KR20150059638A - 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형 저하 방법 - Google Patents

전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형 저하 방법 Download PDF

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KR20150059638A
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치 비. 부
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카타베이시스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 지방산 유도체로 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형 (PCSK9)을 저해함으로써 콜레스테롤을 조절하는 신규 방법; 및 유효량의 지방산 유도체의 투여를 포함하는 대사 질환을 치료 또는 예방하기 위한 신규 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지방산 생체활성 유도체 및 이들의 대사 질환의 치료에 있어서의 사용에 관한 것이다.

Description

전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형 저하 방법{METHODS OF LOWERING PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9(PCSK9)}
본 출원은 2012년 5월 25일 출원된 미국 가출원 제61/651,870호; 2013년 9월 5일 출원된 미국 가출원 제 61/697,104호; 및 2013년 3월 13일 출원된 미국 가출원 제 61/780,445호의 우선권 혜택을 주장하며, 이들의 모든 개시는 참조로서 본 출원에 포함된다.
본 발명은 지방산 유도체로 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9) 단백질을 저해함으로써 대상에서 콜레스테롤을 조절하는 새로운 방법; 및 유효량의 지방산 유도체의 투여를 포함하는 대사 질환의 치료 또는 예방을 위한 새로운 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 지방산 생체활성 유도체 및 이의 대사 질환 치료 용도에 관한 것이다.
최근 연구는 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)가 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-C)를 저하시키기 위한 매력적인 치료적 타깃이 될 수 있음을 입증하고 있다. 효과 측면에서, 인간에서 PCSK9 변이체의 기능-수득 또는 기능-손실은 각각 고콜레스테롤혈증 또는 저콜레스테롤혈증을 초래한다. 예를 들면, PCSK9 유전자에서 기능-수득 변이는 300 mg/dL을 초과하는 상승 혈청 LDL-C 수준 및 조기 심혈관성 심장질환을 수반한다(Abifadel et al Nat. Gent. 2003, 34, p. 154-156). 한편, PCSK9 유전자에서 기능-손실 변이는 100 mg/dL이하의 낮은 혈청 LDL-C 및 심혈관성 심장질환의 감소를 수반한다(Cohen et al Nat. Gent. 2005, 37, p. 161-165). PCSK9는 주로 간 및 창자에서 만들어지는 세린 프로테아제이며, 단일 펩티드, 프로도메인, 촉매 도메인, 및 히스티딘-풍부 C 말단 도메인으로 이루어진다(Piper et al Structure 2007, 15, p. 545-552). 데이터는 PCSK9가 간세포 LDL 수용체에 결합하고 엔도시토시스후 세포 표면으로 재회수되는 것을 방지함으로써 LDL-C상에 효과를 나타내는 것을 보여준다. 이러한 일련의 사건은 LDL 수용체 수준의 경감, LDL-C 세포 흡수의 감소, 및 혈액내 LDL-C 수준의 증가를 결과한다(Horton et al J. Lip. Res. 2009, 50 (Suppl.), p. S172-S177). PCSK9에 대한 중화 항체는 마우스 및 비인간 유인원에서 혈청 LDL-C를 많이 감소시키지 않는 것으로 보여졌다(Chan et al PNAS 2009, 106, p. 9820-9825; Liang et al Pharmacology and Experimental Therapeutics 2012, 340, p. 228-236). REGN727, AMG 145, RN316, 및 LGT209 는 고콜레스테롤혈증을 위한 인간 임상 시험에서 현재 평가되고 있는 중인 단클론 항체이다.
스타틴 계열 약물이 콜레스테롤을 저하시키기 위해 임상에서 빈용되고 있다. 그러나 스타틴 요법은 PCSK9의 발현을 상당히 증가시키는 것으로 밝혀졌다 (Dubuc et al Arterioscler. Thromb. Vasc. 2004, p. 1453-1459). PCSK9 수준의 상승은 필수적으로 스타틴의 혜택중 일부를 상쇄시키는데, LDL 수용체의 분해를 증강시켜 LDC-C가 고혈장 수준으로 되기 때문이다.
오일성 냉수성 어류, 예컨대, 연어, 송어, 청어 및 참치는 핵심적인 해양 유래 오메가-3 지방산인 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)의 해양 오메가-3 지방산의 식이성 공급원이다. 니아신 및 해양 오메가-3 지방산(EPA 및 DHA)은 심혈관 질환, 관상동맥 심장질환, 죽상동맥경화증을 경감하고, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 또는 2형 당뇨병, 및 대사 질환을 앓는 환자에서 치사율을 감소시키는 것으로 나타났다. 고 용량 니아신(하루1.5 내지 4 그램)은 아포지질단백질 B(“ApoB”)를 감소하여 저밀도 지질단백질(“VLDL”) 수준을 개선하고, 간에서 아포지질 단백질 A1(“ApoA1”)을 증가시켜 고밀도 지질단백질(“HDL”)을 증가시키는 것으로 나타났다. 니아신은 또한 TG 합성의 핵심 효소인 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제-2를 저해한다(Kamanna, V. S.; Kashyap, M. L. Am. J. Cardiol. 2008, 101 (8A), 20B-26B). 유감스럽게도, 니아신은 그 치료적 유용성을 하락시키는 간 밖에서의 많은 활성을 갖는다. 가장 일반적인 니아신 부작용은 플러싱(flushing)이며, 이는 환자가 관용할 수 있는 용량을 제한시킬 수 있다. 플러싱은 혈관에서의 GPR109 수용체를 통해 일어나는 것으로 생각된다.
오메가-3 지방산은 이전에 정상 혈당 성인 및 비만자에서 인슐린 민감성 및 글루코스 내성을 개선하는 것으로 나타났다. 오메가-3 지방산 또한 염증성 표현형을 갖는 비만 및 비-비만 환자에서 인슐린 저항성을 개선하는 것으로 나타났다. 과체중 고협압 환자에서 오메가-3 지방산 투여를 통해 지질, 글루코스, 및 인슐린 대사 개선이 나타났다. 오메가-3 지방산(EPA/DHA)은 트리글리세라이드를 감소시키고, 심혈관 사고의 위험이 있는 환자에서 치사율을 개선시키고, 심장 부정맥에 의해 유발되는 급사 위험을 감소시키는 것으로 나타났다. 오메가-3 지방산은 또한 이상지질혈증, 및 항-염증성 성질을 치료하는 데 사용되는 요법 중 일부 식이 보충제로서 섭취되어 왔다. 오메가-3 지방산의 고용량 섭취는 염증 과정에서 현저히 증가되는 두 사이토카인인 순환 TNF-α 및 IL-6의 수준을 감소시킨다 (Chapkin et al, Prostaglandins, Leukot Essent Fatty Acids 2009, 81 , p. 187-191; Duda et al, Cardiovasc Res 2009, 84, p. 33-41). 또한, 오메가-3 지방산의 고용량 섭취는 잘-특성화되어 있는 항-염증성 사이토카인 IL-10의 수준을 증가시키는 것으로 나타났다(Bradley et al, Obesity (Silver Spring) 2008, 16, p. 938-944). 최근에는 DHA가 신장 질환을 감소시키고 자가면역성 루프스-경향이 있는 마우스의 수명을 연장시키는 것으로 나타났다(Halade et al, J. Immunology 2010, 184, p. 5280-6). 연구 결과 DHA는 LPS-매개 혈청 IL-18 증가를 감소시키고 신장에서 LPS-매개 PI3K, Akt 및 NF-κB 활성화를 약화시키는 능력으로 인해 사구체 신염을 상당히 억제할 수 있는 것으로 나타났다.
고지혈증은 상승된 지질 타입에 따라 분류되며, 즉 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 또는 결합 고지혈증으로 분류된다. 지질단백질의 수준 상승 또한 고지혈증의 일 형태로 분류될 수 있다. 5종의 고지질단백혈증(I형 내지 V형)이 있고, 이는 전기영동 또는 초원심분리상의 지질단백질 패턴에 기초하여 프레드릭슨 분류에 따라 더 분류된다. I형 고지질단백혈증은 세 서브타입이 있다: Ia 형(뵈르거-괴르츠(Buerger-Gruetz) 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭됨), Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭) 및 Ic형. 지질단백질 리파제(LPL)의 감소 또는 혈중 ApoC2 또는 LPL 저해제 변경의 결함으로 인해, 이 모든 세 서브타입의 I 형 고지질단백혈증은 킬로마이크론의 증가라는 동일한 특성을 공유한다. I 형 고지질단백혈증의 발현 빈도는 1,000,000 분의 1이고, 지금까지 가능한 약물 요법은 없었으며, 치료는 오직 식이로 이루어진다. II 형 고지질단백혈증은 두 서브타입이 있다: IIa형(가족성 고콜레스테롤혈증으로도 지칭)은 저밀도 지질단백질 (LDL)의 수준 상승의 특징을 나타내며; 및IIb 형(가족성 결합 고지혈증으로도 지칭)은 LDL 및 초저밀도지질단백질(VLDL)의 수준 상승의 특징을 나타낸다. III 형 고지질단백혈증(가족성 이상베타지질단백질혈증으로도 지칭)은 중밀도 지질단백질(IDL)의 수준 상승의 특징을 나타낸다. IV형 고지질단백혈증(가족성 고트리글리세라이드혈증으로도 지칭)은 VLDL의 수준 상승의 특징을 나타낸다. V형 고지질단백혈증은 VLDL 및 킬로마이크론의 수준 상승의 특징을 나타낸다. V형 고지질단백혈증의 치료는 지금까지 단지 니아신 또는 피브레이트를 사용하는 것으로는 적절하지 않았다.
본 발명은 대사 질환 치료에 있어서 전술한 문제점을 극복하기 위한 것이다.
본 발명은 부분적으로 지방산 유도체 및 오메가-3 지방산 EPA 또는 DHA 단독 또는 다른 생체활성물과의 조합 투여에 의해 달성될 수 없는 이들의 개선된 치료 달성에 입증된 효과의 발견에 기초한다. 오메가-3 지방산 유도체는 혈장에서 안정하고, 세포에 의해 흡수되어 여기에서 PCSK9의 생성 또는 분비를 저해하도록 디자인된다. PCSK9의 생성 또는 분비 저해는 동물 및 사람에서 혈장 콜레스테롤 수준을 감소시키는 효과를 갖는다. 또한, 오메가-3 지방산 유도체는 PCSK9 저해제이므로, 스타틴과 조합 투여시 그 효과를 증강시킬 수 있다.
따라서 일측면에서 본 발명은 대사 질환의 치료방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 지방산 생체활성 유도체를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 PCSK9의 생성을 저해하고 혈청 수준을 저하하는 것을 포함한다. 일 실시형태에서, 지방산 생체활성 유도체는 생체활성 분자에 공유 결합된 지방산을 포함하고, 여기서 지방산은 오메가-3 지방산 및 오메가-3 지방산으로 생체 내 대사되는 지방산으로 이루어진 군에서 선택된다.
다른 측면에서, PCSK9 생성을 저해 또는 PCSK9 혈청 수준을 저하하는 방법이 제공된다. 이 방법은 식 I의 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체 또는 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00001
식 I
식에서,
W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O 일 수 없으며;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이고, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 L은 독립적으로 없거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
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Figure pct00012
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,
Figure pct00023
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,
Figure pct00026
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,
Figure pct00028
,
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,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
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Figure pct00032
,
Figure pct00033
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,
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,
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,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
, 또는
Figure pct00045
이고,
식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 I 화합물의 W1 측에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, 또는 -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이고;
각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H,
Figure pct00046
, 또는
Figure pct00047
이고,
단, 적어도 하나의
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
가 화합물 내에 존재하며;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, 또는 -S(O)2C1-C3 알킬이고; 및
각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다.
다른 측면은 식 II 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체 또는 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 PCSK9의 생성을 저해하거나 혈청수준을 저하하는 방법에 관한 것이다:
Figure pct00050
식 II
식에서,
Rn은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 헤테로사이클,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
, 또는
Figure pct00056
이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O 일 수 없으며;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 L은 독립적으로 없거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
, 또는
Figure pct00100
이고,
식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 II 화합물의 W1 측에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, 또는 -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
m2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이고;
각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H,
Figure pct00101
, 또는
Figure pct00102
이고,
단, 적어도 하나의
Figure pct00103
또는
Figure pct00104
가 화합물 내에 존재하며;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, 또는 -S(O)2C1-C3 알킬이고; 및
각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다.
다른 측면에서, PCSK9 생성을 저해 또는 PCSK9 혈청 수준을 저하하는 방법이 제공된다. 이 방법은 식 III 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성체 또는 입체 이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00105
식 III
식에서,
Z는
Figure pct00106
, 또는
Figure pct00107
이고;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
R1 및 R2는 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, 또는 -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R7 및 R8은 독립적으로
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
, ,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
, ,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
,
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
, ,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
, ,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
, H, D, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
각 R9는 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이고;
각 R10은 독립적으로 -H, 선형 또는 분지형-C1-C6 알킬, -C1-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는, OH, CN, 할로겐, CO2R9, CONHR9, CONR9R9, S(O)2NR9R9, NR9R9, NR9COR9, -(OCH2CH2)m-OCH3에서 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클이다.
다른 측면에서, PCSK9의 생성을 저해하거나 혈청 수준을 저하하는 방법이 제공된다. 이 방법은 식 IV 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체 또는 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함한다:
Figure pct00162
식 IV
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, 또는 -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R5는 독립적으로 H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C6 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 및
Figure pct00163
로 이루어진 군에서 선택되고;
R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
를 형성할 수 있고;
f1은 1, 2, 3 또는 4이고;
f2는 1, 2 또는 3이고;
W1 및 W2 는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O일 수 없으며;
각 a, b, c, 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 L은 독립적으로-O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
,
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
이고,
식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 IV 화합물의 W1 측에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이고;
각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H, 또는
Figure pct00215
,
Figure pct00216
;
또는
Figure pct00217
이고;
단, 적어도 하나의
Figure pct00218
;
Figure pct00219
또는
Figure pct00220
가 화합물 내에 존재하며;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이고;
단, m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이고, W1 및 W2 가 각각 없고, 및 Z가
Figure pct00221
이면, 이때 t는 반드시 0 이고; 및
m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이고, W1 및 W2 가 각각 없으면, 이때 Z는 반드시
Figure pct00222
가 아니다.
다른 측면에서 본 발명은 PCSK9의 생성을 저해하거나 혈청 수준을 저하하는 방법에 관한 것이며; 이 방법은 식 V 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체 또는 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 방법을 포함한다:
Figure pct00223
식 V
식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, 또는 -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
,
Figure pct00228
,
Figure pct00229
,
Figure pct00230
를 형성할 수 있고;
f1은 1, 2, 3 또는 4이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O일 수 없으며;
각 a, b, c, 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 L은 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
,
Figure pct00234
,
Figure pct00235
,
Figure pct00236
,
Figure pct00237
,
Figure pct00238
,
Figure pct00239
,
Figure pct00240
,
Figure pct00241
,
Figure pct00242
,
Figure pct00243
,
Figure pct00244
,
Figure pct00245
,
Figure pct00246
,
Figure pct00247
,
Figure pct00248
,
Figure pct00249
,
Figure pct00250
,
Figure pct00251
,
Figure pct00252
,
Figure pct00253
,
Figure pct00254
,
Figure pct00255
,
Figure pct00256
,
Figure pct00257
,
Figure pct00258
,
Figure pct00259
,
Figure pct00260
,
Figure pct00261
,
Figure pct00262
,
Figure pct00263
,
Figure pct00264
,
Figure pct00265
,
Figure pct00266
,
Figure pct00267
,
Figure pct00268
,
Figure pct00269
,
Figure pct00270
,
Figure pct00271
,
Figure pct00272
,
Figure pct00273
,
Figure pct00274
이고,
식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 V 화합물의 W1 측에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
M은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이고;
각각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H, 또는
Figure pct00275
,
Figure pct00276
; 또는
Figure pct00277
이고;
단, 적어도 하나의
Figure pct00278
;
Figure pct00279
또는
Figure pct00280
가 화합물 내에 존재하며;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이고;
단, m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이고, W1 및 W2 가 각각 없고, 및 Z가
Figure pct00281
이면, 이때 t는 반드시 0 이고; 및
m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이고, W1 및 W2 가 각각 없으면, 이때 Z는 반드시
Figure pct00282
가 아니다.
또 다른 측면에서 본 발명은 식 II’화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체 및 입체이성체에 관한 것이다:
Figure pct00283
식 II’
식에서,
Rn은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O일 수 없으며;
W3 은 독립적으로 O 또는 없고;
R12는 독립적으로 H, OH, OR’’, R’’, 또는 OC(O)R’’이고, 이때 R’’ 는 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
각각 m1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 L은 독립적으로 없거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00284
,
Figure pct00285
,
Figure pct00286
,
Figure pct00287
,
Figure pct00288
,
Figure pct00289
,
Figure pct00290
,
Figure pct00291
,
Figure pct00292
,
Figure pct00293
,
Figure pct00294
,
Figure pct00295
,
Figure pct00296
,
Figure pct00297
,
Figure pct00298
,
Figure pct00299
,
Figure pct00300
,
Figure pct00301
,
Figure pct00302
,
Figure pct00303
,
Figure pct00304
,
Figure pct00305
,
Figure pct00306
,
Figure pct00307
,
Figure pct00308
,
Figure pct00309
,
Figure pct00310
,
Figure pct00311
,
Figure pct00312
,
Figure pct00313
,
Figure pct00314
,
Figure pct00315
,
Figure pct00316
,
Figure pct00317
,
Figure pct00318
,
Figure pct00319
,
Figure pct00320
,
Figure pct00321
,
Figure pct00322
,
Figure pct00323
,
Figure pct00324
,
Figure pct00325
,
Figure pct00326
,
Figure pct00327
이고,
식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 II’ 화합물의 W1 측에 결합될 수 있고;
단, L이 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-,
Figure pct00328
,
Figure pct00329
,
Figure pct00330
,
Figure pct00331
,
Figure pct00332
,
Figure pct00333
,
Figure pct00334
,
Figure pct00335
,
Figure pct00336
,
Figure pct00337
,
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
이면,
Rn은
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
이 아니며, 이때 g, h, k, R, RR3, R5 및 Z 는 하기 정의된 바와 같고;
추가적으로 Rn는:
Figure pct00353
,
Figure pct00354
,
Figure pct00355
,
Figure pct00356
,
Figure pct00357
,
Figure pct00358
,
Figure pct00359
,
Figure pct00360
,
Figure pct00361
,
Figure pct00362
,
Figure pct00363
,
Figure pct00364
,
Figure pct00365
,
Figure pct00366
, 및
Figure pct00367
가 아니고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, OH, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
m2은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이고;
각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H,
Figure pct00368
, 또는
Figure pct00369
이고,
단, 적어도 하나의
Figure pct00370
또는
Figure pct00371
가 화합물 내에 존재하며;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고; 및,
각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다.
다른 측면에서, 식 VI 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체 및 입체이성체가 기술된다:
Figure pct00372
식 VI
식에서,
W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2 는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O일 수 없으며;
R11은 독립적으로 H, -OH, -OC(O)-R, -O-아릴, -아릴, -헤테로아릴, 또는 -헤테로사이클이고;
R13은 독립적으로 H, C1- C3알킬, -OH, -OC(O)-R, 또는 할로겐이고;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 L은 독립적으로 없거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00373
,
Figure pct00374
,
Figure pct00375
,
Figure pct00376
,
Figure pct00377
,
Figure pct00378
,
Figure pct00379
,
Figure pct00380
,
Figure pct00381
,
Figure pct00382
,
Figure pct00383
,
Figure pct00384
,
Figure pct00385
,
Figure pct00386
,
Figure pct00387
,
Figure pct00388
,
Figure pct00389
,
Figure pct00390
,
Figure pct00391
,
Figure pct00392
,
Figure pct00393
,
Figure pct00394
,
Figure pct00395
,
Figure pct00396
,
Figure pct00397
,
Figure pct00398
,
Figure pct00399
,
Figure pct00400
,
Figure pct00401
,
Figure pct00402
,
Figure pct00403
, ,
Figure pct00405
,
Figure pct00406
,
Figure pct00407
,
Figure pct00408
,
Figure pct00409
,
Figure pct00410
,
Figure pct00411
,
Figure pct00412
,
Figure pct00413
,
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
이고,
식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 I 화합물의 W1 측에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이고;
각 R3은 독립적으로 H 또는C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H,
Figure pct00417
, 또는
Figure pct00418
이고,
단, 적어도 하나의
Figure pct00419
또는
Figure pct00420
가 화합물 내에 존재하며;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고; 및
각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다.
다른 측면에서, 식 VII 화합물, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체 및 입체이성체에 관한 것이다:
Figure pct00421
식 VII
식에서,
Rx는 독립적으로
Figure pct00422
,
Figure pct00423
,
Figure pct00424
,
Figure pct00425
,
Figure pct00426
, 또는
Figure pct00427
이고;
W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O일 수 없으며;
a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 L은 독립적으로 없거나, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
Figure pct00428
,
Figure pct00429
,
Figure pct00430
,
Figure pct00431
,
Figure pct00432
,
Figure pct00433
,
Figure pct00434
,
Figure pct00435
,
Figure pct00436
,
Figure pct00437
,
Figure pct00438
,
Figure pct00439
,
Figure pct00440
,
Figure pct00441
,
Figure pct00442
,
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
이고,
식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 I 화합물의 W1 측에 결합될 수 있고;
R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
k는 0, 1, 2 또는 3이고;
z는 1, 2 또는 3이고;
각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3 기는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
각 Z는 독립적으로 -H,
Figure pct00453
, 또는
Figure pct00454
이고,
단, 적어도 하나의
Figure pct00455
또는
Figure pct00456
가 화합물 내에 존재하며;
각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고; 및
각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다.
식 I, II, II’, III, IV, V, VI 및 VII에서, 임의의 하나 이상의 H 는 중수소로 대체될 수 있다. 또한 식 I, II, II’, III, IV, V, VI 및 VII 에서, 메틸 치환체는 C1-C6 알킬로 대체될 수 있다.
또한 적어도 하나의 지방산 유도체를 포함하는 약학적 제형이 기술된다.
또한 여기에서 유효량의 지방산 유도체를 환자에 투여함으로써 필요로 하는 환자에 지방산 유도체로 치료될 수 있는 질환의 치료 방법이 기술된다.
또한 유효량의 지방산 유도체를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 대사 질환을 치료하는 방법이 기술된다.
본 발명은 또한 유효량의 지방산 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 조성물은 대사 질환의 치료 또는 예방에 유용하다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 전구약물, 수화물, 염, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성체, 입체이성체, 또는 그 혼합물로 제공되는 지방산 유도체를 포함한다.
본 발명의 자세한 사항은 후술된다. 여기에 기술된 것과 유사 또는 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 검사에 사용될 수 있지만, 예시적 방법 및 물질이 기술된다. 본 발명의 다른 특징, 대상 또는 이점은 본 설명 및 청구항에서 명백할 것이다. 명세서 및 부속 청구항에서, 단수형은 명백히 달리 지시되지 않은 한 복수형을 포함한다. 달리 정의되어 있지 않은 한, 여기에 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다. 여기에 인용된 모든 특허 및 간행물은 그 전체로 여기에 참조로 포함된다.
도 1은 화합물 I-8, II-1, 및 화합물 A의 PCSK9에 대한 비교 효과를 보여주는 결과를 도시한 것이다.
도 2는 아토바스타틴과 인큐베이션된 HepG2 어세이에서 화합물 I-8 및 EPA 및 니아신 조합의 PCSK9에 대한 효과를 보여주는 결과를 도시한 것이다.
도 3은 이상지질혈증의 주커 fa/fa 래트 모델에서 화합물 I-8의 혈장 트리글리세라이드 수준에 대한 효과를 보여주는 결과를 도시한 것이다.
도 4는 치료 2주 후 ApoE3Leiden 마우스에서, 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합의 혈장 콜레스테롤 및 다른 지질에 대한 효과를 보여주는 결과를 도시한 것이다.
도 5는 치료 4주 후 ApoE3Leiden 마우스에서, 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합의 혈장 콜레스테롤 및 다른 지질에 대한 효과를 보여주는 결과를 도시한 것이다.
도 6은 치료 4주 후 ApoE3Leiden 마우스에서, 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합의 혈장 트리글리세라이드 및 다른 지질에 대한 효과를 보여주는 결과를 도시한 것이다.
도 7은 화합물 I-8의 투여가 ApoE3Leiden 마우스의 간 중량에 미치는 효과를 보여주는 결과를 도시한 것이다.
대사 질환은 대상의 대사가 저해되는 광범위한 의학적 질환이다. 대사는 대상이 음식을 에너지로 전환하는데 사용하는 과정이다. 대사 질환을 앓는 대상에서 대사는 여러 방식으로 방해된다. 지방산 유도체는 대사 질환을 치료 또는 예방하는 능력을 갖는다. 지방산 유도체는 오메가-3 지방산 및 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이 함께 단일 지방산 생체활성 유도체로 되도록 디자인되었다. 어떤 예에서, 헤테로아릴기는 니아신 또는 임의의 기타 유도체일 수 있다. 지방산 유도체 활성은 지방산 생체활성 유도체 각각의 성분의 총합보다 실질적으로 더 크며, 이는 지방산 유도체에 의해 유도되는 활성이 상승효과임을 교시한다. 이 정보에 기초하여, 본원의 지방산 유도체는 시험관 내 세포 어세이에서 PCSK9의 생성을 저해하는데 효과적임이 도출되었다. 또한 이들 지방산 유도체는 생체 내 투여시 혈청 PCSK9 수준을 저하시킬 수 있다. 이러한 활성들의 결과로서, 지방산 유도체는 단독 요법, 또는 스타틴 또는 기타 콜레스테롤 저해제와 조합 요법으로서 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 또는 대사 질환을 유효하게 치료하는데 사용될 수 있다.
정의
하기 정의가 지방산 유도체와 관련하여 사용된다:
용어 “지방산 유도체”는 여기에 기술된 지방산 유도체의 임의의 그리고 모든 가능한 이성체, 입체이성체, 거울상이성체, 부분입체이성체, 토토머, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 및 전구약물을 포함한다.
관사“a” 및 “an”는 여기에서 하나 이상의 (즉, 적어도 하나의) 관사의 문법적 객체를 지칭한다. 예를 들면, “하나의 요소”는 하나 또는 그 이상의 요소를 의미한다.
용어 “및/또는”은 여기에서 달리 지시되지 않는 한 "및"과 "또는" 중 어느 하나를 의미하는 것으로 사용된다.
달리 특별히 정의되지 않는 한, 용어 “아릴”은 1 또는 2개의 방향족 고리를 갖는 환형, 방향족 탄화수소 고리를 지칭하며, 예컨대, 페닐, 바이페닐 또는 나프틸과 같은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭기를 포함한다. 두개의 방향족 고리(바이사이클릭 등)를 함유하는 경우, 아릴기의 방향족 고리는 한 점에서 결합하거나(예, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다(예, 나프틸). 아릴기는 하나 이상의 치환체, 예컨대, 1 내지 5 치환체에 의해 임의의 부착점에서 선택적으로 치환될 수 있다. 치환체는 스스로 선택적으로 치환될 수 있다.
“C1-C3 알킬”은 1-3 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C3 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
“C1-C4 알킬”은 1-4 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C4 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
“C1-C5 알킬”은 1-5 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C5 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
“C1-C6 알킬”은 1-6 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1-C6 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 및 네오펜틸을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 “사이클로알킬”은 3-6 탄소 원자를 함유하는 환형 탄화수소를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬 상의 임의의 치환가능한 수소는 할로겐, C1-C3 알킬, 하이드록실, 알콕시 및 시아노기로 치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 용어“헤테로사이클”은 3-6 원자를 포함하며, 적어도 하나의 원소가 O, N, 또는 S인 환형 탄화수소를 지칭한다. 헤테로사이클의 예는 아지리딘, 옥시란, 티란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 티안, 이미다졸리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 피페라진, 옥사진, 디티안, 및 디옥산을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
여기에서 사용되는 용어 “헤테로아릴”은 여기에서, 하나 이상의 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S이며, 바이사이클릭 고리구조의 하나 이상의 고리가 방향족인 5 내지 12개의 고리 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 고리구조를 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌일, 테트라졸릴, 벤조푸릴, 크산텐 및 디하이드로인돌이다. 헤테로아릴 상의 임의의 치환 가능한 수소는 할로겐, C1-C3 알킬, 하이드록실, 알콕시 및 시아노기로 치환될 수 있다.
여기에서, 용어 “자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나" 는 하기 아미노산 중 임의의 한 측쇄를 의미한다: 이소루이신, 알라닌, 루이신, 아스파라긴, 리신, 아스파르테이트, 메티오닌, 시스테인, 페닐알라닌, 글루타메이트, 트레오닌, 글루타민, 트립토판, 글리신, 발린, 프롤린, 아르기닌, 세린, 히스티딘, 및 티로신.
여기서, 용어 “지방산”은 오메가-3 지방산 및 오메가-3 지방산으로 생체 내 대사되는 지방산을 의미한다. 지방산의 비제한적 예는 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산 (DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산 (DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산 (올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산 (니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)이다.
용어 “니아신”은 여기에서, 니아신으로 알려져 있는 분자 및 이의 임의의 유도체를 의미한다.
용어 “생체 활성” 또는 “생체 활성 분자”는 여기에서, 생물학적 활성을 갖는 페닐 또는 나프틸을 포함하는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클 유도체를 의미한다.
“대상”은 포유류이며, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니아피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비-인간 유인원, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 비비 또는 붉은털 원숭이이며, 용어 “대상” 및 “환자”는 여기에서 상호호환적으로 사용된다.
본 발명은 또한 유효량의 전술된 바와 같은 식 II’, VI, 또는 VII의 지방산 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 본 발명은 약학적으로 허용가능한 전구약물, 수화물, 염, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성체, 입체이성체, 또는 이들의 혼합물로 제공되는 지방산 니아신 유도체를 포함한다.
대표적인 “약학적으로 허용가능한 염”은, 예를 들어 수용성 및 수-불용성 염, 예컨대 아세테이트, 암소네이트(4,4-디아미노스틸벤-2, 2-디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에드테이트, 캠실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에드테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글리셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스 -2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 타네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발러레이트 염을 들 수 있다.
용어 “대사 질환”은 여기에서, 이상지질혈증을 수반하는 질병, 질환 및 증후군을 지칭하며, 용어 대사 질병, 대사 질환, 및 대사 증후군은 여기에서 상호호환적으로 사용된다.
“유효량”은 지방산 유도체에 관련하여 사용될 때, 대사 질환의 치료 또는 예방을 위한 유효량이다.
용어 “담체”는 여기에서, 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 약제를 몸의 한 기관 또는 부분에서 다른 기관 또는 부분으로 운반하거나 수송하는데 관련된 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
용어 “치료”는 대상에 관련하여 대상 질병의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료는 질병을 치료, 개선 또는 적어도 부분적으로 경감하는 것이 될 수 있다.
용어 “질병”은 여기에서 달리 지시되지 않는 한, 질환, 상태 또는 병적상태를 의미하며, 상기 용어는 상호호환적으로 사용된다.
용어 “투여하다”, “투여하는”, 또는 “투여”는 여기에서, 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 또는 조성물을 대상에 직접 투여하거나, 또는 대상의 몸안에서 균등량의 활성 화합물을 형성할 수 있는 화합물의 전구약물 유도체 또는 아날로그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 그 조성물을 대상에 투여하는 단계를 의미한다.
용어 “전구약물”은 여기에서 생체 내 대사 수단(예, 가수분해)에 의해 지방산 유도체로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다.
하기 약어가 여기에서 사용되며, 지시된 정의를 갖는다: Boc 및 BOC는 tert-부톡시카보닐, Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트, BSA는 우혈청 알부민, CDI는 1,1'-카보닐디이미다졸, DCC는 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, DIEA는 N,N-디이소프로필에틸아민, DMAP는 4-디메틸아미노피리딘, DMEM는 둘베코 개량 이글 배지, DMF는 N,N-디메틸포름아미드, DOSS 는 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, EDC 및 EDCI는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드, ELISA는 효소-결합 면역흡수 어세이, EtOAc는 에틸 아세테이트, FBS는 우태아 혈청, h는 시간, HATU는 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, HIV는 인간 면역결핍 바이러스, HPMC는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 옥손은 포타슘 퍼옥시모노설페이트, Pd/C는 탄소상의 팔라듐이고, TFA는 트리플루오로아세트산, TGPS는 토코페롤 프로필렌 글리콜 숙시네이트이고 THF는 테트라하이드로푸란이다. 화합물
따라서, 일 측면에서, 본 발명은 오메가-3 지방산, 및 오메가-3 지방산으로 생체 내 대사되는 지방산으로 이루어진 군에서 선택되는 지방산 및 이에 공유 결합된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 포함하는 지방산 생체 활성 유도체를 사용하는 방법을 제공하며, 이 유도체는 가수분해되어 자유 지방산 및 자유 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클을 생성할 수 있다.
어떤 실시형태에서, 지방산은 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산 (DHA), 테트라코사펜타엔산 및 테트라코사헥사엔산으로 이루어진 군에서 선택된다. 다른 실시형태에서, 지방산은 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산에서 선택된다. 어떤 실시형태에서, 가수분해는 효소 가수분해이다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 식 에 따른 지방산 생체 활성 유도체, 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체, 및 입체이성체를 제공한다:
Figure pct00457
식 II’
Figure pct00458
식 VI
Figure pct00459
식 VII
식에서,
Rn, Rx, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R11, R, W1, W2, L, a, c, b, d, e, g, h, m, m1, m2, n, o, p, q, Z, r, s, t, 및 v는 식 II’, VI, 및 VII에 대해 상기 정의된 바와 같고,
단, 적어도 하나의
Figure pct00460
또는
Figure pct00461
가 화합물 내에 존재한다.
어떤 실시형태에서, Rx는
Figure pct00462
이다.
어떤 실시형태에서, Rx는
Figure pct00463
이다.
어떤 실시형태에서, Rx는
Figure pct00464
이다.
어떤 실시형태에서, Rx는
Figure pct00465
이다.
어떤 실시형태에서, Rx는
Figure pct00466
이다.
어떤 실시형태에서, Rx는
Figure pct00467
이다.
어떤 실시형태에서, Rn은 페닐 이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00468
이고, r은 2이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00469
이고, r은 3이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00470
이고, r은 7이다.
다른 실시형태에서, Z는
Figure pct00471
이고, s는 3이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00472
이고, s는 5이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00473
이고, s는 6이다.
어떤 실시형태에서, Z 는
Figure pct00474
이고, v는 1이다.
다른 실시형태에서, Z는
Figure pct00475
이고, v는 2이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00476
이고, v는 6이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00477
이고, s는 3이다.
어떤 실시형태에서, Z는
Figure pct00478
이고, s는 5이다.
다른 실시형태에서, Z는
Figure pct00479
이고, s는 6이다.
어떤 실시형태에서, W1은 NH이다.
어떤 실시형태에서, W2는 NH이다.
어떤 실시형태에서, W1은 O이다.
어떤 실시형태에서, W2는 O이다.
어떤 실시형태에서, W1은 없다.
어떤 실시형태에서, W2는 없다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2는 각각 NH이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2는 각각 없다.
어떤 실시형태에서, W1은 O 이고 W2는 NH이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2는 각각 NR이고, R은 CH3이다.
어떤 실시형태에서, m은 0이다.
다른 실시형태에서, m은 1이다.
다른 실시형태에서, m은 2이다.
어떤 실시형태에서, L은 -S- 또는 -S-S-이다.
어떤 실시형태에서, L은 ?O?이다.
어떤 실시형태에서, L은 -C(O)- 이다.
어떤 실시형태에서, L은 헤테로아릴이다.
어떤 실시형태에서, L은 헤테로사이클이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00480
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00481
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00482
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00483
,
Figure pct00484
, 또는
Figure pct00485
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00486
,
Figure pct00487
, 또는
Figure pct00488
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00489
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00490
이고, 여기에서 m은 2이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00491
이고, 여기에서 m은 3이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00492
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00493
,
Figure pct00494
, 또는
Figure pct00495
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00496
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00497
,
Figure pct00498
,
Figure pct00499
,
Figure pct00500
,
Figure pct00501
, 또는
Figure pct00502
이다,
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00503
,
Figure pct00504
,
Figure pct00505
, 또는
Figure pct00506
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00507
, 또는
Figure pct00508
이다.
어떤 실시형태에서, L은
Figure pct00509
,
Figure pct00510
,
Figure pct00511
,
Figure pct00512
,
Figure pct00513
,
Figure pct00514
,
Figure pct00515
,
Figure pct00516
, 또는
Figure pct00517
이다.
다른 실시형태에서, n, o, p, 및 q 중 하나는 1이다.
어떤 실시형태에서, n, o, p, 및 q 중 둘은 각각 1이다.
다른 실시형태에서, n, o, p, 및 q 중 셋은 각각 1이다.
어떤 실시형태에서 n, o, p, 및 q 는 각각 1이다.
어떤 실시형태에서, d는 C(O)OR이다.
어떤 실시형태에서, r은 2, s는 6이다.
어떤 실시형태에서, r은 3, s는 5이다.
어떤 실시형태에서, t는 1이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 0, n, 및 o는 각각 1, 및 p 및 q는 각각 0이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, 및 L은 O이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, 및 L은
Figure pct00518
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, 및 L은 -S-S-이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n 및 o는 각각 0, p 및 q는 각각 1, 및 L은
Figure pct00519
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, k는 O, n 및 o는 각각 0, p 및 q는 각각 1, 및 L은
Figure pct00520
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n 및 o는 각각 1, p 및 q는 각각 0, 및 L은
Figure pct00521
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, k는 0, n은 1, o, p 및 q는 각각 0, 및 L은
Figure pct00522
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, 및 p는 각각 0, 및 q는 1, 및 L은
Figure pct00523
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, k는 1, n, o, 및 p는 각각 0, 및 q는 1, 및 L은
Figure pct00524
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n은 1, 및 o, p, 및 q는 각각 0, 및 L은
Figure pct00525
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, k는 1, o, p, 및 q는 각각 0, 및 L은
Figure pct00526
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, 및 L은
Figure pct00527
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, 및 L은
Figure pct00528
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 0, k는 1, o 및 p는 각각 1, 및 q는 0이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 0, n, o, p, 및 q는 각각 1이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 0, n 및 o는 각각 1, p 및 q는 각각 0, 및 각 a는 CH3이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 0, n 및 o는 각각 1, p 및 q는 각각 0, 및 각 b는CH3이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, R3 은 H, 및 L은
Figure pct00529
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, p 및 q는 각각 1, 및 o 는 2, R3 은 H, 및 L은
Figure pct00530
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p는 각각 1, 및 q는 2, 및 L은
Figure pct00531
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, 및 L은
Figure pct00532
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n 및 p는 각각 1, 및 o 및 q는 각각 0, 및 L은 -C(O)- 이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n 및 p는 각각 1, 및 o, 및 q는 각각 0, 및 L은
Figure pct00533
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, q는 각각 1, 및 L은
Figure pct00534
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, h는 1, 및 L은
Figure pct00535
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 1, 및 L은 -S-이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 1, n, o, p는 각각 0, q는 1, 한 d는 -CH3, 및 L은
Figure pct00536
이다.
어떤 실시형태에서, W1 및 W2 는 각각 NH, m은 2, n, o, p, 및 q는 각각 0, 한 L은
Figure pct00537
이고, 및
한 L은
Figure pct00538
이다.
어떤 실시형태에서, m은 0, n, o, p, 및 q는 각각 0, 및 W1 및 W2 는 함께 선택적으로 치환된 피페라진기를 형성한다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 0, W1 및 W2 가 각각 없고, 및 L은
Figure pct00539
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n 및 p는 각각 1, o 및 q는 각각 0, W1 및 W2 는 각각 NH, 및 L은 C3-C6 사이클로알킬이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n은 1, o, p, 및 q는 각각 0, W1 및 W2 는 각각 NH, 및 L은 C3-C6 사이클로알킬이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p는 각각 0, q는 1, W1 및 W2 는 각각 NH, 및 L은 C3-C6 사이클로알킬이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 NH, W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00540
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 없고, W2 는 NH, 및 L은
Figure pct00541
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 NH, W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00542
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 없고, W2 는 NH, 및 L은
Figure pct00543
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n은 1, o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 NH, W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00544
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p는 각각 0, q는 1, W1 은 없고, W2 는 NH, 및 L은
Figure pct00545
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 NH, W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00546
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 없고, W2 는 NH, 및 L은
Figure pct00547
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n은 1, o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 NH, W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00548
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p는 각각 0, q는 1, W1 은 없고, W2 는 NH, 및 L은
Figure pct00549
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n은 1, o, p, 및 q는 각각 0, W1 은 NH, W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00550
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p는 각각 0, q는 1, W1 은 없고, W2 는 NH, 및 L은
Figure pct00551
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, q는 각각 0, W1 및 W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00552
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, q는 각각 0, W1 및 W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00553
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, q는 각각 0, W1 은 NH, W2 는 없고, 및 L은
Figure pct00554
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p, q는 각각 0, W1 은 없고, W2 는 NH, 및 L은
Figure pct00555
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p는 각각 0, q는 1, W1 및 W2 는 각각 NH, 없고, L은
Figure pct00556
이다.
어떤 실시형태에서, m은 1, n, o, p는 각각 0, q는 1, W1 및 W2 는 각각 NH, 없고, 및 L은 헤테로아릴이다.
전술한 일부 실시형태에서, r은 2, s는 6 및 t는 1이다.
전술한 일부 실시형태에서, r은 3, s는 5 및 t 는 1이다.
식 I, II, II’, III, IV, V, VI 및 VII에서, 임의의 하나 이상의 H는 중수소로 치환될 수 있다. 식 I, II, II’, III, IV, V, VI 및 VII 에서, 메틸 치환체는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다.
다른 예시적 실시형태에서, 여기에 기술된 대사질환의 치료에 사용되는 식 I, II, II’, III, IV, V, VI 및 VII 화합물이 하기에 기술된다:
Figure pct00557
,
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에톡시)에틸)니코틴아미드(I-1)
Figure pct00558
,
N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드(I-2)
Figure pct00559
,
N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드(I-3)
Figure pct00560
,
N-(2-((1-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)-2,5-디옥소피롤리딘-3-일)티오)에틸)니코틴아미드(I-4)
Figure pct00561
,
4-메톡시-3-(니코틴아미도)-4-옥소부탄-2-일 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-3-메틸부타노에이트(I-5)
Figure pct00562
,
1,3-디하이드록시프로판-2-일 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트(I-6)
Figure pct00563
,
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-7)
Figure pct00564
,
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-8)
Figure pct00565
,
(2S,3R)-메틸 3-(((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일)옥시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트(I-9)
Figure pct00566
,
(2S,3R)-메틸 3-(((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)프로파노일)옥시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트(I-10)
Figure pct00567
(S)-메틸 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트(I-11)
Figure pct00568
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(4-니코티노일피페라진-1-일)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-온(I-12)
Figure pct00569
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-니코티노일피페라진-1-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온(I-13)
Figure pct00570
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-14)
Figure pct00571
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-15)
Figure pct00572
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-N-메틸니코틴아미드(I-16)
Figure pct00573
N-메틸-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-17)
Figure pct00574
N-(3-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)프로필)니코틴아미드(I-18)
Figure pct00575
N-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)부틸)니코틴아미드(I-19)
Figure pct00576
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-메틸프로필)니코틴아미드(I-20)
Figure pct00577
N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-메틸프로판-2-일)니코틴아미드(I-21)
Figure pct00578
N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)니코틴아미드(I-22)
Figure pct00579
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-23)
Figure pct00580
N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)니코틴아미드(I-24)
Figure pct00581
N-((S)-1-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)아미노)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)니코틴아미드(I-25)
Figure pct00582
N-(3-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)아미노)-3-옥소프로필)니코틴아미드(I-26)
Figure pct00583
(S)-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-1-니코티노일피롤리딘-2-카복사미드(I-27)
Figure pct00584
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(1-니코티노일피페리딘-4-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-28)
Figure pct00585
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-29)
Figure pct00586
N-(2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)아미노)-2-옥소에틸)니코틴아미드(I-30)
Figure pct00587
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)니코틴아미드(I-31)
Figure pct00588
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((S)-1-니코티노일피롤리딘-2-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-32)
Figure pct00589
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((R)-1-니코티노일피롤리딘-2-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-33)
Figure pct00590
N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)니코틴아미드(I-34)
Figure pct00591
N-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)니코틴아미드(I-35)
Figure pct00592
N-(2-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-카복사미도)에틸)니코틴아미드(I-36)
Figure pct00593
N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)아세타미도)에틸)니코틴아미드(I-37)
Figure pct00594
N-(2-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-3-메틸부탄아미도)에틸)니코틴아미드(I-38)
Figure pct00595
N-(2-(3-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)프로판아미도)에틸)니코틴아미드(I-39)
Figure pct00596
N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)니코틴아미드(I-40)
Figure pct00597
N-(((1R,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)사이클로헥실)메틸)니코틴아미드(I-41)
Figure pct00598
N-((1R,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)사이클로헥실)니코틴아미드(I-42)
Figure pct00599
N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)메틸)니코틴아미드(I-43)
Figure pct00600
N-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)메틸)니코틴아미드(I-44)
Figure pct00601
N-((1R,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도메틸)사이클로헥실)니코틴아미드(I-45)
Figure pct00602
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-46)
Figure pct00603
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((R)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-47)
Figure pct00604
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸-N-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-48)
Figure pct00605
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸-N-((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-49)
Figure pct00606
N-(4-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)카바모일)페닐)니코틴아미드(I-50)
Figure pct00607
N-((S)-1-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)니코틴아미드(I-51)
Figure pct00608
N-(2-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-일)-2-옥소에틸)니코틴아미드(I-52)
Figure pct00609
N-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-2-일)메틸)니코틴아미드(I-53)
Figure pct00610
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((R)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-54)
Figure pct00611
N-(3-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-일)-3-옥소프로필)니코틴아미드(I-55)
Figure pct00612
N-(4-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드(I-56)
Figure pct00613
N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)아세타미도)에틸)니코틴아미드(I-57)
Figure pct00614
N-(2-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)에틸)니코틴아미드(I-58)
Figure pct00615
N-(2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)카바모일)페닐)니코틴아미드(I-59)
Figure pct00616
N-(2-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드(I-60)
Figure pct00617
N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-N-메틸니코틴아미드(I-61)
Figure pct00618
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸니코틴아미드(I-62)
Figure pct00619
N-((3-하이드록시-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도메틸)-2-메틸피리딘-4-일)메틸)니코틴아미드(I-63)
Figure pct00620
N-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)니코틴아미드(I-64)
Figure pct00621
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(3-니코티노일-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-65)
Figure pct00622
N-(((1S,4S)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도메틸)사이클로헥실)메틸)니코틴아미드(I-66)
Figure pct00623
5-클로로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-67)
Figure pct00624
5-플루오로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-68)
Figure pct00625
6-플루오로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-69)
Figure pct00626
6-클로로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-70)
Figure pct00627
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-6-메틸니코틴아미드(I-71)
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-4-메틸니코틴아미드(I-72)
Figure pct00629
4-클로로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-73)
Figure pct00630
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-5-메틸니코틴아미드(I-74)
Figure pct00631
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)벤즈아미드(II-1)
Figure pct00632
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)벤즈아미드(II-2)
Figure pct00633
N-(2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에톡시)에틸)벤즈아미드(II-3)
Figure pct00634
N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)(메틸)아미노)에틸)벤즈아미드(II-4)
Figure pct00635
N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)디설파닐)에틸)벤즈아미드(II-5)
Figure pct00636
2-벤자미도-6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)헥사노익산(II-6)
Figure pct00637
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카복사미드(II-7)
Figure pct00638
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)이소니코틴아미드(II-8)
Figure pct00639
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)피콜린아미드(II-9)
Figure pct00640
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)피리미딘-4-카복사미드(II-10)
Figure pct00641
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)피라진-2-카복사미드(II-11)
Figure pct00642
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)피페리딘-3-카복사미드(II-12)
Figure pct00643
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-피콜리노일피페라진-1-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온(II-13)
Figure pct00644
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)피콜린아미드(II-14)
Figure pct00645
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-N-메틸피콜린아미드(II-15)
Figure pct00646
N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)피콜린아미드(II-16)
Figure pct00647
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-피콜리노일피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-17)
Figure pct00648
N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)피콜린아미드(II-18)
Figure pct00649
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)피콜린아미드(II-19)
Figure pct00650
N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)메틸)피콜린아미드(II-20)
Figure pct00651
5-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)카바모일)-2-메틸피라진 1-옥사이드(II-21)
Figure pct00652
5-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)카바모일)-2-메틸피라진 1-옥사이드(II-22)
Figure pct00653
5-((2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)디설파닐)에틸)카바모일)-2-메틸피라진 1-옥사이드(II-23)
Figure pct00654
5-((2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)(메틸)아미노)에틸)카바모일)-2-메틸피라진 1-옥사이드(II-24)
Figure pct00655
5-((2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)(메틸)아미노)에틸)카바모일)-2-메틸피라진 1-옥사이드(II-25)
Figure pct00656
5-((2-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에톡시)에틸)카바모일)-2-메틸피라진 1-옥사이드(II-26)
Figure pct00657
5-((2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에톡시)에틸)카바모일)-2-메틸피라진 1-옥사이드(II-27)
Figure pct00658
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(II-28)
Figure pct00659
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(II-29)
Figure pct00660
N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에톡시)에틸)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(II-30)
Figure pct00661
N-(2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)(메틸)아미노)에틸)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(II-31)
Figure pct00662
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(II-32)
Figure pct00663
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-33)
Figure pct00664
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄아미도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(II-34)
Figure pct00665
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-35)
Figure pct00666
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(II-36)
Figure pct00667
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-37)
Figure pct00668
4-클로로-N-(4-((1-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페네틸)벤즈아미드(II-38)
Figure pct00669
4-클로로-N-(4-((1-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)옥시)페네틸)벤즈아미드(II-39)
Figure pct00670
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-40)
Figure pct00671
4-클로로-N-(4-((2-메틸-1-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)옥시)페네틸)벤즈아미드(II-41)
Figure pct00672
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(5-(2,5-디메틸페녹시)-2,2-디메틸펜탄아미도)에틸)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-42)
Figure pct00673
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(4-클로로페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-43)
Figure pct00674
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(III-1)
Figure pct00675
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(III-2)
Figure pct00676
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(III-3)
Figure pct00677
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(III-4)
Figure pct00678
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(III-5);
Figure pct00679
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(2-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(III-6).
Figure pct00680
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-하이드록시에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(III-7)
Figure pct00681
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-하이드록시에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(III-8)
Figure pct00682
2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)아세트산(III-9)
Figure pct00683
2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)아세트산(III-10)
Figure pct00684
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-1)
Figure pct00685
,
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(IV-2)
Figure pct00686
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에톡시)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-3)
Figure pct00687
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸아미노)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-4)
Figure pct00688
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(메틸(2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)아미노)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-5)
Figure pct00689
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)디설파닐)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-6)
Figure pct00690
,
(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노익산(IV-7)
Figure pct00691
,
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노익산(IV-8)
Figure pct00692
,
(S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노에이트(IV-9)
Figure pct00693
,
(S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노에이트(IV-10)
Figure pct00694
,
(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)펜타노익산(IV-11)
Figure pct00695
,
(S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-((E)-4-(피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)펜타노에이트(IV-12)
Figure pct00696
,
(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(IV-13)
Figure pct00697
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-14)
Figure pct00698
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에톡시)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-15)
Figure pct00699
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸아미노)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-16)
Figure pct00700
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(메틸(2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)아미노)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-17)
Figure pct00701
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)디설파닐)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-18)
Figure pct00702
,
(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노익산(IV-19)
Figure pct00703
,
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노익산(IV-20)
Figure pct00704
,
(S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노에이트(IV-21)
Figure pct00705
,
(S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)헥사노에이트(IV-22)
Figure pct00706
,
(S)-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)펜타노익산(IV-23)
Figure pct00707
,
(S)-1,3-디하이드록시프로판-2-일 5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-((E)-4-(6-메틸피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)펜타노에이트(IV-24)
Figure pct00708
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((E)-4-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-25)
Figure pct00709
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-((E)-4-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에톡시)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-26)
Figure pct00710
,
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(메틸(2-((E)-4-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)피리딘-3-일)부트-3-엔아미도)에틸)아미노)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(IV-27)
Figure pct00711
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)-6-(2-모폴리노에틸)니코틴아미드(V-1)
Figure pct00712
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-6-(2-모폴리노에틸)니코틴아미드(V-2)
Figure pct00713
N-(2-((2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)아미노)에틸)-6-(2-모폴리노에틸)니코틴아미드(V-3)
Figure pct00714
N-(2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)(메틸)아미노)에틸)-6-(2-모폴리노에틸)니코틴아미드(V-4)
Figure pct00715
N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에톡시)에틸)-6-(2-모폴리노에틸)니코틴아미드(V-5)
Figure pct00716
(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(6-(2-모폴리노에틸)니코틴아미도)헥사노익산(V-6)
Figure pct00717
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(6-(2-모폴리노에틸)니코틴아미도)헥사노익산(V-7)
Figure pct00718
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코틴아미드 (V-8)
Figure pct00719
N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코틴아미드(V-9)
Figure pct00720
N-(2-((2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)(메틸)아미노)에틸)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코틴아미드(V-10)
Figure pct00721
N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에톡시)에틸)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코틴아미드(V-11)
Figure pct00722
(S)-6-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코틴아미도)헥사노익산(V-12)
Figure pct00723
(S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-6-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)니코틴아미도)헥사노익산(V-13)
Figure pct00724
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-6-(2-(피페리딘-1-일)에틸)니코틴아미드(V-14)
Figure pct00725
4-하이드록시-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(VI-1)
Figure pct00726
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-5-페닐니코틴아미드(VI-2)
Figure pct00727
2-하이드록시-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(VI-3)
Figure pct00728
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-2-페닐니코틴아미드(VI-4)
Figure pct00729
5-하이드록시-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(VI-5)
Figure pct00730
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)-2-메틸니코틴아미드(VI-6)
Figure pct00731
2-플루오로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(VI-7)
Figure pct00732
2-클로로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(VI-8)
Figure pct00733
N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-1)
Figure pct00734
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-2)
Figure pct00735
N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-3)
Figure pct00736
N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-4)
Figure pct00737
N-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-5)
Figure pct00738
N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)메틸)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-6)
Figure pct00739
N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)-N,5-디메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-7)
Figure pct00740
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,5-디메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-8)
Figure pct00741
N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-N,5-디메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-9)
Figure pct00742
2-(((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-10)
Figure pct00743
2-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-11)
Figure pct00744
2-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-12)
Figure pct00745
2-((((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-13)
Figure pct00746
2-((((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-14)
Figure pct00747
3-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-15)
Figure pct00748
2-(((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)(메틸)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-16)
Figure pct00749
2-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-17)
Figure pct00750
N-((1r,4r)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)사이클로헥실)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-18)
Figure pct00751
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드(VII-19)
Figure pct00752
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(VII-20)
Figure pct00753
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드(VII-21)
Figure pct00754
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드(VII-22)
Figure pct00755
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-(((R)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(VII-23)
Figure pct00756
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(VII-24)
Figure pct00757
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-25)
Figure pct00758
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-26)
Figure pct00759
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((R)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-27)
Figure pct00760
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-28)
Figure pct00761
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((R)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-2-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-29)
Figure pct00762
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((S)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-2-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-30)
Figure pct00763
(S)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)피롤리딘-2-카복사미드(VII-31)
Figure pct00764
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-((S)-2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)-3-메틸부탄아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-32)
Figure pct00765
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(3-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)프로판아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-33)
Figure pct00766
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1r,4r)-4-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-34)
Figure pct00767
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((1s,4s)-4-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)사이클로헥실)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-35)
Figure pct00768
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1r,4r)-4-((2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)메틸)사이클로헥실)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-36)
Figure pct00769
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-N,2-디메틸프로판아미드(VII-37)
Figure pct00770
2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-N,2-디메틸프로판아미드(VII-38)
Figure pct00771
4-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)벤즈아미드(VII-39)
Figure pct00772
2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)벤즈아미드(VII-40)
Figure pct00773
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(5-((2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)메틸)-2-메틸피리미딘-4-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-41)
Figure pct00774
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피페라진-1-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온(VII-42)
지방산 생체 활성 유도체 사용방법
본 발명은 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 관상동맥 심장질환, 고콜레스테롤혈증, 2형 당뇨병, 콜레스테롤 상승, 대사 증후군 및 심혈관 질환을 포함하는 대사 질환의 치료 또는 예방과 같은 대사 질환의 치료방법을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 방법은 지방산 유도체로 PCSK9를 저해하는 것을 포함한다. PCSK9의 저해는 LDL-C의 감소를 초래한다.
일 실시형태에서, 본 방법은 트리글리세라이드, VLDL 또는 LDL의 방출을 감소시키는데 충분한 양 또는 역콜레스테롤 수송 증가 또는 HDL 농도 증가를 유발하기에 충분한 양의 지방산 유도체로 세포와 접촉하는 것을 포함한다.
또한 본 발명에서, 대상에서 대사 질환 또는 대사 질환의 증상을 저해, 예방 또는 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 질병의 예는, 비제한적으로, 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고혈압, 심부전, 심장 부정맥, 저HDL 수준, 고 LDL 수준, 급사, 안정 협심증, 관상동맥 심장질환, 급성 심근 경색, 2차 심근 경색의 예방, 심근증, 심내막염, 2형 당뇨병, 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 고콜레스테롤혈증, 뇌졸중, 고지혈증, 고지질단백혈증, 만성 신장질환, 간헐적 파행증, 고인산혈증, 경동맥 죽상동맥경화증, 말초 동맥 질환, 당뇨병성 신증, HIV 감염에서의 고콜레스테롤혈증, 급성 관상동맥 증후군(ACS), 비-알코올성 지방간 질환, 동맥 폐쇄성 질환, 뇌동맥 경화증, 뇌혈관 질환, 심근 허혈, 및 당뇨병성 자가 면역성 신증을 포함한다. 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 저하시키기 위해 PCSK9 저해제로 사용되는 지방산 니아신 콘쥬게이트 및 다른 지방산 콘쥬게이트의 능력으로 인해, 이들은 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH)과 같은 간 질환 치료에 사용될 수 있다.
어떤 실시형태에서, PCSK9 저해제로 사용되는 지방산 니아신 콘쥬게이트 및 다른 지방산 콘쥬게이트는 가족성 고지혈증의 치료에 사용될 수 있다. 고지혈증은 상승된 지질 타입에 따라 분류되며, 즉 고콜레스테롤혈증, 고트리글리세라이드혈증, 또는 결합 고지혈증으로 분류된다. 지질단백질의 수준 상승 또한 고지혈증의 일 형태로 분류될 수 있다. 5종의 고지질단백혈증(I형 내지 V형)이 있고, 이는 전기영동 또는 초원심분리상의 지질단백질 패턴에 기초하여 프레드릭슨 분류에 따라 더 분류된다. I형 고지질단백혈증은 세 서브타입이 있다: Ia 형(뵈르거-괴르츠(Buerger-Gruetz) 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭됨), Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭) 및 Ic형. 지질단백질 리파제(LPL)의 감소 또는 혈중 ApoC2 또는 LPL 저해제 변경의 결함으로 인해, 이 모든 세 서브타입의 I 형 고지질단백혈증은 킬로마이크론의 증가라는 동일한 특성을 공유한다. I 형 고지질단백혈증의 발현 빈도는 1,000,000 분의 1이고, 지금까지 가능한 약물 요법은 없었으며, 치료는 오직 식이로 이루어진다. 지방산 니아신 콘쥬게이트는 식후 지질에 영향을 미칠 수 있기 때문에, I 형 고지질단백혈증의 치료에 특히 유용할 수 있다. II 형 고지질단백혈증은 두 서브타입이 있다: IIa형(가족성 고콜레스테롤혈증으로도 지칭)은 저밀도 지질단백질 (LDL)의 수준 상승의 특징을 나타내며; 및IIb 형 (가족성 결합 고지혈증으로도 지칭)은 LDL 및 초저밀도지질단백질(VLDL)의 수준 상승의 특징을 나타낸다. III 형 고지질단백혈증(가족성 이상베타지질단백질혈증으로도 지칭)은 중밀도 지질단백질(IDL)의 수준 상승의 특징을 나타낸다. IV형 고지질단백혈증(가족성 고트리글리세라이드혈증으로도 지칭)은 VLDL의 수준 상승의 특징을 나타낸다. V형 고지질단백혈증은 VLDL 및 킬로마이크론의 수준 상승의 특징을 나타낸다. V형 고지질단백혈증의 치료는 지금까지 단지 니아신 또는 피브레이트를 사용하는 것만으로는 적절하지 않았다. 지방산 니아신 콘쥬게이트는 식후 지질에 영향을 미칠 수 있기 때문에, V 형 고지질단백혈증의 치료에 특히 유용할 수 있다.
어떤 실시형태에서, 대상에 유효량의 지방산 유도체가 투여된다.
본 발명은 또한 대사 질환의 치료 또는 예방 또는 저해 또는 이들 중 하나 이상에 유용한 약학적 조성물을 포함한다. 조성물은 내부 이용에 적합할 수 있으며, 유효량의 지방산 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 지방산 유도체는 매우 낮은 말초 독성 또는 말초 독성을 나타내지 않는다는 점에서 특히 유용하다.
지방산 유도체는 각각 대상에서 대사 질환의 치료 또는 예방 또는 그 발병을 방지하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.
지방산 유도체의 투여는 치료제를 위한 임의의 투여모드로 수행될 수 있다. 이 모드는 전신 또는 국소 투여를 포함하며, 예컨대, 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질내, 부칼, 항문 또는 국소 투여모드를 포함한다.
조성물은 의도되는 투여 모드에 따라 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태일 수 있고, 예컨대, 주사제, 정제, 좌제, 필제, 시간-방출 캡슐, 엘릭서, 팅크제, 에멀젼, 시럽, 파우더, 액제, 현탁제 등일 수 있고, 때로는 단위 용량 제형이며, 통상적인 약제학적 실무에 따른다. 마찬가지로, 약제학적 분야의 당업자에게 잘 알려져 있는 제형을 사용하여, 정맥(볼루스 및 인퓨전), 복강, 피하 또는 근육 형태의 주사로 투여될 수 있다.
예시적 약학적 조성물은 지방산 니아신 유도체 및 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대: a) 희석제, 예, 정제수, 트리글리세라이드오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물유, 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 잇꽃유, 생선유, 예컨대 EPA 또는DHA, 또는 이들의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이들의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 소듐, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예, 실리카, 탈크, 스테라익산, 그 마그네슘 또는 칼슘 염, 소듐 올레이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제를 위해서는 또한; c) 결합제, 예, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 마그네슘 카보네이트, 천연 설탕, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 또는 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트라가칸스 또는 소듐 알지네이트, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 원하는 경우; d) 붕해제, 예, 전분, 아가, 메틸 셀룰로오스, 벤토나이트, 크산탄 검, 알긴산 또는 그 소듐 염, 또는 비등 혼합물; e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈 80, 라브라솔, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 퍼세올, 트랜스큐톨, 카프물 MCM, 카프물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시르, 비타민E TGPS 또는 기타 허용가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물 흡수 증강제 예, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
액체, 특히 주사용, 조성물은 예를 들면 용출, 분산 등으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 지방산 니아신 유도체는 약학적으로 허용가능한 용매, 예를 들면, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 녹이거나 혼합하여 주사가능한 등장용액 또는 현탁액으로 형성될 수 있다. 알부민, 킬로마이크론 입자 또는 혈청단백질과 같은 단백질이 지방산 니아신 유도체를 가용화하기 위해 사용될 수 있다.
지방산 유도체는 또한 프로필렌글리콜과 같은 폴리알킬렌글리콜을 담체로 사용하여 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 좌제로 제형화될 수 있다.
지방산 유도체는 또한 리포좀 송달 시스템, 예컨대 소단층막 베시클, 대단층막 베시클 및 다층막 베시클의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 제조될 수 있다. 어떤 실시형태에서, 지질 성분막은 수성 약물용액으로 수화하여 약물을 봉입한 지질층을 형성하며, 이는 여기에 전체로 참조로 삽입되는 미국 특허 제 5,262,564호에 기재된 바와 같다.
지방산 유도체는 지방산 유도체가 결합된 개별적 담체로서 단클론 항체를 사용하여 수송될 수 있다. 지방산 유도체는 타깃가능한 약물 담체로서 수용성 폴리머에 결합될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴 아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스판 아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌 옥사이드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한 지방산 유도체는 약물을 조절 방출하는데 유용한 생분해 폴리머 클래스, 예를 들면, 폴리락틱산, 폴리엡실론카프로락톤, 폴리하이드록시 부티릭산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 가교 또는 양쪽성 블록 코폴리머 하이드로겔에 결합될 수 있다. 일 실시형태에서, 지방산 유도체는 폴리머, 예, 폴리카복실릭산 폴리머 또는 폴리아크릴레이트에 공유적으로 결합하지 않는다.
비경구 주사가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육 또는 정맥 주사 및 주입에 사용된다. 주사가능한 형태는 통상의 형태, 액체 용액 또는 현탁액 또는 주사전 액체에 용해되는데 적합한 고체 형태로 제조될 수 있다.
조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제조될 수 있으며, 본 약학적 조성물은 약 0.1 % 내지 약 90 %, 약 10 % 내지 약 90 %, 또는 약 30 % 내지 약 90 %(중량 또는 부피)의 지방산 유도체를 포함할 수 있다.
지방산 유도체를 사용하는 용량 계획은 환자의 타입, 종, 나이, 체중, 성 및 의학적 상태; 치료될 상태의 심각성; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간장 기능; 및 사용되는 특정 지방산 니아신 유도체를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 본 기술분야의 통상적인 의사 또는 수의사는 용이하게 상태의 진전을 예방, 반전 또는 중지시키는데 필요한 약물 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
지시된 효과를 위해 사용되는 본 발명의 유효 용량은 일일 약 20 mg 내지 약 5,000 mg 의 지방산 유도체이다. 생체 내 또는 시험관 내 사용을 위한 조성물은 약 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1,000, 1,250, 2,500, 3,500, 또는 5,000 mg의 지방산 유도체를 함유할 수 있다. 일 실시형태에서, 조성물은 셀수 있는 정제형태이다. 지방산 니아신 유도체의 유효 혈장수준은 5 ng/mL 내지5000 ng/mL이다. 지방산 유도체의 적절 용량은 Goodman, L. S.; Gilman, A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 5th ed.; MacMillan: New York, 1975, pp. 201-226에 지시된 바와 같이 결정될 수 있다.
지방산 유도체는 단일 하루 용량으로 투여되거나, 또는 전체 일일 용량을 하루 두번, 세번 또는 네번의 용량으로 분할 투여될 수 있다. 또한, 지방산 유도체는 적합한 경비 비히클의 국소적 사용을 통한 경비형태, 또는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치 형태를 사용하여 경피 루트로 투여될 수 있다. 경피 송달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 용량 투여는 전체 용량 계획을 통해 간헐적이기 보다 연속적일 수 있다. 다른 예시적 국소 제제는 크림, 연고, 로션, 에어로졸 스프레이 및 겔을 들 수 있으며, 여기에서 지방산 유도체의 농도는 약 0.1 % 내지 약 15 %(w/w 또는 w/v)이다.
조합 요법
지방산 유도체는 다른 치료제, 예를 들어 콜레스테롤-저하제, 피브레이트 및 저지혈증제, 항-당뇨약, 항혈압약 및 항-염증제와 함께 투여될 수 있다.
어떤 실시형태에서, 다른 치료제는 콜레스테롤-저하제이다. 비제한적 콜레스테롤-저하제의 예는 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)이다.
어떤 실시형태에서, 다른 치료제는 피브레이트 또는 저지혈증제이다. 비제한적 피브레이트 또는 저지혈증제의 예는 아시프란, 아시피목스, 베클로브레이트, 베자피브레이트, 비니피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 콜레세블램, 겜피브로질, 페노피브레이트, 멜린아미드, 니아신 및 로나피브레이트이다.
어떤 실시형태에서, 다른 치료제는 항-당뇨약으로서 DPP-IV 저해제이다. 비제한적 항-당뇨약으로서 DPP-IV 저해제의 예는 시타글립틴, 삭사글립틴, 빌다글립틴, 리나글립틴, 두토글립틴, 게미글립틴 및 알로글립틴이다.
어떤 실시형태에서, 다른 치료제는 항-당뇨약이다. 비제한적 예로서, 항-당뇨약은 아카보스, 에팔레스타트, 엑세나타이드, 글리메피라이드, 릴라글루타이드, 메토폴민, 미글리톨, 미티글리나이드, 나테글리나이드, 피오글리타존, 프람린타이드, 레파글리나이드, 로지글리타존, 톨레스타트, 트로글리타존 및 보글리보스이다.
어떤 실시형태에서, 다른 치료제는 항-혈압제이다. 비제한적 예로서, 항-혈압제는 알라세프릴, 알푸조신, 알리스키렌, 암로디핀 베실레이트, 아모술라롤, 아라니디핀, 아로티놀롤 HCl, 아젤니디핀, 바르니디핀 하이드로클로라이드, 베나제프릴 하이드로클로라이드, 베니디핀 하이드로클로라이드, 베타솔롤 HCl, 베반톨롤 HCl, 비소프롤롤 푸마레이트, 보핀돌롤, 보센탄, 부드랄라진, 부나조신 HCl, 칸데살탄 실레세틸, 캅토프릴, 카베딜롤, 셀릴프롤롤 HCl, 시클레타닌, 실라자프릴, 시닐디핀, 클레비디핀, 델라프릴, 딜레바롤, 독사조신 메실레이트, 에포니디핀, 에날라프릴 말레이트, 에날라프릴라트, 에프렐레논, 에프로살탄, 펠로디핀, 페놀도팜 메실레이트, 포시노프릴 소듐, 구아나드렐 설페이트, 이미다프릴 HCl, 이베살탄, 이스라디핀, 케탄세린, 라시디핀, 레카니디핀, 리시노프릴, 로살탄, 마니디핀 하이드로클로라이드, 메베프라딜 하이드로클로라이드, 목소니딘, 네비볼롤, 닐바디핀, 니프라딜롤, 니솔디핀, 올메살탄 메독소밀, 페린도프릴, 피나시딜, 퀴나프릴, 라미프릴, 릴메디딘, 스파라프릴 HCl, 텔미살탄, 테모카필, 테라조신HCl, 테타톨롤 HCl, 티아메니딘 HCl, 티리솔롤 하이드로클로라이드, 트란도랄프릴, 트레프로스티닐소듐, 트라마조신 HCl, 발살탄, 및 조페노프릴 칼슘을 포함한다.
다른 실시형태에서, 전술한 복합 요법에서 사용되는 적합한 앤지오텐신-전환-효소(ACE) 저해제는 비제한적으로, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴을 포함한다.
제조방법
지방산 생체 활성 유도체 제조방법
여기에 기술된 지방산 유도체 제조에 유용한 합성 경로의 예는 예를 들면, US 2010/0041748 및 US 2011/0053990에 기술되어 있으며, 특히 식 II 화합물의 제조 방법이 하기 실시예에 반응식 1-9로 기재된다.
반응식 1
Figure pct00775
식에서, R3, r, 및 s는 상기에 정의된 바와 같다.
식 B의 모노-BOC 보호된 아민은 상업적인 공급원에서 또는 Krapcho et al. Synthetic Communications 1990, 20, 2559-2564에 기재된 과정에 따라 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 아민 B로 아미드화하고, 후속하여, BOC기는 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 CH2Cl2 또는 디옥산과 같은 용매내에서 탈보호하여 결합된 화합물 C를 제조할 수 있다. 화합물 C는 HATU와 같은 커플링제로 DIEA와 같은 아민의 존재하에서 활성화하고, 후속하여 식 D 지방산을 추가하여 식 E 화합물을 수득한다. 이 기술분야에서 자명하게, 화합물 A는 임의의 기타 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클 카복실산에 의해 치환될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00776
식에서 R, r, 및 s는 상기에 정의된 바와 같다.
식 F의 아실화 아민은 Andruszkiewicz et al. Synthetic Communications 2008, 38, 905-913에 기재된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 A는 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 아민 F로 아미드화하고, 후속하여, BOC기를 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 CH2Cl2 또는 디옥산과 같은 용매내에서 탈보호하여 결합된 화합물 G를 제조할 수 있다. 화합물 G는 HATU 와 같은 커플링제로 DIEA와 같은 아민의 존재하에서 활성화하고, 후속하여 식 D 지방산을 추가하여 식 H 화합물을 수득한다.
반응식 3
Figure pct00777
여기서, r 및 s는 위에 정의된 바와 같다.
화합물 A 는 상응하는 아민 I (여기서, i = 0, 1, 2 또는 3)로 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 아미드화하고, 후속하여, BOC기를 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 CH2Cl2 또는 디옥산과 같은 용매내에서 탈보호하여 결합된 화합물 J를 제조할 수 있다. 화합물 J는 HATU와 같은 커플링제로 DIEA와 같은 아민의 존재하에서 활성화하고, 후속하여 식 D 지방산을 추가하여 식 K 화합물을 수득한다. NaOH 또는 LiOH와 같은 염기 조건하에서 에스테르를 가수분해하여 상응하는 산을 제조하며, 이는 글리시딜과 결합하여 식 L을 수득할 수 있다.
반응식 4
Figure pct00778
식에서, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
아민 M은 Dahan et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296에 기재된 과정에 따라 제조할 수 있다. 화합물 A는 아민 M에 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 결합하고, 후속하여, BOC기를 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 CH2Cl2 또는 디옥산과 같은 용매내에서 탈보호하여 결합된 화합물 N을 제조할 수 있다. 화합물 N은 HATU와 같은 커플링제로 DIEA와 같은 아민의 존재하에서 활성화하고, 후속하여 식 D 지방산을 추가하여 식 O 화합물을 수득한다.
반응식 5
Figure pct00779
식에서, r 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
화합물 A 는 상업적으로 입수가능한 아민 P 로 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 아미드화하여 화합물 Q 를 얻을 수 있다. 후속하여, 화합물 Q 의 BOC기를 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 CH2Cl2 또는 디옥산과 같은 용매내에서 제거하고, 생성되는 아민은 HATU와 같은 커플링제를 DIEA와 같은 아민의 존재하에서 사용하여 식 D 의 지방산과 결합하여 식 R화합물을 수득할 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 식 Q 의 황기를 H2O2 또는 옥손과 같은 산화제를 사용하여 상응하는 설폭사이드 또는 설폰으로 산화할 수 있다.
반응식 6
Figure pct00780
식에서, R3, r, 및 s는 위에서 정의된 바와 같다.
아민 T는 상업적으로 입수가능한 디아민으로부터 Dahan et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 2289-2296에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 화합물 A는 아민 T로 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 아미드화하여 화합물 U를 얻을 수 있다. 화합물 U의 BOC기를 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 CH2Cl2 또는 디옥산과 같은 용매내에서 제거하고, 생성되는 아민은 HATU를 DIEA와 같은 아민의 존재하에서 사용하여 식 D 의 지방산과 결합하여 식 V화합물을 수득할 수 있다. 본 기술분야의 당업자는 화합물 U의 하이드록실기를 더 아실화하거나 표준 메실화 화학을 사용하여 아미노기로 전환하고, 후속하여 소듐 아자이드로 대체하고 Pd/C와 같은 촉매상에서 수소화할 수 있다. 아민은 더 아실화하거나 알킬화하고, 후속하여 BOC기를 제거할 수 있다. 생성되는 아민은 식 D 지방산과 결합하여 식 W화합물을 수득할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00781
여기서, r 및 s는 위에 정의된 바와 같다.
화합물 A는 상업적으로 입수가능한 아민 X로 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 아미드화하여 화합물 Y를 얻을 수 있다. 화합물 Y의 BOC기를 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 CH2Cl2 또는 디옥산과 같은 용매내에서 제거할 수 있다. 생성되는 아민은 HATU와 같은 커플링제를 DIEA와 같은 아민의 존재하에서 사용하여 식 D 의 지방산과 결합하여 식 Z화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8
Figure pct00782
여기에서, r 및 s는 위에 정의된 바와 같다.
화합물 A는 상업적으로 입수가능한 시스테인 메틸 에스테르로 DCC, CDI, EDC와 같은 커플링제, 또는 임의로 3급 아민 염기 및/또는 촉매, 예, DMAP를 함께 사용하여 아미드화하여 화합물 AA를 얻을 수 있다. 상업적으로 입수가능한 말레이미드 유도체 BB는 HATU 또는 EDCI와 같은 커플화제를 사용하여 식 D 지방산으로 결합하여 식 CC 화합물을 얻을 수 있다. 화합물 AA를 식 CC 화합물과 아세토니트릴과 같은 용매내에서 결합하여 식 DD화합물을 수득할 수 있다.
반응식 9
Figure pct00783
식에서, R4, a, r, 및 s는 위에 정의된 바와 같다.
상업적으로 입수가능한 아미노산 에스테르 EE는 식 D 지방산과 EDCI 또는 HATU과 같은 커플링화제를 사용하여 결합하고, 후속하여 메틸 에스테르를 알칼리 가수분해하여 식 FF화합물을 수득할 수 있다. 식 FF 화합물을 상업적으로 입수가능한BOC-아미노산 유도체 GG와 EDCI 또는 HATU과 같은 커플링화제를 사용하여 커플링한다. BOC기는 TFA 또는 HCl과 같은 산을 처리하여 제거하여 식 HH 화합물을 얻고, 이는 화합물 A와 커플링되어 식 II화합물을 수득할 수 있다.
실시예
하기 실시예로 더 상세히 설명하나, 하기 실시예는 본 발명의 범위나 정신을 제한하거나 기술되어 있는 특정 순서로 제한하기 위함이 아니다. 하기 실시예는 특정 실시형태를 묘사하기 위하여 제공된 것이며, 이로써 본 발명의 범위를 제한하기 위하여 의도된 것이 아니다. 본 설명 및/또는 부속 청구항의 정신내에서 당업자는 다양한 실시형태, 변경 및 균등형태를 취할 수 있다.
실시예 1
HepG2 세포에서 ApoA1 및 ApoB 분비에 미치는 지방산 유도체의 효과
니아신은 HDL 내지 LDL 콜레스테롤의 생체 내 혈청수준을 증가시키는 것으로 보고되었다. 유사하게, 니아신은 HepG2 배양물의 배지 상등액에서 ApoA1의 분비를 증가시키고(Jin, F- Y. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997, 17 (10), 2020-2028), 반면 ApoB의 분비는 저해하는 것으로 보고되었다(Jin, F- Y. et al. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1999, 19, 1051-1059). 독립적으로, DHA는 매우 다른 기전으로 ApoB를 저하시키는 것으로 보고되었다(Pan, M. et al. J. Clin. Invest. 2004, 113, 1277-1287). 따라서, HepG2 세포로부터 ApoA1 및 ApoB 분비는 니아신-DHA 유도체 소분자를 위한 세포 기초 판독으로서의 유용성을 보유한다.
HepG2 세포(ATCC)를 96웰 플레이트의 웰당 10,000 세포수로 접종하였다. 밤새 부착시킨후, 배양 배지(DMEM내 10% FBS)를 제거하고, 세포는 0.1% 지방산-프리 우혈청 알부민를 함유하는 DMEM(Sigma)에서 24 시간 동안 혈청 결핍하였다. 이후, 세포를 6가지 농도의 화합물로 처리하였다(100 ?에서 시작하여 2배 희석). 1.5 mM의 니아신을 양성 대조군으로 사용하였다. 모든 처리는 3회 수행되었다. 화합물 처리와 동시에, 지방산 프리 BSA에 0.1 올레이트를 5:1 몰비로 복합화시킨 것을 첨가하여 ApoB 분비를 자극하였다. 화합물 및 올레이트를 24시간 동안 인큐베이션하였다. 배지 상등액을 제거하고, ApoA1 및 ApoB 농도를 ELISA 키트(Mabtech AB)로 측정하였다. ApoA1는 비히클(0.1% 에탄올) 처리된 웰에 대한 퍼센트 증가로 표시하였다. ApoB 분비의 저해 퍼센트는 비히클 처리된 웰로 데이터를 표준화하여 측정하였다. 주어진 화합물에 대해, IC50(ApoB 분비의 50%가 저해되는 농도)을 네개의 파라미터-피트 저해 곡선 모델(Graph Pad Prism®)로 측정하였다. 각 실험에서, 세포 생육성을 ATPlite 1-스텝 키트(Perkin Elmer)를 사용하여 측정하여, 세포독성으로 인한 화합물 효과를 모니터하였다.
실시예 2
본 발명 화합물의 PCSK9 어세이에서의 효과
세포 배양
HepG2 세포(ATCC에서, Catalog no. HB-8065)를 10% 우태아혈청(Invitrogen)으로 보충한 DMEM (Invitrogen)내에 유지하였다. PCSK9 어세이 하루전, 세포를 96-웰 콜라겐 코팅 플레이트에 25,000 세포/웰로 접종하였다.
화합물 제조
본 발명 화합물은 사용할 때까지 -20℃에 저장하였다. 시험 화합물을 100% 에탄올에 녹여 50mM 원액을 제조하였다. 이후 이를 FBS에 희석하여 최종농도 1mM로 하였다. 이 용액을 음파 물 배쓰내 30분간 두었다. 동량의 에탄올로 보충한 FBS로 후속 희석액을 만든후 볼텍스로 혼합하였다.
PCSK9 분비 어세이
HepG2 세포는 어세이 하루전 전술한 바와 같이 콜라겐 코팅된 96-웰 플레이트(Becton Dickinson, Catalog no. 35-4407)에 접종하였다. 다음날, 세포 배지를 제거하고, 100μL 혈청 프리 DMEM로 1회 세척하여 잔여 PCSK9를 제거하고, 90μL의 혈청 프리 DMEM으로 대체하였다. 이후 FBS내 제조된 각 농도의 화합물 10 마이크로리터를 가하였다. 각 농도의 화합물은 3회 시험하였다. 화합물을 세포와 함께 밤새 16시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션후, 10μL의 AlamarBlue를 각 웰에 가하고, 세포를 2시간 더 인큐베이션하였다. 이후 플레이트를 제거하고, AlamarBlue 형광을 측정하여(여기 550nm 및 여기 590nm), 세포 생육성을 평가하였다. 이후, 세포 배양 상등물을 1x RD5P Calibrator Diluent에서 1:5 에서 1:5로 희석한 후 이 희석된 샘플 50μL을 제조자 지시에 따라 PCSK9 ELISA를 수행하였다. ELISA는 Victor X5 multilabel plate reader(PerkinElmer)상에서, 450nm에서의 흡수를 측정하고, 배경보정은 550nm에서 측정하였다(The PCSK9 Elisa 키트는 R&D System에서 구입, Catalog no. DPC900).
하기 3 화합물이 이 PCSK9 어세이에서 평가되었다: N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-8), N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)벤즈아미드(II-1) 및 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-아세타미도에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(화합물 A). 도 1에 요약되어 있는 바와 같이, 화합물 I-8 및 II-1 는 이 어세이에서 활성을 나타내었으며, 두 화합물 모두 25 및 50μM에서 상당한 PCSK9 저하를 나타내었다. 아릴 또는 헤테로아릴기 니아신 대신 간단한 아세테이트기를 갖는 화합물 A는 가장 높은 검사 농도 50μM에서도 PCSK9에 대해 전혀 활성을 나타내지 않았다.
또는 적어도 6개의 상이한 농도의 검사 화합물을 사용하여 이 어세이를 수행하는 경우 IC50가 수득될 수 있다. 표 1은 이 어세이에서 검사된 화합물에 대한 IC50 값을 나타낸 것이다. 표 1에서, ++ 는 IC50 가 25μM 미만, +는 IC50가 25μM 초과이나 50μM 미만, -는 IC50 가 50μM초과를 나타낸다.
도 2는 동일한 HepG2 어세이에서 지방산 니아신 유도체의 시너지를 입증하는 시험을 요약한다. HepG2 세포를 10μΜ의 아토바스타틴과 화합물 I-8 또는 EPA 및 니아신 조합과 함께 인큐베이션하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 아토바스타틴은 PCSK9 분비를 증가시킨다. 화합물 I-8은 PCSK9 수준을 용량 의존적으로 아토바스타틴 수준 유도 수준이하로 감소시킨다. EPA 및 니아신 조합은 유사한 효과를 나타내지 않았다. 표 1은 PCSK9 어세이에서의 IC50을 나타낸 것이다.
화합물 IC 50 화합물 IC 50 화합물 IC 50
I-2 ++ I-34 ++ II-39 ++
I-7 ++ I-41 ++ V-2 +
I-8 ++ I-42 V-8 ++
I-13 + I-48 ++ VI-1
I-14 ++ I-49 + VI-2 +
I-19 ++ I-59 VI-3
I-21 ++ I-60 VI-4
I-22 ++ I-61 VI-5 +
I-23 ++ I-64 + VI-6 +
I-25 + II-1 + VI-7 ++
I-26 + II-7 VII-1 ++
I-27 ++ II-8 VII-2 ++
I-28 ++ II-9 + VII-3 ++
I-29 ++ II-10 VII-4 ++
I-30 + II-11 _ VII-5 ++
I-31 ++ II-33 ++ VII-6 ++
I-32 ++ II-34 ++ VII-7 ++
I-33 ++ II-36 ++ VII-8 ++
화합물 IC 50 화합물 IC 50 화합물 IC 50
VII-9 + VII-16 + VII-24
VII-10 ++ VII-17 ++ VII-25 ++
VII-11 VII-19 ++ VII-41 +
VII-12 VII-20 ++ VII-42 ++
VII-13 ++ VII-21 ++ III-1
VII-14 + VII-22 ++ III-2
VII-15 ++ VII-23 ++ III-3 ++
실시예 3
고지방식사 후 혈장 트리글리세라이드 저하 효과
이 실험에서, 건강한 인간 자원자를 4 처리군으로 나누었다. 제1 처리군은 플라시보군(n = 6)이다. 다른 세 군은 검사 화합물, 지방산 니아신 콘쥬게이트로 이루어지며, 300 mg(n = 6), 1000 mg(n = 7) 또는 2000 mg(n = 4)의 단일 경구 용량으로 투여되었다. 모든 대상은 NIH 고지방 아침식사를 제공하여 상승된 수준의 트리글리세라이드를 유도하였다(전형적인 NIH 고지방 아침식사에는 450 칼로리가 지방에서 유래된다). 이후, 검사 화합물을 서로 다른 세 시점에 상기 기재된 용량으로 단일 경구 용량으로 투여하였다: 고지방 식사 직후, 2시간 후 및 4시간 후. 각 시점에서, 표준 프로토콜에 따라 혈장 트리글리세라이드 수준이 측정될 수 있다. 이들 다양한 시점에서 혈장 트리글리세라이드 수준을 저하시키는 검사 화합물은 I 형 고지질단백혈증 및 5형 고지질단백혈증의 치료에 유용하다.
실시예 4
이상지질혈증 주커 fa/fa 래트 모델의 혈장 트리글리세라이드 수준에 미치는 본 발명 화합물의 효과
8-10 주령 수컷 주커 래트(HsdHlr: 주커- Lepr^fa)를 할란에서 구매하여, 푸리나 로덴트 다이어트(5001)를 연구 기간 동안 공급하였다. 동물은 체중 및 혈장 트리글리세라이드(TG) 수준에 기초하여 랜덤하게 처리군으로 할당하였다(n = 8). 연구의 포함 기준은 체중 300 그램 초과 및 혈장내 식후 TG 수준이 800 mg/dL 초과이다. 약물 투여는 제1일 시작일부터 5일간 연속 투여된다. 투여는 모든 처리군에서 경구 위관영양(po)으로 매일(qd) 투여된다(화합물 I-8는 4개의 서로 다른 용량, 10, 30, 100 및 300 mg/kg으로 경구 투여된다; 또한, 니아신/EPA(비율: 100/200 mg/kg)의 조합도 사용된다). 모든 래트에 대해 1일에서 5일까지 체중을 측정하였다. 4일에는, 혈액샘플(식후)을 각 래트로부터 수집하여, 혈장을 처리한 후 -80℃에서 저장하였다. 혈장 트리글리세라이드 수준은 상업용 키트를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 측정하였다. 도 3은 화합물 I-8의 경구 투여에 따라 식후 혈장 트리글리세라이드 수준이 용량 의존적으로 감소함을 보여준다. 도 3에 보인 바와 같이, 이 효과는 단순한 니아신 및 EPA의 조합에 의해서는 나타나지 않았다. 화합물 I-8은 식후 혈장 트리글리세라이드를 감소시킬 수 있기 때문에, 이상지질혈증 및, I 형 고지질단백혈증 및 5형 고지질단백혈증과 같은 다른 질병의 치료에 유용하다.
실시예 5
ApoE3Leiden 마우스에서 혈장 콜레스테롤 및 기타 지질에 대한 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합의 효과
본 연구는 암컷 APOE*3Leiden 마우스(각 군 n=10) 및 미처리 초우(chow) 참조 대조군(n=5)을 사용하여 수행하였다. 이상지질혈증을 유도하기 위해, 1% 콜레스테롤, 15% 코코아버터, 40.5% 설탕 및 1% 옥수수유를 함유하는 고 콜레스테롤 웨스턴 타입 다이어트(WTD)를 20주의 전체 실험 기간동안 마우스에 식이하였다(이중 4주는 런-인 기간이다). 검사 화합물(I-8)의 산화를 방지하기 위해 30 mg/kg의 알파-토코페롤을 고콜레스테롤 다이어트 즉, 또한 고콜레스테롤 다이어트 대조군에 추가하였다.
처음 4주간(런-인 기간), 1% 콜레스테롤 함유 아테롬 발생 다이어트를 식이한 모든 마우스들에서, 상승된 혈장 콜레스테롤 수준(약 15-20 mM)을 특징으로 하는 이상지질혈증의 전-아테롬발생 상태가 유도되었다. 이후 마우스들을 대조군(미처리) 및 세개의 처리군으로 분리하였다: 후술하는 바와 같이, i) 화합물 I-8, ii) 아토바스타틴 및 iii) 화합물 I-8 + 아토바스타틴. 이상지질혈증 마우스는 4h 공복 혈액에서 어세이하였을 때, t=0에서의 혈장 콜레스테롤에 기초하여 그룹핑하였다. 런-인 기간후 낮은 콜레스테롤을 보이는 마우스는 배제하여, 균일한 실험군이 되도록 하였다. 참조 마우스군(n=5)은 전체 연구기간 동안 초우 다이어트를 공급하였다(정상지질 참조 마우스).
검사 화합물의 용량은 하기와 같다:
- 화합물 I-8: 식이내 0.75% w/w.
- 아토바스타틴: 식이내 0.0015% w/w(혈장 콜레스테롤 약 20% 감소 달성을 위해).
- 알파-토코페롤: 식이내 0.0030% w/w
처치 시작(t=0) 전에, 검사 화합물을 용융된 따듯한 코코아 버터내에 가하고, 5분간 혼합함으로써 약 3 kg의 식이에 충분한 검사 화합물(즉, 25 g의 화합물 I-8), 및 알파 -토코페롤(>200 mg)을 포뮬레이션하였다. 이 혼합물을 마스터 믹스(나머지 성분을 함유하는)에 가하여 완전히 혼합하였다. 식이는 -20℃로 냉동하였다. 다음날, 식이를 작은 펠렛으로 부수고(조각당 약 5 g), 동결건조한 후, 사용될 때까지 진공 밀봉 백내(약 500g) -20℃에서 보관하였다. 식이는 매일 리프레시하고, 미사용 식이는 폐기하였다.
하기 파라미터들을 지시된 시점에 측정하였다(달리 지시되지 않은 한 개별적으로):
1)　 -4, 0, 2, 4 주에서의 체중
2) 0, 2, 4 주에서의 (케이지당) 음식 섭취(g/day/mouse)
3) -4, 0, 2, 4 주에서의 (각각) 전체 혈장 콜레스테롤
4) -4, 0, 2, 4 주에서의 (각각) 혈장 트리글리세라이드
5) 0 (모든 동물 풀) 및 4 주(VLDL, LDL 및 HDL-크기 입자에 걸친 콜레스테롤 분포, 군 수준의 분석)에서의 지질단백 프로파일.
EDTA 혈장을 -4, 0, 2 및 4주에 수집하였다. 혈장 콜레스테롤, 혈장 트리글리세라이드 수준 및 지질단백 프로파일을 신선한 혈장에서 즉시 어세이하였다. 도 4는 대조군, 화합물 I-8 처리군, 아토바스타틴 처리군, 및 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합 처리군간 2주에서의 콜레스테롤 수준을 보인 것이다. 화합물 I-8 및 아토바스타틴 중 어느 하나로 처리된 군에서는 2주에서의 혈장 콜레스테롤에 통계적으로 유의한 감소가 있었다. 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합 처리군은 혈장 콜레스테롤에 있어서 더욱 실질적인 감소가 나타났다.
도 5 및 6은 각각 처리 4주후에서의 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 보여준다. 도 5에서 보인 바와 같이, 모든 처리군에서 혈장 콜레스테롤 수준의 감소가 처치 4주후에도 유지되었다. 화합물 I-8 또는 아토바스타틴 중 어느 하나로 처치된 군에서도 비슷한 수준의 콜레스테롤 감소가 관찰되었다. 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합으로 처치된 군에서 혈장 콜레스테롤의 상당한 감소가 관찰되었다.
도 6은 동일한 처리군에서 처치 4주후 상응하는 혈장 트리글리세라이드 수준을 보인 것이다. 화합물 I-8로 처치된 ApoE*3 Leiden 마우스는 처치 4주후에 트리글리세라이드의 상당한 감소를 나타내었다. 대조적으로, 아토바스타틴 처치된 ApoE*3 Leiden 마우스는 치료 4주후 트리글리세라이드 수준에서의 통계적으로 유의한 변화를 나타내는데 실패하였다. 화합물 I-8 및 아토바스타틴 조합이 처치된 ApoE*3 Leiden 마우스는 처치 4주후 혈장 트리글리세라이드에 있어 상당한 감소를 나타내었다.
실시예 7
ApoE*3 Leiden 마우스의 간 중량에 대한 화합물 I-8 투여의 영향
실시예 6과 동일한 실험 디자인이 사용되었다. 두 처리군이 사용되었다(n = 15). 대조 동물은 1% 콜레스테롤, 15% 코코아버터, 40.5% 설탕 및 1% 옥수수유를 함유하는 WTD를 공급하였다. 처리군에 대해서, 전술한 WTD에 7.5 g/kg의 비율로 화합물 I-8를 투여하였다. 동물들은 16주간 WTD 또는 처리군으로 유지하였다. 연구의 결론을 내기 위해, 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 기록하고, 간중량도 기록하였다. 처리군에서는 혈장 콜레스테롤, 트리글리세라이드 수준, 및 간 중량에서 상당한 감소가 있었다. 처치 16 주후, 처리군의 콜레스테롤 수준은 420 mg/dL이었으나, 대조군은 750 mg/dL 수준을 나타내었고; 처리군의 트리글리세라이드 수준은 110 mg/dL이었으나, 대조군의 수준은 160 mg/dL이었다. 도 7에 나타낸 바와 같이 간 중량에서도 통계적으로 유의한 감소가 나타났다.
화합물
하기 비제한적 화합물 실시예는 지방산 니아신 유도체의 추가적인 실시형태를 설명하기 위한 것이다. 실시예 부분에 개시된 임의의 실시형태들은 지방산 니아신 유도체의 실시형태이며, 전술한 방법 및 조성물에서 사용되기에 적당하다.
실시예 8
N -(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드(I-7)의 제조
Figure pct00784
통상적인 수행에서, 니코틴산(2.0 g, 16.2 mmol)은 옥살릴 클로라이드(1.4 mL, 16.2 mmol)와 함께 CH2Cl2(20 mL)에 넣었다. 몇방울의 DMF를 적가한후, 모든 고체들이 용해되고, 모든 가스 방출이 멈출 때까지 반응혼합물을 실온에서 교반하였다(1h). 이 금방 조제된 산 클로라이드 용액을 0℃에서 tert-부틸 2-아미노에틸카바메이트(2.6 g, 16.2 mmol) 및 Et3N(3.4 mL, 24.2 mmol) 함유 CH2Cl2(200 mL) 용액에 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 2 h 교반하였다. 이후, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2)로 정제하여 tert-부틸 2-(니코틴아미도)에틸카바메이트(3.1 g, 74%)를 수득하였다.
tert-부틸 2-(니코틴아미도)에틸카바메이트(3.1 g, 11.7 mmol)를 CH2Cl2 내 25% TFA 용액(10 mL)에 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1 h 두었다. 이 때, 상당한 양의 침전이 생성되고, 맑은 여액을 제거하였다. 잔여 고체를 건조하여 N-(2-아미노에틸)니코틴아미드의 TFA 염(1.6 g)을 수득하였다.
N-(2-아미노에틸)니코틴아미드의 TFA 염(5.0 mmol)을 CH3CN(20 mL)에 (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(5.0 mmol), HATU(5.5 mmol) 및 DIEA(15 mmol)과 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2 h 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 N-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)니코틴아미드를 수득하였다. C30H41N3O2에 대해 MS 산출치: 475.32; 계측치: [M+H]+ 476.
실시예 9
N -(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드(I-8)의 제조
Figure pct00785
N-(2-아미노에틸)니코틴아미드 TFA 염(1.6 g, 5.7 mmol)을 CH3CN(15 mL)에 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산(1.7 g, 5.7 mmol), HATU(2.4 g, 6.3 mmol) 및 DIEA(3 mL, 17 mmol)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2h 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 N-(2-(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도에틸)니코틴아미드 (1.6 g, 62%)를 수득하였다. C28H39N3O2에 대해 MS 산출치: 449.3; 계측치: [M+H]+ 450.
실시예 10
N -(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드(I-3)의 제조
Figure pct00786
시스타민 디하이드로클로라이드(1.0 g, 4.44 mmol)를 MeOH(50 mL)에 녹였다. 트리에틸아민(1.85 mL, 3 eq)을 실온에서 가한후 Boc2O(0.97 g, 4.44 mmol)의 MeOH 용액(5 mL)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 3h 교반하였다. 이후, 감압하 농축하고, 생성 잔여물을 1M 수성 NaH2PO4(20 mL)에 취하였다. 수층을 1:1 펜탄 /EtOAc(10 mL)용액으로 세척하고, 1M 수성 NaOH로 pH 9로 염기화하고, EtOAc로 추출했다. 합한 유기층을 소금물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압하 여과 농축하여 tert-부틸 2-(2-(2-아미노에틸)디설파닐)에틸카바메이트(500 mg, 44 %)를 수득하였다.
따로, 니코틴산(246 mg, 2.0 mmol)을 CH3CN (10 mL)내에 tert-부틸 2-(2-(2-아미노에틸)디설파닐)에틸카바메이트(503 mg, 2.0 mmol), EDCI(422 mg, 2.2 mmol)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 4 h 교반한 후 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 희석 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-(2-(니코틴아미도)에틸)디설파닐)에틸카바메이트(400 mg, 56%)를 수득하였다.
tert-부틸 2-(2-(2-(니코틴아미도)에틸)디설파닐)에틸카바메이트(200 mg, 0.56 mmol)를 CH2Cl2 내 25% TFA 용액(5 mL)에 넣고, 실온에서 4 h 정치하였다. 이후, 반응 혼합물을 감압하 농축하여, N-(2-(2-(2-아미노에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드의 TFA 염을 얻었다. 이 물질을 CH3CN(10 mL)내에, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(184 mg, 0.56 mmol), HATU(234 mg, 0.62 mmol) 및 DIEA(0.30 mL)과 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2 h 교반하였다. 이후, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 소금물로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 (N-(2-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)디설파닐)에틸)니코틴아미드(300 mg, 86%)를 수득하였다. C32H45N3O2S2에 대한 MS 산출치: 567.3; 계측치: [M+H]+ 568.
실시예 11
N -(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)니코틴아미드(I-1) 제조
Figure pct00787
통상적인 수행에서, 소듐 하이드록사이드(400 mg, 10 mmol)를 MeOH(70 mL)에 녹이고, 2-(2-아미노에톡시)에탄아민디하이드로클로라이드(1.0 g, 5.65 mmol)를 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. Boc2O(740 mg, 3.40 mmol) 함유 THF 용액(15 mL)을 실온에서 15 분에 걸쳐 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 18h교반하였다. 이후, 감압하 농축하였다. 생성 잔여물을 CH2Cl2(200 mL)에 넣고, 격렬하게 실온에서 4h 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 감압하 농축하여 tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카바메이트 (850 mg, 74%)을 수득하였다.
이후, tert-부틸 2-(2-아미노에톡시)에틸카바메이트(420, 2.06 mmol)을 CH3CN(20 mL)내에, 니코틴산(253 mg, 2.06 mmol) 및EDCI(434 mg, 2.3 mmol)과 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 18h 교반하였다. 이후, EtOAc(20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-(니코틴아미도)에톡시)에틸카바메이트 (280 mg, 44%)를 수득하였다. C15H23N3O4에 대한 MS 산출치: 309.17; 계측치: [M+H]+ 310.
tert-부틸 2-(2-(니코틴아미도)에톡시)에틸카바메이트(140 mg, 0.453 mmol)을 25% TFA의 CH2Cl2 용액(10 mL)에 넣었다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 정치한 후 감압하 농축하여 N-(2-(2-아미노에톡시)에틸)니코틴아미드의 TFA 염을 수득하였다. 이후, 이 물질을 CH3CN(10 mL)내에, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(148 mg, 0.453 mmol), HATU(190 mg, 0.498 mmol) 및 DIEA(0.24 mL)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2 h 교반하였다. 이후, 이를 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 소금물로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 N-(2-(2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에톡시)에틸)니코틴아미드(75 mg, 31%)를 얻었다. C31H46N2O5에 대한 MS 산출치: 526.34; 계측치: [M+H]+ 527.
실시예 12
N -(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드(I-2) 제조
Figure pct00788
N1-(2-아미노에틸)-N1-메틸에탄-1,2-디아민(5.0 g, 42.7 mmol)을 CH2Cl2 (100 mL)에 녹이고 0?로 냉각하였다. 이후, Boc2O(0.93 g, 4.27 mmol)의 CH2Cl2 용액(10 mL)을 15분에 걸쳐 0?에서 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 0?에서 30분간 교반하고, 실온으로 가열하였다. 실온에서 2 h 교반후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 소금물(3 x 25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하여 tert-부틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸카바메이트(1.1 g)를 얻었다.
tert-부틸 2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸카바메이트(400 mg, 1.84 mmol)를 CH3CN(10 mL) 내에, 니코틴산(227 mg, 1.84 mmol) 및 EDCI(353 mg, 2.02 mmol)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 18h 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(5% MeOH-CH2Cl2)로 정제하여 tert-부틸 2-(메틸(2-(니코틴아미도)에틸)아미노)에틸카바메이트(180 mg, 30%)를 수득하였다. C16H26N4O3에 대한 MS 산출치: 322.2; 계측치: [M+H]+ 323.
tert-부틸 2-(메틸(2-(니코틴아미도)에틸)아미노)에틸카바메이트(90 mg, 0.279 mmol)를 25% TFA의 CH2Cl2 용액(5 mL)에 넣고, 실온에서 3h 정치하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축하여 N-(2-((2-아미노에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드의 TFA 염을 수득하였다. 이 물질을 CH3CN(10 mL) 내에, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(90 mg, 0.279 mmol), HATU(117 mg, 0.31 mmol) 및 DIEA(0.15 mL)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2 h 교반하였다. 이후, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 소금물로 연속하여 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(5% MeOH-CH2Cl2)고 정제하여 N-(2-((2-(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도에틸)(메틸)아미노)에틸)니코틴아미드(30 mg, 20%)를 수득했다. C33H48N4O2 에 대한 MS 산출치: 532.38; 계측치: [M+H]+ 533.
실시예 13
(2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일옥시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트(I-9) 제조
Figure pct00789
L-알라닌 메틸 에스터 하이드로클로라이드(0.85 g, 6.1 mmol)를 CH3CN(20 mL) 내에, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(2.0 g, 6.1 mmol), EDCI(1.3 g, 6.72 mmol) 및 DIEA(1.3 mL)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2h 교반하였다. 이후, EtOAc로 희석하고, 희석 수성 NaHCO3 및 소금물로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하여, (S)-메틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노에이트(2.0 g, 79%)를 얻었다.
(S)-메틸 2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노에이트(2.0 g, 4.8 mmol)를 THF(8 mL) 내에, 5M 수성 NaOH(5 mL)와 함께 넣고, 실온에서 격렬하게 3h 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 감압하 농축하였다. 이후, 충분한 6N HCl을 가하여 pH를 2로 조절하였다. 생성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하여 (S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도) 프로파노익산을 얻었다. 이를 CH3CN(15 mL) 내에, N-Boc-L-트레오닌 메틸 에스터(1.11 g, 4.78 mmol), HATU(2.0 g, 5.3 mmol) 및 DIEA(1.2 mL)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 6h 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2)로 정제하여 (2S,3R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐)-3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일옥시)부타노에이트(1.0 g)를 얻었다.
(2S,3R)-메틸 2-(tert-부톡시카보닐)-3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일옥시)부타노에이트(300 mg, 0.488 mmol)를 4M HCl의 디옥산(2 mL) 내에 넣고, 실온에서 10 분간 정치하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 감압하 농축하여 (2S,3R)-메틸 2-아미노-3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일옥시)부타노에이트 HCl염을 수득하였다. 이 물질을 CH3CN(5 mL) 내에, 니코틴산(60 mg, 0.488 mmol), HATU(204 mg, 0.54 mmol) 및 DIEA(0.25 mL, 1.46 mmol)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1h 교반하고, 감압하 농축하였다. 생성되는 오일성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일옥시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트(120 mg, 40%)를 수득하였다. C36H49N3O6에 대한 MS 산출치: 619.36; 계측치: [M+H]+ 620.
실시예 14
(2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)프로파노일옥시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트(I-10) 제조
Figure pct00790
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-에이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산(EPA)가 DHA 대신 사용되는 것을 제외하고는, 상기 (2S,3R)-메틸 3-((S)-2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)프로파노일옥시)-2-(니코틴아미도)부타노에이트 제조에 기술된 동일한 합성 순서가 사용되었다. C34H47N3O6에 대한 MS 산출치: 593.35; 계측치: [M+H]+ 594.
실시예 15
(S)-메틸 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트(I-11) 제조
Figure pct00791
H-리신-(BOC)-OMe 하이드로클로라이드(500 mg, 1.68 mmol)를 CH3CN(10 mL) 내에, 니코틴산(207 mg, 1.68 mmol), EDCI(354 mg, 1.85 mmol) 및 DIEA(0.90 mL)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 18h 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 희석 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2)로 정제하여 (S)-메틸 6-(tert-부톡시카보닐)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트(520 mg, 85%)를 수득하였다.
(S)-메틸 6-(tert-부톡시카보닐)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트(260 mg, 0.71 mmol)을 4M HCl의 디옥산(2 mL) 내에 넣고, 실온에서 1h 정치하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 감압하 농축하여 (S)-메틸 6-아미노-2-(니코틴아미도)헥사노에이트 HCl염을 수득했다. 이 물질을 CH3CN(5 mL) 내에, (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔산(233 mg, 0.71 mmol), HATU(297 mg, 0.78 mmol) 및 DIEA(0.4 mL)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2 h 교반하고, EtOAc로 희석하였다. 유기층을 희석 수성 NaHCO3, 소금물로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 감압하 여과 농축하였다. 실리카겔 크로마토그라피(9:1 CH2Cl2/MeOH)로 정제하여 (S)-메틸 6-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)-2-(니코틴아미도)헥사노에이트(280 mg, 72%)를 얻었다. C35H49N3O4에 대한 MS 산출치: 575.37; 계측치: [M+H]+ 576.
실시예 16
N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-15) 제조
Figure pct00792
디아민에 대해 상업적으로 입수가능한tert-부틸 (2-아미노에틸)(메틸)카바메이트로 대체하고, 지방산 성분에 대해 EPA로 대체하여, 실시예 8에 기재된 순서에 따라 N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드를 제조하였다. C29H41N3O2에 대한 MS 산출치: 463.32; 계측치: [M+H]+ 464.
실시예 17
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)니코틴아미드(I-31) 제조:
Figure pct00793
디아민에 대해 상업적으로 입수가능한tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하고, 지방산 성분에 대해 EPA로 대체하여, 실시예 8에 기재된 순서에 따라 N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)니코틴아미드를 제조하였다. C32H45N3O2에 대한 MS 산출치: 503.35; 계측치: [M+H]+ 504.
실시예 18
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-29) 제조:
Figure pct00794
상업적으로 입수가능한tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(1 mmol)를 25 mL의 CH2Cl2 내에, EPA(1 mmol) 및 EDC(1.1 mmol)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 4h 교반한 후, 포화 NH4Cl, 소금물로 세척하고, (Na2SO4) 로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(95% CH2Cl2, 5% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. tert-부틸 4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.5 mmol)를 3 mL의 디옥산 내 4 N HCl에 넣고, 실온에서 15 분간 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 감압하에 농축하여 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(피페리딘-4-일메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드의 HCl염을 얻었다. 이 물질을 20 mL의 CH2Cl2 내에, 니코틴산(0.5 mmol), HATU(1.1 mmol) 및 DIEA(0.75 mmol)와 함께 넣었다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 6h 교반하였다. 이후, 포화 NH4Cl, 소금물로 세척하고, (Na2SO4) 로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(95% CH2Cl2, 5% MeOH)로 정제하여 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드를 얻었다. C32H45N3O2에 대한 MS 산출치: 503.35; 계측치: [M+H]+ 504.
실시예 19
N-(((1R,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)사이클로헥실)메틸)니코틴아미드(I-41) 제조:
Figure pct00795
디아민으로서 상업적으로 입수가능한tert-부틸 ((1r,4r)-4-(아미노메틸)사이클로헥실)카바메이트를 사용하여, 실시예 8에 기재된 순서에 따라 N-(((1R,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)사이클로헥실)메틸)니코틴아미드를 제조하였다. C33H47N3O2에 대한 MS 산출치: 517.37; 계측치: [M+H]+ 518.
실시예 20
N-((S)-1-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)니코틴아미드(I-51) 제조:
Figure pct00796
250 mL의 CH2Cl2 내 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부타노익산 (25.1 g, 100 mmol), EDC.HCl(23 g, 120 mmol), HOBt(16.2 g, 120 mmol) 및 Boc-피페라진(18.6 g, 100 mmol) 현탁액에, Et3N(20.2 g, 200 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 18 h 교반한 후, CH2Cl2(250 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl(3 x 200 mL) 및 소금물(3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(EtOAc/펜탄)으로 정제하여 20.0 g의 (S)-tert-부틸 4-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸 부타노일)피페라진-1-카복실레이트(48%)를 얻었다.
(S)-tert-부틸 4-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트(20.0 g, 47.7 mmol) 및 MeOH(150 mL) 내10% Pd/C(2 g) 혼합물을 H2 1 기압하, 실온에서 18 h 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 (S)-tert-부틸 4-(2-아미노-3-메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트(11.4 g, 40mmol)를 백색 고체(84%)로 수득하였다. 이후, 디아민 성분에 대해 (S)-tert-부틸 4-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-메틸부타노일)피페라진-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 8에 기재된 순서로 N-((S)-1-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)니코틴아미드를 제조하였다. C35H46N4O3에 대한 MS 산출치: 574.39; 계측치: [M+H]+ 575.
실시예 21
N-(4-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드(I-56) 제조:
Figure pct00797
400mL의 CH2Cl2 내 4-니트로벤조익산(16.7 g, 100 mmol), EDC.HCl(22.92 g, 120 mmol), HOBt(16.2 g, 120 mmol) 및 Boc-피페라진(18.6 g, 100 mmol) 현탁액에, Et3N(20.2 g, 200 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 18 h 교반한 후, CH2Cl2(200 mL)로 희석하였다. 유기층을 포화 수성 NH4Cl(3 x 200 mL) 및 소금물(3 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(EtOAc/펜탄)으로 정제하여, 20g의tert-부틸 4-(4-니트로벤조일)피페라진-1-카복실레이트(60%)을 수득하였다.
tert-부틸 4-(4-니트로벤조일)피페라진-1-카복실레이트(20 g, 60 mmol) 및 MeOH(600 mL) 내10% Pd/C(4 g) 혼합물을 H2 1 기압하, 실온에서 18 h 교반하였다. 용액을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 18 g 의 tert-부틸 4-(4-아미노벤조일)피페라진-1-카복실레이트를 백색 고체(100%)로 수득하였다.
이후, 디아민 성분에 대해 tert-부틸 4-(4-아미노벤조일)피페라진-1-카복실레이트로 대체하여 실시예 8에 기재된 순서로, N-(4-(4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페라진-1-카보닐)페닐)니코틴아미드를 제조하였다. C37H46N4O3에 대한 MS 산출치: 594.36; 계측치: [M+H]+ 595.
실시예 22
N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)아세타미도)에틸)니코틴아미드(I-57) 제조:
Figure pct00798
적합한 출발 물질로서, 2-(((벤질옥시)카보닐)(메틸)아미노)아세트산 및 tert-부틸 (2-아미노에틸)카바메이트로 대체하여, 실시예 21에 기재된 동일한 방법을 사용하여, tert-부틸 (2-(2-(메틸아미노)아세타미도)에틸)카바메이트를 제조하였다. 이후, tert-부틸 (2-(2-(메틸아미노)아세타미도)에틸)카바메이트를 사용하여, 실시예 18에 기재된 방법으로 N-(2-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)아세타미도)에틸)니코틴아미드를 제조하였다. C31H44N4O3 에 대한 MS 산출치: 520.34; 계측치: [M+H]+ 521.
실시예 23
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸니코틴아미드(I-62) 제조:
Figure pct00799
N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)니코틴아미드(실시예 17)가 출발 물질로 사용되었다.
0.4 mmol의 N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)니코틴아미드에, 1 mL DMF를 가하고, 3.0 당량의 60% NaH 및 1.3 당량의 메틸 아이오다이드를 아르곤하에 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반한 후, 반-포화 NH4Cl로 퀀칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 소금물(3 x 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(디클로로메탄 내 0-10% 메탄올로부터 구배 용출)로 정제하여N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-N-메틸니코틴아미드(95%)를 수득하였다. C33H47N3O2에 대한 MS 산출치: 517.37; 계측치: [M+H]+ 518.
실시예 24
N-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)니코틴아미드(I-64) 제조:
Figure pct00800

2-시아노아세타미드(50 g, 595 mmol), 피리딘(4.7 g, 60 mmol), 및 DMF(91 g, 1.26 mol) 혼합물을 -10℃로 냉각하였다. 이후, POCl3를 냉각 혼합물에 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후, 반응물을 얼음-물(2 L)에 부은후, 충분한 30% 수성 NaOH 용액을 가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조하고(Na2SO4), 감압하에 농축하여 45 g의 2-((디메틸아미노)메틸렌)말로노니트릴(62 %)을 수득하였다.
얼음-냉각된 메탄올(150 mL) 내 소듐 메톡사이드(15.9 g, 294 mmol)용액에 아세타미딘 하이드로클로라이드(27.9 g, 292 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 10 분간 교반하고, 침전된 소듐 클로라이드에서 빠르게 여과하였다. 냉각된 여액에 메탄올(100 mL) 내 2-((디메틸아미노)메틸렌)말로노니트릴(32.4 g, 223 mmol) 용액을 30분에 걸쳐 가하였다. 12 시간 실온에서 교반후, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 침전물을 여과로 수거하고 건조하여 29 g의 4-아미노-2-메틸피리미딘-5-카보니트릴(97 %)을 얻었다.
4-아미노-2-메틸피리미딘-5-카보니트릴(16 g, 119 mmol), 개량 라니 니켈(습 중량 15 g), 및 암모니아 포화 메탄올 용액(200 mL) 혼합물을 오토클레이브내에서 60℃로 가열하고, 4 MPa의 수소압하에서, 이 온도에서 24시간 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압하 농축하고, 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2/MeOH= 30/1~10/1)로 정제하여, 14.8g의 5-(아미노메틸)-2-메틸피리미딘-4-아민(90 %)을 수득하였다.
5-(아미노메틸)-2-메틸피리미딘-4-아민(10 g, 72.5 mmol)을 100 mL의 CH2Cl2 및 50 mL의 메탄올에 녹이고, 트리에틸아민(8 mL, 109 mmol), 그 후 (Boc)2O 를 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 생성 잔여물을 실리카겔 크로마토그라피(CH2Cl2/MeOH = 50/1)로 정제하여, 14.63g의 tert-부틸 ((4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)카바메이트(85 %)를 수득하였다. C11H18N4O2에 대한 MS 산출치: 238.2; 계측치: 239.1 [M+H] +.
1H NMR (300 MHz, DMSO_d6): δ7.80 (s, 1H), 7.24 - 7.28 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 2H), 3.86 - 3.88 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
20 mL 디클로로메탄 및 20 mL 디메틸포름아미드내 1 g의 tert-부틸((4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)카바메이트(4.2 mmol)에, 0.9 당량의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔산, 1.2 당량의 EDC, 1.2 당량의 HOBt 및 6 당량의 트리에틸아민을 가하였다. 반응물을 질소로 퍼징하고, 실온에서 수행했다. 반응 완결후, 조반응물을 반-포화 NH4Cl, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 생성 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(디클로로메탄 내 0-10% 메탄올에서의 구배 용출) 혼합물을 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 N-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)니코틴아미드를 40% 분리 수율로 얻었다. 이 중간체를 THF에 녹이고 4 당량의 디옥산내 4N HCl을 가하고, 반응물을 45분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 감압하에 농축하여 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(5-(아미노메틸)-2-메틸피리미딘-4-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드 하이드로클로라이드를 수득하였다.
2 mL 디메틸포름아미드 내 1.15 mmol의 (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(5-(아미노메틸)-2-메틸피리미딘-4-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드 하이드로클로라이드에, 1.1 당량의 니아신을 가하고, 이어 1.2 당량의 HATU, 및 6.0 당량의 디이소프로필에틸아민을 가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 조반응 혼합물을 반-포화 NH4Cl, 소금물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하 농축하였다. 생성 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(디클로로메탄 내 0-10% 메탄올에서의 구배 용출) 혼합물을 사용한 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여, N-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)니코틴아미드 (30%)를 수득하였다. C32H41N5O2에 대한 MS 산출치: 527.33; 계측치: [M+H]+ 528.
실시예 25
2-플루오로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(VI-7) 제조:
Figure pct00801
적합한 출발 물질로서 2-플루오로니코틴산으로 대체하여, 실시예 8에 기재한 방법에 따라, 2-플루오로-N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드를 제조하였다. C28H38FN3O2에 대한 MS 산출치: 467.29; 계측치: [M+H]+ 468.
실시예 28
N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드(VII-4) 제조:
Figure pct00802
적합한 출발 물질로서 아시프란으로 대체하여, 실시예 8에 기재한 방법에 따라, N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-5-메틸-4-옥소-5-페닐-4,5-디하이드로푸란-2-카복사미드를 제조하였다. C36H46N2O4에 대한 MS 산출치: 570.35; 계측치: [M+H]+ 571.
실시예 29:
2-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드(VII-12) 제조:
Figure pct00803
적합한 출발 물질로서 아시피목스로 대체하여, 실시예 8에 기재한 방법에 따라, 2-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)카바모일)-5-메틸피라진 1-옥사이드를 제조하였다. C30H42N4O4에 대한 MS 산출치: 506.33; 계측치: [M+H]+ 507.
실시예 30
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-28) 제조:
Figure pct00804
적합한 출발 물질로서 2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노익산 으로 대체하여, 실시예 8에 기재한 방법에 따라, (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드를 제조하였다. C41H51ClN2O4에 대한 MS 산출치: 670.35; 계측치: [M+H]+ 671.
본 발명은 본 발명의 몇 가지 측면을 기술하기 위해 실시예로 기재된 특정 실시형태에 의해 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 실시형태는 본 발명의 범위에 속한다. 실제로, 본 명세서에 보여지고 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변경이 당업자에게 명백하며, 이들은 부속 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 여기에 인용된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 그 전체로 참조로서 본 명세서에 포함된다.
균등물
본 기술분야의 당업자는 통상의 실험을 사용하여, 여기 특별히 기술된 특정 실시형태의 수많은 균등물을 인식하거나, 확인할 수 있다. 이러한 균등물은 하기 청구항의 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (98)

  1. 유효량의 지방산 생체 활성 유도체를 필요로 하는 환자에 투여함으로써 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)의 생성을 저해하거나 또는 혈청 수준을 저하시키는 단계를 포함하는 대사 질환을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠(Buerger-Gruetz) 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  5. 제2항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  6. 제2항에 있어서, 비제한적으로 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  7. 제2항에 있어서, 비제한적으로 PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵(silencing) 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  8. 제2항에 있어서, 비제한적으로 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  9. 제2항에 있어서, 비제한적으로 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  10. 식 II' 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체, 또는 입체이성체:
    Figure pct00805

    식 II
    (식에서,
    Rn은 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O 일 수 없으며;
    W3은 독립적으로 O 또는 없고;
    R12는 독립적으로 H, OH, OR?, R?, 또는 OC(O)R?이고, 이때 R?는 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    각 m1은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각 L은 독립적으로 없거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct00806
    ,
    Figure pct00807
    ,
    Figure pct00808
    ,
    Figure pct00809
    ,
    Figure pct00810
    ,
    Figure pct00811
    ,
    Figure pct00812
    ,
    Figure pct00813
    ,
    Figure pct00814
    ,
    Figure pct00815
    ,
    Figure pct00816
    ,
    Figure pct00817
    ,
    Figure pct00818
    ,
    Figure pct00819
    ,
    Figure pct00820
    ,
    Figure pct00821
    ,
    Figure pct00822
    ,
    Figure pct00823
    ,
    Figure pct00824
    ,
    Figure pct00825
    ,
    Figure pct00826
    ,
    Figure pct00827
    ,
    Figure pct00828
    ,
    Figure pct00829
    ,
    Figure pct00830
    ,
    Figure pct00831
    ,
    Figure pct00832
    ,
    Figure pct00833
    ,
    Figure pct00834
    ,
    Figure pct00835
    ,
    Figure pct00836
    ,
    Figure pct00837
    ,
    Figure pct00838
    ,
    Figure pct00839
    ,
    Figure pct00840
    ,
    Figure pct00841
    ,
    Figure pct00842
    ,
    Figure pct00843
    ,
    Figure pct00844
    ,
    Figure pct00845
    ,
    Figure pct00846
    ,
    Figure pct00847
    ,
    Figure pct00848
    ,
    Figure pct00849
    이고,
    식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 II' 화합물의 W1측에 결합될 수 있고;
    단, L이 독립적으로 -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-,
    Figure pct00850
    ,
    Figure pct00851
    ,
    Figure pct00852
    ,
    Figure pct00853
    ,
    Figure pct00854
    ,
    Figure pct00855
    ,
    Figure pct00856
    ,
    Figure pct00857
    ,
    Figure pct00858
    ,
    Figure pct00859
    ,
    Figure pct00860
    ,
    Figure pct00861
    ,
    Figure pct00862
    ,
    Figure pct00863
    ,
    Figure pct00864
    ,
    Figure pct00865
    ,
    Figure pct00866
    ,
    Figure pct00867
    ,
    Figure pct00868
    이면,
    Rn은
    Figure pct00869
    ,
    Figure pct00870
    ,
    Figure pct00871
    ,
    Figure pct00872
    ,
    Figure pct00873
    ,
    Figure pct00874
    이 아니며, 이때 g, h, k, R, R3, R5 및 Z는 하기 정의된 바와 같고;
    추가적으로 Rn은:
    Figure pct00875
    ,
    Figure pct00876
    ,
    Figure pct00877
    ,
    Figure pct00878
    ,
    Figure pct00879
    ,
    Figure pct00880
    ,
    Figure pct00881
    ,
    Figure pct00882
    ,
    Figure pct00883
    ,
    Figure pct00884
    ,
    Figure pct00885
    ,
    Figure pct00886
    ,
    Figure pct00887
    ,
    Figure pct00888
    , 및
    Figure pct00889
    이 아니고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, OH, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    m2는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이고;
    각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
    각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
    각 Z는 독립적으로 -H,
    Figure pct00890
    , 또는
    Figure pct00891
    이고,
    단, 적어도 하나의
    Figure pct00892
    또는
    Figure pct00893
    가 화합물 내에 존재하며;
    각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
    각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
    각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고; 및
    각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬이다).
  11. 제10항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 유효량의 제11항의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®))으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  15. 제12항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  16. 제12항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  17. 제12항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  18. 제12항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  19. 제12항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  20. 제12항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  21. 식 VI 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체, 또는 입체이성체:
    Figure pct00894

    식 VI
    (식에서,
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O 일 수 없으며;
    R11은 독립적으로 H, -OH, -OC(O)-R, -O-아릴, -아릴, -헤테로아릴, 또는 -헤테로사이클이고;
    R13은 독립적으로 H, C1- C3알킬, -OH, -OC(O)-R, 또는 할로겐이고;
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각 L은 독립적으로 없거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct00895
    ,
    Figure pct00896
    ,
    Figure pct00897
    ,
    Figure pct00898
    ,
    Figure pct00899
    ,
    Figure pct00900
    ,
    Figure pct00901
    ,
    Figure pct00902
    ,
    Figure pct00903
    ,
    Figure pct00904
    ,
    Figure pct00905
    ,
    Figure pct00906
    ,
    Figure pct00907
    ,
    Figure pct00908
    ,
    Figure pct00909
    ,
    Figure pct00910
    ,
    Figure pct00911
    ,
    Figure pct00912
    ,
    Figure pct00913
    ,
    Figure pct00914
    ,
    Figure pct00915
    ,
    Figure pct00916
    ,
    Figure pct00917
    ,
    Figure pct00918
    ,
    Figure pct00919
    ,
    Figure pct00920
    ,
    Figure pct00921
    ,
    Figure pct00922
    ,
    Figure pct00923
    ,
    Figure pct00924
    ,
    Figure pct00925
    ,
    Figure pct00926
    ,
    Figure pct00927
    ,
    Figure pct00928
    ,
    Figure pct00929
    ,
    Figure pct00930
    ,
    Figure pct00931
    ,
    Figure pct00932
    ,
    Figure pct00933
    ,
    Figure pct00934
    ,
    Figure pct00935
    ,
    Figure pct00936
    ,
    Figure pct00937
    ,
    Figure pct00938
    이고,
    식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 VI 화합물의 W1측에 결합될 수 있고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이고;
    각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는, 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
    각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
    각 Z는 독립적으로 -H,
    Figure pct00939
    , 또는
    Figure pct00940
    이고,
    단, 적어도 하나의
    Figure pct00941
    또는
    Figure pct00942
    가 화합물 내에 존재하며;
    각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
    각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
    각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다).
  22. 유효량의 제21항의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  24. 제22항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  25. 제22항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  26. 제22항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  27. 제22항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  28. 제22항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  29. 제22항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  30. 제22항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  31. 식 VII 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체, 또는 입체이성체:
    Figure pct00943

    식 VII
    (식에서,
    Rx는 독립적으로
    Figure pct00944
    ,
    Figure pct00945
    ,
    Figure pct00946
    ,
    Figure pct00947
    ,
    Figure pct00948
    , 또는
    Figure pct00949
    이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O 일 수 없으며;
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각 L은 독립적으로 없거나, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct00950
    ,
    Figure pct00951
    ,
    Figure pct00952
    ,
    Figure pct00953
    ,
    Figure pct00954
    ,
    Figure pct00955
    ,
    Figure pct00956
    ,
    Figure pct00957
    ,
    Figure pct00958
    ,
    Figure pct00959
    ,
    Figure pct00960
    ,
    Figure pct00961
    ,
    Figure pct00962
    ,
    Figure pct00963
    ,
    Figure pct00964
    ,
    Figure pct00965
    ,
    Figure pct00966
    ,
    Figure pct00967
    ,
    Figure pct00968
    ,
    Figure pct00969
    ,
    Figure pct00970
    ,
    Figure pct00971
    ,
    Figure pct00972
    ,
    Figure pct00973
    ,
    Figure pct00974
    이고,
    식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 VII 화합물의 W1측에 결합될 수 있고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이고;
    각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이고;
    각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
    각 Z는 독립적으로 -H,
    Figure pct00975
    , 또는
    Figure pct00976
    이고,
    단, 적어도 하나의
    Figure pct00977
    또는
    Figure pct00978
    가 화합물 내에 존재하며;
    각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
    각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
    각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다).
  32. 유효량의 제31항의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  35. 제32항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  36. 제32항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  37. 제32항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  38. 제32항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  39. 제32항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  40. 제32항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  41. 식 I 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체, 또는 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 생성을 저해하거나 PCSK9 혈청 수준을 저하하는 방법:
    Figure pct00979

    식 I
    (식에서,
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O일 수 없으며;
    a, b, c 및 d는 각각 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, 또는 -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각 L은 독립적으로 없거나, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct00980
    ,
    Figure pct00981
    ,
    Figure pct00982
    ,
    Figure pct00983
    ,
    Figure pct00984
    ,
    Figure pct00985
    ,
    Figure pct00986
    ,
    Figure pct00987
    ,
    Figure pct00988
    ,
    Figure pct00989
    ,
    Figure pct00990
    ,
    Figure pct00991
    ,
    Figure pct00992
    ,
    Figure pct00993
    ,
    Figure pct00994
    ,
    Figure pct00995
    ,
    Figure pct00996
    ,
    Figure pct00997
    ,
    Figure pct00998
    ,
    Figure pct00999
    ,
    Figure pct01000
    ,
    Figure pct01001
    ,
    Figure pct01002
    ,
    Figure pct01003
    ,
    Figure pct01004
    ,
    Figure pct01005
    ,
    Figure pct01006
    ,
    Figure pct01007
    ,
    Figure pct01008
    ,
    Figure pct01009
    ,
    Figure pct01010
    ,
    Figure pct01011
    ,
    Figure pct01012
    ,
    Figure pct01013
    ,
    Figure pct01014
    ,
    Figure pct01015
    ,
    Figure pct01016
    ,
    Figure pct01017
    ,
    Figure pct01018
    ,
    Figure pct01019
    ,
    Figure pct01020
    ,
    Figure pct01021
    ,
    Figure pct01022
    ,
    Figure pct01023
    이고,
    식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 I 화합물의 W1측에 결합될 수 있고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    R5는 각각 독립적으로 -H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C3 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬 및 -S(O)2C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 또는 3이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이고;
    각 R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는, 이들이 부착되는 질소와 함께 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형C1-C10 알킬이고;
    각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
    각 Z는 독립적으로 -H,
    Figure pct01024
    , 또는
    Figure pct01025
    이고,
    단, 적어도 하나의
    Figure pct01026
    또는
    Figure pct01027
    가 화합물 내에 존재하며;
    각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
    각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
    각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 페닐, 또는 OH, 또는 할로겐로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다).
  42. 유효량의 제41항의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  44. 제42항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  45. 제42항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  46. 제42항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  47. 제42항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  48. 제42항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  49. 제42항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  50. 제42항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  51. 식 III 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 거울상이성체, 및 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 생성을 저해하거나 PCSK9 혈청 수준을 저하하는 방법:
    Figure pct01028

    식 III
    (식에서,
    Z는
    Figure pct01029
    , 또는
    Figure pct01030
    이고;
    각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
    각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
    각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    R7 및 R8은 독립적으로
    Figure pct01031
    ,
    Figure pct01032
    ,
    Figure pct01033
    ,
    Figure pct01034
    ,
    Figure pct01035
    ,
    Figure pct01036
    ,
    Figure pct01037
    ,
    Figure pct01038
    ,
    Figure pct01039
    ,
    Figure pct01040
    ,
    Figure pct01041
    ,
    Figure pct01042
    ,
    Figure pct01043
    ,
    Figure pct01044
    ,
    Figure pct01045
    ,
    Figure pct01046
    ,
    Figure pct01047
    ,
    Figure pct01048
    ,
    Figure pct01049
    ,
    Figure pct01050
    ,
    Figure pct01051
    ,
    Figure pct01052
    ,
    Figure pct01053
    ,
    Figure pct01054
    ,
    Figure pct01055
    ,
    Figure pct01056
    ,
    Figure pct01057
    ,
    Figure pct01058
    ,
    Figure pct01059
    ,
    Figure pct01060
    ,
    Figure pct01061
    ,
    Figure pct01062
    ,
    Figure pct01063
    , ,
    Figure pct01065
    ,
    Figure pct01066
    ,
    Figure pct01067
    ,
    Figure pct01068
    ,
    Figure pct01069
    ,
    Figure pct01070
    ,
    Figure pct01071
    ,
    Figure pct01072
    ,
    Figure pct01073
    ,
    Figure pct01074
    ,
    Figure pct01075
    ,
    Figure pct01076
    ,
    Figure pct01077
    ,
    Figure pct01078
    ,
    Figure pct01079
    ,
    Figure pct01080
    ,
    Figure pct01081
    ,
    Figure pct01082
    ,
    Figure pct01083
    ,
    Figure pct01084
    , H, D, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클이고.
    각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
    각 m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12이고;
    각 R10은 독립적으로 -H, 선형 또는 분지형-C1-C6 알킬, -C1-C6 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 OH, CN, 할로겐, CO2R9, CONHR9, CONR9R9, S(O)2NR9R9, NR9R9, NR9COR9, -(OCH2CH2)m-OCH3에서 선택되는 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯개의 기로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클이고;
    각 R9는 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형C1-C4 알킬이다).
  52. 유효량의 제51항의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  54. 제52항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  55. 제52항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  56. 제52항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  57. 제52항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  58. 제52항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  59. 제52항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  60. 제52항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  61. 식 IV 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체, 또는 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 생성을 저해하거나 PCSK9 혈청 수준을 저하하는 방법:
    Figure pct01085

    식 IV
    (R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3
    알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    R5는 독립적으로 H, -D, -Cl, -F, -CN, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -C(O)H, -C(O)C1-C3 알킬, -C(O)OC1-C3 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C3 알킬), -C(O)N(C1-C3 알킬)2, -C1-C6 알킬, -O-C1-C3 알킬, -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클 및
    Figure pct01086
    로 이루어진 군에서 선택되고;
    R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3 기는 이들이 부착되는 질소와 함께
    Figure pct01087
    ,
    Figure pct01088
    ,
    Figure pct01089
    ,
    Figure pct01090
    ,
    Figure pct01091
    ,
    Figure pct01092
    ,
    Figure pct01093
    를 형성할 수 있고;
    f1은 1, 2, 3 또는 4이고;
    f2는 1, 2 또는 3이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O 일 수 없으며;
    각 a, b, c, 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각 L은 독립적으로-O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct01094
    ,
    Figure pct01095
    ,
    Figure pct01096
    ,
    Figure pct01097
    ,
    Figure pct01098
    ,
    Figure pct01099
    ,
    Figure pct01100
    ,
    Figure pct01101
    ,
    Figure pct01102
    ,
    Figure pct01103
    ,
    Figure pct01104
    ,
    Figure pct01105
    ,
    Figure pct01106
    ,
    Figure pct01107
    ,
    Figure pct01108
    ,
    Figure pct01109
    ,
    Figure pct01110
    ,
    Figure pct01111
    ,
    Figure pct01112
    ,
    Figure pct01113
    ,
    Figure pct01114
    ,
    Figure pct01115
    ,
    Figure pct01116
    ,
    Figure pct01117
    ,
    Figure pct01118
    ,
    Figure pct01119
    ,
    Figure pct01120
    ,
    Figure pct01121
    ,
    Figure pct01122
    ,
    Figure pct01123
    ,
    Figure pct01124
    ,
    Figure pct01125
    ,
    Figure pct01126
    ,
    Figure pct01127
    ,
    Figure pct01128
    ,
    Figure pct01129
    ,
    Figure pct01130
    ,
    Figure pct01131
    ,
    Figure pct01132
    ,
    Figure pct01133
    ,
    Figure pct01134
    ,
    Figure pct01135
    ,
    Figure pct01136
    ,
    Figure pct01137
    이고,
    식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 IV 화합물의 W1측에 결합될 수 있고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이고;
    각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이고;
    각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
    각 Z는 독립적으로 -H, 또는
    Figure pct01138
    ,
    Figure pct01139
    ; 또는
    Figure pct01140
    이고;
    단, 적어도 하나의
    Figure pct01141
    ;
    Figure pct01142
    또는
    Figure pct01143
    가 화합물 내에 존재하며;
    각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
    각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
    각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
    각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬이고;
    단, m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이고, W1 및 W2 각각이 없고, 및 Z가
    Figure pct01144
    이면, 이때 t는 반드시 0 이고;
    m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이, W1 및 W2 각각이 없으면, 이때 Z는 반드시
    Figure pct01145
    가 아니다).
  62. 유효량의 제61항의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  64. 제62항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  65. 제62항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  66. 제62항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  67. 제62항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  68. 제62항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  69. 제62항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  70. 제62항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  71. 식 V 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 거울상이성체, 또는 입체이성체를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, PCSK9 생성을 저해하거나 PCSK9 혈청 수준을 저하하는 방법:
    Figure pct01146

    식 V
    (식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 중수소, -C1-C4 알킬, -할로겐, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    R3은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는 양 R3기는, 이들이 부착되는 질소와 함께
    Figure pct01147
    ,
    Figure pct01148
    ,
    Figure pct01149
    ,
    Figure pct01150
    ,
    Figure pct01151
    ,
    Figure pct01152
    ,
    Figure pct01153
    을 형성할 수 있고;
    f1은 1, 2, 3 또는 4이고;
    W1 및 W2는 각각 독립적으로 없거나, O, S, NH, NR이거나, 또는 W1 및 W2는 함께 이미다졸리딘 또는 피페라진기를 형성할 수 있고, 단, W1 및 W2는 동시에 O 일 수 없으며;
    각 a, b, c, 및 d는 독립적으로 -H, -D, -CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -C(O)OR, -O-Z, 또는 벤질이거나, 또는 a, b, c 및 d 중 둘은 이들이 결합하는 단일 탄소와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;
    n, o, p 및 q는 각각 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    각 L은 독립적으로-O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S-S-, -(C1-C6알킬)-, -(C3-C6사이클로알킬)-, 헤테로사이클, 헤테로아릴,
    Figure pct01154
    ,
    Figure pct01155
    ,
    Figure pct01156
    ,
    Figure pct01157
    ,
    Figure pct01158
    ,
    Figure pct01159
    ,
    Figure pct01160
    ,
    Figure pct01161
    ,
    Figure pct01162
    ,
    Figure pct01163
    ,
    Figure pct01164
    ,
    Figure pct01165
    ,
    Figure pct01166
    ,
    Figure pct01167
    ,
    Figure pct01168
    ,
    Figure pct01169
    ,
    Figure pct01170
    ,
    Figure pct01171
    ,
    Figure pct01172
    ,
    Figure pct01173
    ,
    Figure pct01174
    ,
    Figure pct01175
    ,
    Figure pct01176
    ,
    Figure pct01177
    ,
    Figure pct01178
    ,
    Figure pct01179
    ,
    Figure pct01180
    ,
    Figure pct01181
    ,
    Figure pct01182
    ,
    Figure pct01183
    ,
    Figure pct01184
    ,
    Figure pct01185
    ,
    Figure pct01186
    ,
    Figure pct01187
    ,
    Figure pct01188
    ,
    Figure pct01189
    ,
    Figure pct01190
    ,
    Figure pct01191
    ,
    Figure pct01192
    ,
    Figure pct01193
    ,
    Figure pct01194
    ,
    Figure pct01195
    ,
    Figure pct01196
    ,
    Figure pct01197
    이고,
    식에서, L은 도시된 대로 왼쪽에서 오른쪽으로 방향적으로 표시되는 것에 제한되지 않고, L의 왼쪽 또는 오른쪽이 식 V 화합물의 W1측에 결합될 수 있고;
    R6은 독립적으로 -H, -D, -C1-C4 알킬, -할로겐, 시아노, 옥소, 티오옥소, -OH, -C(O)C1-C4 알킬, -O-아릴, -O-벤질, -OC(O)C1-C4 알킬, -C1-C3 알켄, -C1-C3 알킨, -C(O)C1-C4 알킬, -NH2, -NH(C1-C3 알킬), -N(C1-C3 알킬)2, -NH(C(O)C1-C3 알킬), -N(C(O)C1-C3 알킬)2, -SH, -S(C1-C3 알킬), -S(O)C1-C3 알킬, -S(O)2C1-C3 알킬이고;
    각 g는 독립적으로 2, 3 또는 4이고;
    각 h는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; m이 1보다 크면, L은 동일하거나 상이할 수 있고;
    m1은 0, 1, 2 또는 3이고;
    k는 0, 1, 2 또는 3이고;
    z는 1, 2 또는 3이고;
    각 R4는 독립적으로 e, H 또는 선택적으로 OH, NH2, CO2R, CONH2, 페닐, C6H4OH, 이미다졸 또는 아르기닌으로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C10 알킬이고;
    각 e는 독립적으로 H 또는 자연 발생 아미노산의 측쇄 중 임의의 하나이고;
    각 Z는 독립적으로 -H, 또는
    Figure pct01198
    ,
    Figure pct01199
    ; 또는
    Figure pct01200
    이고;
    단, 적어도 하나의
    Figure pct01201
    ;
    Figure pct01202
    또는
    Figure pct01203
    가 화합물 내에 존재하며;
    각 r은 독립적으로 2, 3, 또는 7이고;
    각 s는 독립적으로 3, 5, 또는 6이고;
    각 t는 독립적으로 0 또는 1이고;
    각 v는 독립적으로 1, 2, 또는 6이고;
    각 R은 독립적으로 -H, -C1-C3 알킬, 또는 OH, 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬이고;
    단, m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이고, W1 및 W2 각각이 없고, Z가
    Figure pct01204
    이면, 이때 t는 반드시 0 이고;
    m, n, o, p, 및 q가 각각 0 이고, W1 및 W2 각각이 없으면, 이때 Z는 반드시
    Figure pct01205
    가 아니다).
  72. 유효량의 제71항의 화합물을 필요로 하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  74. 제72항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  75. 제72항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  76. 제72항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  77. 제72항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  78. 제72항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  79. 제72항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  80. 제72항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  81. 유효량의 하기 군에서 선택되는 지방산 니아신 콘쥬게이트를 필요로하는 환자에 투여하여 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)을 저해함으로써 대사 질환을 치료하는 방법:
    Figure pct01206

    N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-7)
    Figure pct01207

    N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-8)
    Figure pct01208

    (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-1-(4-니코티노일피페라진-1-일)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔-1-온(I-12)
    Figure pct01209

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-1-(4-니코티노일피페라진-1-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔-1-온(I-13)
    Figure pct01210

    N-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-메틸도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-14)
    Figure pct01211

    N-(2-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)에틸)니코틴아미드(I-15)
    Figure pct01212

    N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)니코틴아미드(I-22)
    Figure pct01213

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-23)
    Figure pct01214

    N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)니코틴아미드(I-24)
    Figure pct01215

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(1-니코티노일피페리딘-4-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-28)
    Figure pct01216

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1-니코티노일피페리딘-4-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-29)
    Figure pct01217

    N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)니코틴아미드(I-31)
    Figure pct01218

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((S)-1-니코티노일피롤리딘-2-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-32)
    Figure pct01219

    N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)니코틴아미드(I-34)
    Figure pct01220

    N-(((1R,4R)-4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)사이클로헥실)메틸)니코틴아미드(I-41)
    Figure pct01221

    N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)메틸)니코틴아미드(I-43)
    Figure pct01222

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((S)-1-니코티노일피롤리딘-3-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(I-46)
    Figure pct01223

    N-((4-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미도)-2-메틸피리미딘-5-일)메틸)니코틴아미드(I-64)
  82. 제81항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  83. 제2항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  84. 제2항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  85. 제2항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  86. 제2항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  87. 제2항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  88. 제2항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 구성된 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  89. 제2항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  90. 유효량의 청구항의 화합물 중 하나를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 전구단백질 전환효소 섭틸리신/켁신 9형(PCSK9)를 저해하여 대사 질환을 치료하는 방법:
    Figure pct01224

    (4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-N-(2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)도코사-4,7,10,13,16,19-헥사엔아미드(II-36)
    Figure pct01225

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-37)
    Figure pct01226

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(2-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로판아미도)에틸)-N-메틸이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(II-40)
    Figure pct01227

    2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-(1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판아미드(VII-19)
    Figure pct01228

    2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-((1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(VII-20)
    Figure pct01229

    2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로판아미드(VII-22)
    Figure pct01230

    2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-N-(((S)-1-((5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-이코사-5,8,11,14,17-펜타에노일)피롤리딘-2-일)메틸)-2-메틸프로판아미드(VII-24)
    Figure pct01231

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-25)
    Figure pct01232

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피페리딘-4-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-26)
    Figure pct01233

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-((S)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-3-일)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-28)
    Figure pct01234

    (5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-N-(((S)-1-(2-(4-(4-클로로벤조일)페녹시)-2-메틸프로파노일)피롤리딘-2-일)메틸)이코사-5,8,11,14,17-펜타엔아미드(VII-30)
  91. 제90항에 있어서, 상기 대사 질환은 고트리글리세라이드혈증, 중증 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 고콜레스테롤혈증, 유전적 상태에 의해 유발된 콜레스테롤 상승, 지방간 질환, 비알콜성 지방간 질환(NFLD), 비알콜성 지방간염(NASH), 이상지질혈증, 혼합 이상지질혈증, I 형 고지질단백혈증(3종의 서브타입을 포함할 수 있음: Ia 형(뵈르거-괴르츠 증후군 또는 가족성 고킬로마이크론혈증으로도 지칭); Ib 형(가족성 아포단백질 CII 결손으로도 지칭), 및 Ic 형), V형 고지질단백혈증, 죽상동맥경화증, 관상동맥 심장질환, 2형 당뇨병, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 망막증, 대사 증후군, 또는 심혈관 질환에서 선택되는 방법.
  92. 제91항에 있어서, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티밉, 및 에제티밉/심바스타틴 조합(Vytorin®)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  93. 제91항에 있어서, 에날랄프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 페린도프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 조페노프릴, 트란돌랄프릴, 포시노프릴, 및 캅토프릴로 이루어진 군에서 선택되는 다른 ACE 저해제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  94. 제91항에 있어서, 베자피브레이트, 시트프로피브레이트, 클로피브레이트, 겜피브로질, 및 페노피브레이트로 이루어진 군에서 선택되는 다른 피브레이트를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  95. 제91항에 있어서, 텔미살탄, 로살탄, 이베살탄, 아질살탄 및 올메살탄으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 앤지오텐신 II 수용체 차단제(ARB)를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  96. 제91항에 있어서, PCSK9 단클론 항체, 생물학적 약제, 소 간섭 RNA(siRNA) 및 유전자 침묵 올리고뉴클레오타이드로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  97. 제91항에 있어서, 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA 또는 올-시스-5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)으로 이루어진 군에서 선택되는 다른 오메가-3 지방산을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  98. 제91항에 있어서, 니아신, 아시프란 및 아시피목스로 이루어진 군에서 선택되는 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
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