydro-halo-sulfamyl quinazolinones
CH472404A (de) 1966-03-04 1969-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
CH469002A (de) 1966-06-21 1969-02-28 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
FR5733M (ja) 1966-09-27 1968-01-22
FR6087M (ja) 1967-01-10 1968-06-04
US3961071A (en) 1967-02-06 1976-06-01 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
US3940489A (en) 1967-02-06 1976-02-24 Boehringer Ingelheim Gmbh Therapeutic compositions and method
GB1160925A (en) 1967-02-08 1969-08-06 Menarini Sas 2-Substituted Benzofuran Derivatives
DE1668055B2 (de) 1967-03-10 1973-09-06 Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Bruning, 6000 Frankfurt Basisch substituierte cyclopentylphenolaether, deren salze mit physiologisch vertraeglichen saeuren und verfahren zu deren herstellung
DE1670827C3 (de) 1967-03-20 1974-10-24 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin
US3563997A (en) 1967-12-04 1971-02-16 Yoshitomi Pharmaceutical Certain thieno(2,3-c)pyridines
US3511836A (en) 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3857952A (en) 1967-12-22 1974-12-31 May & Baker Ltd Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders
FR2003097A1 (en) 1968-03-02 1969-11-07 Takeda Chemical Industries Ltd Cpds. of general formula (I) A=CH or N Spasmolytics and peripheral vasodilators. Dose: 100-200 mg/d. (p.o). Z and X are OH or reactive
GB1203691A (en) 1968-03-06 1970-09-03 Science Union & Cie New disubstituted n-amino indoline derivatives and process for preparing them
GB1218591A (en) 1968-04-03 1971-01-06 Delalande Sa Derivatives of n-(3,4,5-trimethoxy cennamoyl) piperazine and their process of preparation
US4045482A (en) 1968-11-12 1977-08-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. 4-(3-Isopropylamino-2-hydroxypropoxy indene
DE1815922C3 (de) 1968-12-20 1979-04-26 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 5-Phenyltetrazol-Derivate
FR8120M (ja) 1968-12-26 1970-08-03
GB1285038A (en) 1969-02-21 1972-08-09 Ici Ltd Alkanolamine derivatives
US3836671A (en) 1969-02-21 1974-09-17 Ici Ltd Alkanolamine derivatives for producing beta-adrenergic blockade
US3655663A (en) 1969-04-21 1972-04-11 Burton K Wasson 4-(3-secondary amino-2-hydroxy-proxy) 1 2 5-thiadiazoles
US3663570A (en) 1969-04-28 1972-05-16 Sankyo Co Coumarin derivatives
GB1262785A (en) 1969-04-29 1972-02-09 Orsymonde Improvements in or relating to phloroglucinol derivatives
CA956632A (en) 1969-05-16 1974-10-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Phenoxy-aminopropanol derivatives
US4012444A (en) 1969-07-08 1977-03-15 Allen & Hanburys Limited 5-[1-Hydroxy-2-(1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl] salicylamide and physiologically acceptable acid addition salts thereof
US3634583A (en) 1969-07-24 1972-01-11 Leo Pharm Prod Ltd Pharmaceutical composition for the treatment of oedematous conditions and hypertension
BE757001A (fr) 1969-10-10 1971-03-16 Cerpha Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation
US4018824A (en) 1969-11-28 1977-04-19 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. 1-Aryloxy-3-aminopropane derivatives
US4038313A (en) 1970-01-08 1977-07-26 Ciba-Geigy Corporation Cycloalkylureido phenoxy propanolamines
US3935259A (en) 1970-01-08 1976-01-27 Ciba-Geigy Corporation New amines and processes for their manufacture
SE354851B (ja) 1970-02-18 1973-03-26 Haessle Ab
US3770724A (en) 1970-03-31 1973-11-06 Roussel Uclaf Process for preparing pentacyclic alkaloids
GB1308191A (en) 1970-04-06 1973-02-21 Science Union & Cie Thiochroman derivatives and a process for preparing them
US3663597A (en) 1970-05-05 1972-05-16 American Home Prod Process for the purification of cyclandelate
FR2092133B1 (ja) 1970-05-06 1974-03-22 Orsymonde
US3669968A (en) 1970-05-21 1972-06-13 Pfizer Trialkoxy quinazolines
US4059622A (en) 1970-05-27 1977-11-22 Imperial Chemical Industries Limited Alkanolamine derivatives
FR2092895B1 (ja) 1970-06-29 1973-07-13 Lafon Victor
DE2117571C3 (de) 1971-04-10 1979-10-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
US3853923A (en) 1971-05-13 1974-12-10 Kakenyaku Kako Kk 2-substituted-(2-hydroxy-3-lower alkaminopropoxy)-benzofurans
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US3773939A (en) 1971-11-24 1973-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv N-arallyl-n'-aralkyl piperazine pharmaceutical compositions
JPS5229318B2 (ja) 1972-03-30 1977-08-01
US3910924A (en) 1972-04-13 1975-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and a process for preparing the same
ZA732937B (en) 1972-05-05 1974-03-27 Maggioni & C Spa Non mercurial diuretics
GB1435139A (en) 1972-08-17 1976-05-12 Sumitomo Chemical Co Thiazole derivatives
US3985758A (en) 1973-02-20 1976-10-12 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives
GB1390748A (en) 1973-04-09 1975-04-16 Continental Pharma Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols their salts and the preparation thereof
DE2319278C2 (de) 1973-04-17 1986-02-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Pharmazeutisches Mittel
US3857981A (en) 1973-06-20 1974-12-31 Armour & Co Preserving red color in red meats
US4062950A (en) 1973-09-22 1977-12-13 Bayer Aktiengesellschaft Amino sugar derivatives
US4146643A (en) 1973-12-18 1979-03-27 Sandoz Ltd. Increasing vigilance or treating cerebral insufficiency with substituted vincamines
AT334385B (de) 1973-12-20 1976-01-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von neuen phenoxypropylaminderivaten und deren salzen
NL175059C (nl) 1974-02-23 Boehringer Mannheim Gmbh Bereiding van bloeddrukverlagende stoffen en van preparaten die ze bevatten.
GB1501632A (en) 1974-06-28 1978-02-22 Cm Ind Aromatic ketones having cardiovascular activity
GB1477664A (en) 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
DE2419970C3 (de) 1974-04-25 1980-06-12 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt 3-<l-Pyrrolidinyl)-4-phenoxy-5sulfamoylbenzoesäure und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2521113A1 (de) 1974-05-15 1976-03-18 Maggioni & C Spa Cycloaliphatische derivate von 3.3-diphenylpropylamin
JPS5612114B2 (ja) 1974-06-07 1981-03-18
US4338322A (en) 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
US4129565A (en) 1975-07-11 1978-12-12 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Isocarbostyril derivatives
US4340541A (en) 1975-08-15 1982-07-20 Sandoz Ltd. 4-(2-Benzoyloxy-3-tert.-butylaminopropoxy-2-methyl indole
US4035750A (en) 1975-10-14 1977-07-12 Eastman Kodak Company Electrophotographic apparatus having improved photoconductor regenerative structure and procedure
US4105776A (en) 1976-06-21 1978-08-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. Proline derivatives and related compounds
US4154839A (en) 1975-11-05 1979-05-15 Bayer Aktiengesellschaft 2,6-Dimethyl-3-carboxymethoxy-4-(2-nitrophenyl)-5-carbisobutoxy-1,4-dihydropyridine
FR2330383A1 (fr) 1975-11-06 1977-06-03 Synthelabo Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment
US4046889A (en) 1976-02-13 1977-09-06 E. R. Squibb & Sons, Inc. Azetidine-2-carboxylic acid derivatives
GB1544872A (en) 1976-06-25 1979-04-25 Sterling Drug Inc 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives and preparation thereof
DE2645710C2 (de) 1976-10-09 1985-06-27 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Phenoxy-amino-propanole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitung
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2719912C3 (de) 1977-05-04 1979-12-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen
US4466972A (en) 1977-06-20 1984-08-21 Sandoz Ltd. Benzoxadiazoles and benzothiadiazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE2733747C2 (de) 1977-07-27 1979-09-27 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
CA1147342A (en) 1977-10-12 1983-05-31 Kazuo Imai Process of producing novel phenylethanolamine derivatives
US4188390A (en) 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
IT1088554B (it) 1977-11-17 1985-06-10 F I D I A Spa Procedimento sellettivo per la preparazione di derivati della 7-indrossi cumarina
JPS5953920B2 (ja) 1977-12-28 1984-12-27 東洋醸造株式会社 新規なアミノ糖化合物およびその製法
CA1121290A (en) 1978-02-14 1982-04-06 Yasuji Suhara Amino sugar derivatives
JPS55301A (en) 1978-02-14 1980-01-05 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic ester derivative and its preparation
IT1094076B (it) 1978-04-18 1985-07-26 Acraf Cicloalchiltriazoli
US4172896A (en) 1978-06-05 1979-10-30 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Methane-sulfonamide derivatives, the preparation thereof and composition comprising the same
SE429652B (sv) 1978-06-30 1983-09-19 Haessle Ab 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester
JPS559058A (en) 1978-07-06 1980-01-22 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative
DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
IL58849A (en) 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
US4508729A (en) 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4444784A (en) 1980-08-05 1984-04-24 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
JPS56110665A (en) 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
SE8004087L (sv) 1980-06-02 1981-12-03 Haessle Ab Nya parasubstituerade 3-fenoxi-1-alkylaminopropanol-2-er med betareceptorblockerande egenskaper, samt forfarande for deras framstellning, farmaceutiska beredningar innehallande desamma, och metod att behandla akut ...
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
US4394382A (en) 1980-06-17 1983-07-19 Kowa Company, Ltd. Dihydrobenzopyran compounds and pharmaceutical composition comprising said compounds
US4450171A (en) 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4344949A (en) 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
ES8207217A1 (es) 1980-10-09 1982-09-01 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa
ZA817261B (en) 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4470972A (en) 1981-04-28 1984-09-11 Schering Corporation 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids
US4337201A (en) 1980-12-04 1982-06-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphinylalkanoyl substituted prolines
FR2496699B1 (fr) 1980-12-22 1985-06-21 Siderurgie Fse Inst Rech Lance de soufflage de gaz oxydant, notamment d'oxygene, pour le traitement des metaux en fusion
EP0056194B1 (en) 1981-01-05 1984-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
JPS57209270A (en) 1981-06-19 1982-12-22 Chugai Pharmaceut Co Ltd Proline derivative
US4410520A (en) 1981-11-09 1983-10-18 Ciba-Geigy Corporation 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids
IE55867B1 (en) 1981-12-29 1991-02-14 Hoechst Ag New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4555502A (en) 1982-09-30 1985-11-26 Merck & Co., Inc. Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives
DK161312C (da) 1982-03-11 1991-12-09 Pfizer Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden
US4448784A (en) 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
ATE50987T1 (de) 1982-05-10 1990-03-15 Takeda Chemical Industries Ltd Dihydropyridinderivate, deren herstellung und verwendung.
JPS6058233B2 (ja) 1982-05-24 1985-12-19 田辺製薬株式会社 ２−オキソイミダゾリジン誘導体及びその製法
US4452790A (en) 1982-06-23 1984-06-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphonyl hydroxyacyl amino acid derivatives as antihypertensives
US4463176A (en) 1982-09-13 1984-07-31 Mead Johnson & Company Process for resolution of optical isomers
DE3382204D1 (de) 1982-10-15 1991-04-18 Kyowa Hakko Kogyo Kk 1,4-dihydropyridin-derivate.
US4739073A (en) 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
US4567175A (en) 1983-06-03 1986-01-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
US4678783B1 (en) 1983-11-04 1995-04-04 Asahi Chemical Ind Substituted isoquinolinesulfonyl compounds
US4654362A (en) 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
FI844289L (fi) 1984-01-21 1985-07-22 Hoechst Ag Nya polypeptider med -amylashaemmande verkan, foerfarande foer deras framstaellning, deras anvaendning och farmaceutiska preparat.
GB8403866D0 (en) 1984-02-14 1984-03-21 Recordati Chem Pharm Diphenylalkylaminoalkyl esters
JPS60222472A (ja) 1984-03-30 1985-11-07 Kanebo Ltd 新規なピペラジン誘導体および該化合物を有効成分とする医薬組成物
US4699905A (en) 1984-04-10 1987-10-13 Sankyo Company, Limited Perhydrothiazepine derivatives, their preparation and their therapeutic use
US4672068A (en) 1984-05-04 1987-06-09 Fujirebio Kabushiki Kaisha Antihypertensive 1,4-dihydropyridines having a conjugated ester
NZ212895A (en) 1984-08-22 1988-07-28 Glaxo Spa 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions
US4634765A (en) 1984-12-18 1987-01-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Homodisaccharide hypoglycemic agents
KR890004196B1 (ko) 1985-07-29 1989-10-27 산텐세이야꾸가부시끼가이샤 신규 벤조티아진 유도체의 제조방법
US4885284A (en) 1986-01-22 1989-12-05 Nissan Chemical Industries Ltd. Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
GB8608335D0 (en) 1986-04-04 1986-05-08 Pfizer Ltd Pharmaceutically acceptable salts
US5138069A (en) 1986-07-11 1992-08-11 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking imidazoles
DK171349B1 (da) 1986-11-14 1996-09-16 Hoffmann La Roche Tetrahydronaphthalenderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, lægemidler indeholdende forbindelserne samt anvendelse af forbindelserne til fremstilling af lægemidler
US5041432A (en) 1987-01-30 1991-08-20 E. I. Du Pont De Nemours And Company Steroid derivatives useful as hypocholesterolemics
EP0302980B1 (fr) 1987-08-03 1991-03-13 Laboratorios Delagrange S.A. 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2569746B2 (ja) 1987-08-20 1997-01-08 日産化学工業株式会社 キノリン系メバロノラクトン類
US5192772A (en) 1987-12-09 1993-03-09 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Therapeutic agents
US4804770A (en) 1988-04-29 1989-02-14 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing a keto-phosphonate intermediate useful in preparing HMG-CoA reductase inhibitors
EP0344383A1 (en) 1988-06-02 1989-12-06 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel alpha-Glucosidase inhibitors
IL91941A (en) 1988-10-13 1994-10-21 Sandoz Ag Preparation of 6-Anoic and 7-Metanoic Fatty Acids and Their Substances and Intermediate Compounds and Acid 7-] 3-) 4-Fluorophenyl (-1-) 1- Methylethyl (a)
DE3836675A1 (de) 1988-10-28 1990-05-03 Hoechst Ag Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung
WO1990005132A1 (en) 1988-11-11 1990-05-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted allylamine derivatives, process for their preparation and their use
US5185351A (en) 1989-06-14 1993-02-09 Smithkline Beecham Corporation Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5064856A (en) 1989-07-31 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Novel hmg-coa synthase inhibitors
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
US5270317A (en) 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5102915A (en) 1990-03-22 1992-04-07 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5051534A (en) 1990-03-22 1991-09-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel cyclopropyl squalene derivatives and their use as inhibitors of cholesterol synthesis
US5064864A (en) 1990-03-30 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
US5011859A (en) 1990-03-30 1991-04-30 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Di- and tetra-fluoro analogs of squalene as inhibitors of squalene epoxidase
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
US5504078A (en) 1990-06-08 1996-04-02 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. α-glucosidase inhibitors
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
ZA915659B (en) 1990-07-25 1992-05-27 Merrell Dow Pharma Novel piperidyl ethers and thioethers as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5026554A (en) 1990-09-13 1991-06-25 Merck & Co., Inc. Method of inhibiting fungal growth using squalene synthetase inhibitors
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5084461A (en) 1991-03-27 1992-01-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Azadecalin amides and thioamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
AU3095792A (en) 1991-12-16 1993-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amino alcohol derivative or salt thereof
WO1993011782A1 (en) 1991-12-19 1993-06-24 Southwest Foundation For Biomedical Research Cetp inhibitor polypeptide, antibodies against the synthetic polypeptide and prophylactic and therapeutic anti-atherosclerosis treatments
CA2098167C (en) 1992-06-24 2006-12-19 Dorothea Isler Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor
RU94046294A (ru) 1992-06-26 1996-10-10 Пфайзер Инк. (US) Стероидные гликозиды для лечения гиперхолестеринэмии
US5350758A (en) 1992-07-08 1994-09-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Piperidyl sulfonamides and sulfoxamides as inhibitors of cholesterol biosynthesis
GB9217295D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Wellcome Found Controlled released tablets
EP0662962A1 (en) 1992-09-28 1995-07-19 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
FR2697250B1 (fr) 1992-10-28 1995-01-20 Fournier Ind & Sante Dérivés de beta,beta-diméthyl-4-pipéridineéthanol et de 1,2,3,6-tétrahydro-beta,beta-diméthyl-4-pyridineéthanol, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4309553A1 (de) 1993-03-24 1994-09-29 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 3R,5S-(+)-Natrium-erythro-(E)-7-(4-(4-flurophenyl)-2,6-diisopropyl-5-methoxymethyl-pyrid-3-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6-enoat
US5358970A (en) 1993-08-12 1994-10-25 Burroughs Wellcome Co. Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
US5541231A (en) 1993-07-30 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Stabilized Pharmaceutical
GB9315856D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Wellcome Found Stabilized pharmaceutical
TW381025B (en) 1993-08-05 2000-02-01 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition containing a glucosidase inhibitor and a lipase inhibitor
WO1996010559A1 (en) 1994-10-04 1996-04-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivatives and their use as acat-inhibitors
JPH08143457A (ja) 1994-11-21 1996-06-04 Microbial Chem Res Found 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤
US5510379A (en) 1994-12-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Sulfonate ACAT inhibitors
GB9504066D0 (en) 1995-03-01 1995-04-19 Pharmacia Spa Phosphate derivatives of ureas and thioureas
EP0738510A3 (fr) 1995-04-20 2005-12-21 L'oreal Utilisation d'un inhibiteur d'HMG-coenzyme A-reductase pour lutter contre le vieillissement de la peau et pour traiter l'acné. Composition comprenant au moins un inhibiteur HMG-coenzyme A reductase et au moins un actif possédant des propriétes desquamantes
JP3314938B2 (ja) 1995-06-06 2002-08-19 ファイザー・インコーポレーテッド グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体
AP9600817A0 (en) 1995-06-06 1996-07-31 Pfizer Novel cryatal form of anhydrous 7-( [1A,5A,6A]-6-amino3-3-azabicyclo [3.1.0.] hex-3-yl) -6-fluro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt.
EP0832069B1 (en) 1995-06-07 2003-03-05 Pfizer Inc. BIPHENYL-2-CARBOXYLIC ACID-TETRAHYDRO-ISOQUINOLIN-6-YL AMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS INHIBITORS OF MICROSOMAL TRIGLYCERIDE TRANSFER PROTEIN AND/OR APOLIPOPROTEIN B (Apo B) SECRETION
JPH105585A (ja) 1996-06-27 1998-01-13 Toagosei Co Ltd リチウムイオン吸着剤
SK65499A3 (en) 1996-11-27 2001-05-10 Pfizer Apo b-secretion/mtp inhibitory amides
ES2206965T3 (es) 1997-07-29 2004-05-16 Alcon Laboratories, Inc. Composiciones oftalmicas que contienen polimeros de galactomanana y borato.
WO1999038504A1 (en) 1998-01-29 1999-08-05 Sepracor Inc. Pharmaceutical uses of optically pure (-)-bupropion
GT199900147A (es) 1998-09-17 1999-09-06 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas.
US6197786B1 (en) 1998-09-17 2001-03-06 Pfizer Inc 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines
US8889112B2 (en) 1999-09-16 2014-11-18 Ocularis Pharma, Llc Ophthalmic formulations including selective alpha 1 antagonists
US6683113B2 (en) 1999-09-23 2004-01-27 Pharmacia Corporation (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity
WO2002064549A1 (en) 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
BR0207227A (pt) 2001-02-15 2004-02-10 Pfizer Prod Inc Compostos receptores ativados proliferadores ppar
AU2002226634B2 (en) 2001-03-30 2007-01-25 Pfizer Products Inc. Pyridazinone aldose reductase inhibitors
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
PL1654002T5 (pl) 2003-08-07 2014-06-30 Allergan Inc Kompozycje do dostarczania środków terapeutycznych do oczu
US20050059744A1 (en) 2003-09-12 2005-03-17 Allergan, Inc. Methods and compositions for the treatment of pain and other alpha 2 adrenergic-mediated conditions
JP2008531596A (ja) * 2005-02-25 2008-08-14 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖ感染を治療または予防するのに有用なベンゾイソチアゾール
US20110009628A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Haiyan Liu Compounds and Compositions for Modulating Lipid Levels and Methods of Preparing Same
WO2011037791A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antagonists of pcsk9
WO2011053783A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Ax213 and ax132 pcsk9 antagonists and variants
AU2010313381A1 (en) 2009-10-30 2012-04-12 Merck Sharp & Dohme Corp. AX1 and AX189 PCSK9 antagonists and variants
AR079336A1 (es) 2009-12-11 2012-01-18 Irm Llc Antagonistas de la pro-proteina convertasa-subtilisina/quexina tipo 9 (pcsk9)
KR20130056871A (ko) 2010-04-13 2013-05-30 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Ｐｃｓｋ９에 결합하는 피브로넥틴 기반 스캐폴드 도메인 단백질
WO2012054438A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Schering Corporation Anti-pcsk9
US20120195910A1 (en) 2010-12-22 2012-08-02 Genentech, Inc. Anti-pcsk9 antibodies and methods of use
PE20140372A1 (es) 2011-01-28 2014-03-24 Sanofi Sa Composiciones farmaceuticas que comprenden anticuerpos humanos frente a pcsk9
BR112013020402A2 (pt) 2011-02-11 2018-09-25 Irm Llc antagonistas pcsk9
JOP20200043A1 (ar) 2011-05-10 2017-06-16 Amgen Inc طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول
WO2012170607A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Novartis Ag Use of pcsk9 antagonists
WO2012168491A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Novartis Ag Pharmaceutical formulations of pcsk9 antagonists
CA2837658A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Genentech, Inc. Pcsk9-binding polypeptides and methods of use
RU2576034C2 (ru) 2011-07-14 2016-02-27 Пфайзер Инк. Лечение антителами против pcsk9
AR087305A1 (es) 2011-07-28 2014-03-12 Regeneron Pharma Formulaciones estabilizadas que contienen anticuerpos anti-pcsk9, metodo de preparacion y kit
JP6158813B2 (ja) 2011-09-16 2017-07-05 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロタンパク質転換酵素サブチリシンケキシン−９（ＰＣＳＫ９）の阻害剤を投与することによってリポタンパク質（ａ）レベルを低下させる方法
AR087715A1 (es) 2011-09-16 2014-04-09 Lilly Co Eli Anticuerpos anti pcsk9 y usos de los mismos
CA2859226C (en) 2011-12-20 2020-07-21 Adaerata, Limited Partnership Single domain antibodies as inhibitors of pcsk9
JPWO2013137371A1 (ja) * 2012-03-15 2015-08-03 興和株式会社 新規ピリミジン化合物及びそれらを含有する医薬
WO2013148284A1 (en) 2012-03-29 2013-10-03 Genentech, Inc. Antibodies that bind to a pcsk9 cleavage site and methods of use
EA039663B1 (ru) 2012-05-03 2022-02-24 Амген Инк. Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств
US9255154B2 (en) 2012-05-08 2016-02-09 Alderbio Holdings, Llc Anti-PCSK9 antibodies and use thereof
KR20150059638A (ko) * 2012-05-25 2015-06-01 카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형 저하 방법
AR091462A1 (es) 2012-06-15 2015-02-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-pcsk9, formulaciones, dosificacion y metodos de uso
WO2014005224A1 (en) 2012-07-03 2014-01-09 Majambu Mbikay Quercetin-3-glucoside and uses thereof
CA2881679C (en) 2012-08-13 2021-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-pcsk9 antibodies with ph-dependent binding characteristics
WO2014107739A1 (en) 2013-01-07 2014-07-10 Eleven Biotherapeutics, Inc. Antibodies against pcsk9
CN105378159A (zh) 2013-02-15 2016-03-02 Srx心脏有限责任公司 调节血清低密度脂蛋白（LDL）水平的前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/Kexin 9 型（PCSK9）变构结合配体
WO2014140210A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Pieris Ag Novel binding proteins for pcsk9
CA2905237A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Adaerata, Limited Partnership Small molecule modulators of pcsk9 and methods of use thereof
WO2014150395A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Shifa Biomedical Corporation Anti-pcsk9 compounds and methods for the treatment and/or prevention of cardiovascular diseases
BR112015023294A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Shifa Biomedical Corp método para tratamento ou prevenção de uma doença
CA2906508A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Amgen, Inc. Human antigen binding proteins that bind to proprotein convertase subtilisin kexin type 9
US20160032014A1 (en) 2013-03-15 2016-02-04 Amgen Inc. Human antigen binding proteins that bind to proprotein convertase subtilisin kexin type 9
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
US10111953B2 (en) 2013-05-30 2018-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing remnant cholesterol and other lipoprotein fractions by administering an inhibitor of proprotein convertase subtilisin kexin-9 (PCSK9)
TWI682780B (zh) 2013-05-30 2020-01-21 美商再生元醫藥公司 醫藥組成物用於製造治療與ｐｃｓｋ９功能獲得性突變有關之體染色體顯性高膽固醇血症的藥物之用途
CA2914721A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting atherosclerosis by administering an inhibitor of pcsk9
CA2916259C (en) 2013-06-28 2024-02-20 Amgen Inc. Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia
KR20230119045A (ko) 2013-10-11 2023-08-14 사노피 바이오테크놀로지 고지혈증을 치료하기 위한 ｐｃｓｋ9 억제제의 용도
MX2016006226A (es) 2013-11-12 2016-09-07 Sanofi Biotechnology Regimenes de dosificacion para uso con inhibidores de pcsk9.
WO2015077154A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of homozygous familial hypercholesterolemia
JP2017506626A (ja) 2014-02-14 2017-03-09 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 中程度用量スタチン療法により適切に管理されない高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法
US20150283236A1 (en) 2014-03-17 2015-10-08 Marie Baccara-Dinet Methods for treating subjects with primary hypercholesterolemia that is not adequately controlled
AU2015231713B2 (en) 2014-03-17 2020-11-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing cardiovascular risk
WO2015200438A1 (en) 2014-06-24 2015-12-30 Eleven Biotherapeutics, Inc. High affinity antibodies against pcsk9
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008502736A (ja) 2004-06-09 2008-01-31 アバニール・ファーマシューティカルズ 高脂血症および関連疾患の治療のための複素環式誘導体
JP2011501952A (ja) 2007-10-26 2011-01-20 シェーリング コーポレイション 脂質障害およびコレステロール障害を治療するための抗ｐｃｓｋ９および方法
WO2011152508A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 興和株式会社 光学活性ジベンジルアミン誘導体及びその製造方法
JP2022518016A (ja) 2019-01-18 2022-03-11 アストラゼネカ・アクチエボラーグ Ｐｃｓｋ９阻害剤及びその使用方法

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